COVID-19: אתגר לפיזיולוגיה של ההזדקנות חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

COVID-19 לעומת סוכנים המוצעים לשימוש נגד הזדקנות בהתבסס על תיאוריות הנזק הסטוכסטי

גישות להבנת ההזדקנות עשויות להיות מסווגות לאלו שמתייחסות אליה או כתוצאה מהצטברות של מקרומולקולות שניזוקו סטוכסטית או כתהליך מתוכנת.

מקורות הנזק האנדוגני הם מיני חמצן תגובתיים (ROS), כפי שהוא משתמע בגרסאות שונות של תיאוריית ההזדקנות של הרדיקלים החופשיים (Harman, 1992; Barja, 2014), ושאר תוצרי הלוואי של חילוף החומרים, כגון מיני קרבוניל תגובתיים. (Semchyshyn,2014; Davies and Zhang, 2017), המסוגלים ליצור קשרים קוולנטיים יציבים עם מקרומולקולות, כולל חלבונים ו-DNA (Golubev et al,2017a). בהתאם, נוגדי חמצון שונים נבדקו זה מכבר ביכולתם להאט את ההזדקנות ו/או לשפר פתולוגיה הקשורה לגיל.יתרונות cistancheהחתירה לראשון מהיעדים התבררה כחסרת תועלת במידה רבה (Aune et al,2018; Jenkins et al,2018). עם זאת, משטרים ספציפיים של שימוש בנוגדי חמצון הראו שימושיות בטיפול ומניעה של מצבים קרדיווסקולריים ונוירולוגיים ספציפיים הקשורים להזדקנות. לא פלא שלחץ חמצוני היה מעורב בסיבוכי COVID-19, ירידה בהגנה נוגדת חמצון נחשבת לתרום לפגיעות המוגברת של קשישים ל-COVID-19, ונוגדי חמצון הוצעו כאמצעי אדג'ובנטי נגד COVID{{ 4}}(Abouhashem et al,2020; Delgado-Roche and Mesta, 2020; Nasi et al2020; Panfoli, 2020). פעילות נוגדת חמצון חזקה עשויה לתרום ליכולתו של הורמון האינדוליאמין מלטונין, שהוצע גם כטיפול משלים ל-COVID-19 (Martin Gimenez et al., 2020; Reiter et al., 2020), לשפר כמה השלכות שליליות של ההזדקנות. הדיפפטיד קרנוזין, המסוגל לנקות גם ROS וגם קרבונילים תגובתיים (Hipkiss et al2016), הוצע לטיפול ב-COVID-19 (Jindal et al.,2020).

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

הסבירות של שיפור ההגנה נוגדת החמצון גרמה להצעה שניתן להשתמש במפעילים של גורם השעתוק NRF2 (איור 3) לטיפול ב-COVID-19(Hassan et al,2020; McCord et al,2020). התפקיד הפיזיולוגי של NRF2 הוא לשפר את הביטוי של אנזימים המעורבים בהגנה מפני נזק מתיווך ROS ולעורר את האוטופגיה והתחלופה של מקרומולקולות פגומות עם עלייה בכמויות של תרכובות המכילות קרבוניל תגובתיות, כולל מטבוליטים מחומצנים על ידי ROS. בין המפעילים המופיעים באופן טבעי של NFR2, ה- isothiocyanate sulforaphane, המופק ממבשרים הנמצאים בשפע בירקות המצליבים, הגיע למוקד בגלל הפעילות האנטי-אייג'ינג והאנטי-סרטנית שלו לכאורה (Santin-Marquez et al, 2019) והוצע. שימושי בטיפול בCOVID-19 (Cuadrado et al, 2020).

סוכן נוסף המסוגל לעורר אוטופגיה הוא פוליאמין spermidine.כולסטרול cistancheהשפעותיו מתכנסות ליכולתו לעכב את קומפלקס החלבון mTORC1 ישירות ו/או באמצעות עיכוב הקנאז Akt, מרכיב במסלול האיתות מאינסולין ל-mTORC1 דרך קומפלקס החלבון TSC. מתן ספרמידין למכרסמים משפר את הפתולוגיה הקשורה לגיל, כולל יתר לחץ דם, ודיאטות עשירות בספרמידין קשורות לאריכות ימים באוכלוסיות אנושיות (Madeo et al, 2018). בהתאם, spermidine הוצע כמרכיב בטיפול ב-COVID-19 (Gassen et al.,2020).

COVID-19 לעומת סוכנים המוצעים לשימוש נגד הזדקנות בהתבסס על התיאוריות של הזדקנות מתוכננת

המעורבות של mTORC1 ביכולת הפוטנציאלית של תרופות אנטי-אייג'ינג משוערות להיות שימושיות בהתמודדות עם COVID-19 מביאה את הדיון לגישה האלטרנטיבית להזדקנות, שמתייחסת אליה כמתוכנת איכשהו. מקורה של גישה זו הוא בא' וייסמן שחזה את הצורך בתוכנית מיוחדת שתסיים את חייהם של אבות קדמונים כדי לחסוך מקום ומשאבים לצאצאים. מאוחר יותר, הסיבה הטבעית לתוכנית כזו נמצאה בחיסול של אנשים תשושים או חולים מאוכלוסיות (גולדסמית, 2016; מולר, 2018). ההתאמה של הנחות יסוד אלה ליסודות התיאוריה האבולוציונית מוטלת בספק (Kowald and Kirkwood,2016).

ההזדקנות הוצעה גם כתוצאה מתוכנית של עלייה בתפקודים האנדוקריניים הנדרשים להתפתחות והתבגרות. ההנחה הייתה שהעליות יימשכו לאחר שהושגו תנאים אנדוקריניים ומטבוליים אופטימליים של מבוגרים ובכך מוציאים את התנאים מהאופטימום (Dilman et al, 1986). אם כן, כוונון מתאים של התפקודים הנוירואנדוקריניים המרכזיים חייב להספיק כדי להאט את ההזדקנות או אפילו לעצור אותה.

נגזרת ביולוגית מולקולרית של גישה זו היא הרעיון של תפקוד יתר תאי, ספציפית, של mTORCl, אשר מטופל כמרכז של המנגנון התוך-תאי שפעילותו משפרת את התהליכים האנאבוליים הדרושים ליישום תוכנית הצמיחה וההתפתחות התפקודית במהלך ההתבגרות. ההשערה הייתה שהפעילות הגבוהה של mTORC1 המתוכנתת מבחינה התפתחותית נמשכת לאחר השגת המצב הבוגר ודוחפת את תפקודי התא, ולפי מסקנות, את תפקודי הגוף מעל הרמות האופטימליות שלהם. לפיכך, על מנת להאט את ההזדקנות, ייתכן שיספיק לעכב את mTORCl (Blagosklonny, 2018).

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

ואכן, החומר האנטי פטרייתי rapamycin, שמנגנון פעולתו נעוץ בעיכוב mTORC1, הוכח כמגדיל את תוחלת החיים בעכברים במספר מסגרות ניסוי (Arriola Apelo et al,2016; Blagosklonny, 2018). בבני אדם, נמצא כי עיכוב mTOR משפר כמה השלכות שליליות של הזדקנות (Blagosklonny, 2018; Lamming and Salmon,2020), כולל דלקת כללית כרונית בדרגה נמוכה המכונה דלקת, אשר הייתה מעורבת בפתוגנזה של COVID-19( Fuellen et al, 2020). בהתבסס על קווי הדמיון בין סערת הציטוקינים על COVID-19 לבין תגובה דלקתית מוגזמת, rapamycin והאנלוגים שלו הוצעו כטיפולים משלימים ל-COVID-19 (Blagosklonny,2020).

נראה הגיוני לקשר בין דלקת לבין נטייה לתגובות חיסון הומורליות מוגזמות המתבטאות בקשישים כעלייה בשכיחות של הפרעות אוטואימוניות (Vadasz et al,2013) ותגובות ספטי מערכתיות (Mayr et al.,2014; Starr and Saito,2014 ), אלח דם דומה במיוחד לסערת הציטוקינים שנצפתה במקרים חמורים של COVID-19 (Colantuoni et al,2020; Das et al,2020; Li et al., 2020). על פי תיאוריית ההיפרפונקציה של ההזדקנות באופן כללי, דלקת היא ביטוי מסוים להיפראקטיביות העיקרית הקשורה להזדקנות של כמעט כל דבר בגוף, כולל מערכת החיסון, בעיקר הענפים המולדים וההומוראליים שלה, ולא תוצאה של יכולת מופחתת של ענף ה-T שלו לשליטה בתאי B, מונוציטים/מקרופאגים ונויטרופילים.תופעות לוואי של cistanche deserticola,עם זאת, ניתן לייחס את הגורמים העיקריים לדלקת לתפקוד התימוס הקשור לגיל (Thomas et al,2020). רמות מופחתות של כמה אוכלוסיות לויקוציטים ואינטרלוקינים בהתאמה עשויות, באמצעות הרשת הצפופה של משוב רגולטורי בין המרכיבים הרבים ביותר של מערכת הציטוקינים והאינטרלוקינים, לגרום לרמות מוגברות של כמה אינטרלוקינים אחרים, כשהאיזון הכללי מוטה לנטייה לתגובות דלקתיות.

כדי לשרטט לולאות משוב המסוגלות לתרגם ירידות ראשוניות תלויות גיל בתפקוד של אוכלוסיות לויקוציטים מוגדרות לעליות משניות ברמות האינטרלוקינים המעורבים בסערת הציטוקינים, יש לשוטט בכל המסלולים האפשריים בתיווך אינטרלויקין השולטים בתגובות החיסון. המשימה המפחידה הזו היא הרבה מעבר לטווח הדיון הנוכחי, שמטרתו העיקרית מוגבלת לאיתור החפיפות בין הנושאים הבסיסיים של מחקר COVID-19 וגרונטולוגיה. דוגמאות פשוטות יותר של עליות הקשורות להזדקנות בתפקודים בגלל תגובות מפצות לירידות ראשוניות בתפקודים אחרים או בגלל משוב שלילי שנפגע בין תפקודים שונים עשויות להימצא במערכת הנוירואנדוקרינית, למשל, עלייה בפעילות ההפרשה של גונדוטרופים יותרת המוח בגלל ירידה ב יכולות ההפרשה של בלוטות המטרה שלהם (Golubev, 2009; Golubev et al., 2017a).

ראוי לציין, רציונל נוסף (Terrazzano et al, 2020) לשימוש במעכבי mTOR בטיפול ב-COVID-19 נגזר מהתחום המקורי של היישום הרפואי שלהם, שהוא מניעת דחיית השתלות אלו על ידי עיכוב תגובות חיסון נגד אנטיגנים זרים.

RESVERATROL, METFORMIN והקצאת משאבים פיזיולוגיים

רזברטרול, שמקומו באיור 1 קרוב למרכז, מייצג מחלקה גדולה של תרכובות אנטי-אייג'ינג המופיעות באופן טבעי לפי הדיווחים פוליפנולים (Russo et al,2020), אשר משכו את תשומת הלב כבעלי פוטנציאל שימושי בטיפול ב-COVID-19 (Annunziata et al,2020; Quiles et al, 2020). מתן רזברטרול לאורגניזמים ניסיוניים מגדיל את תוחלת החיים במספר מסגרות ניסוי אך לא בכל. כמו פוליפנולים אחרים, הוא יכול לסלק ROS, ותוצרי החמצון שלו לאחר ניקוי ROS יכולים להפעיל את NRF2.מינון cistanche redditכמו כן, ידוע כי רזברטרול מעכב את פעילותו של גורם השעתוק NF-kB, המהווה את המרכז המרכזי לשילוב הגירויים הגורמים לדלקת. עם זאת, העדויות לכך שהתרופות נוגדות הדלקת הלא סטרואידיות (NSAID), כולל אספירין, שיכולות לעכב ישירות NF-kB, מועילות נגד COVID-19 שנויות במחלוקת (Yousefifard et al, 2020), למרות שאספירין הוא ידוע כמקל, בין השאר על ידי הפחתת דלקת, מספר פתולוגיות הקשורות לגיל, כולל כמה סוגי סרטן ומחלות ניווניות (Noreen et al,2014; Ayyadevara et al.,2017).

רזברטרול יכול להפעיל סירטואינים (Kulkarni and Canto,2015; Bonkowski and Sinclair,2016), המעורבים בתיקון ה-DNA ובצורות מסוימות של נזק לחלבון. פעילויות מועילות אלו קשורות לצריכת NAD פלוס לסינתזה של פולי(אדנוסיל ריבוז)(PAR) ואדנוסילבוז, בהתאמה. PAR מיוצר על ידי האנזים poly(adenosyl ribose)synthetase(PARP1). היכולת של ה-sirtuin SIRT6 להפעיל PARP1 מתאם באופן חיובי עם תוחלת החיים במינים שונים של מכרסמים (Tian et al, 2019). עם זאת, מכיוון שדלדול NAD פלוס יכול לגרום לצורה מיוחדת של מוות תאי מווסת הנקראת parthanatos, המעכבים הידועים ולא המפעילים של PARP1 מוצעים לטיפול ב-COVID-19 (Curtin et al.,2020).

הצורך לחסוך ב-NAD פלוס לתפקוד תקין של תאים מצביע על כך שהמבשרים המטבוליים של NAD plus, כגון nicotinamide riboside (NAR), עשויים לשמש כדי להילחם בהזדקנות על ידי פיצוי על הירידה הקשורה להזדקנות בזמינות NAD plus (Bonkowski ו-Sinclair, 2016). דווח על מחסור ב-NAD plus בתאים לאחר זיהום ב-SARS-CoV2, ובהתאם, הוצע NAR לטיפול ב-COVID-19 (Heer et al.,2020).

NAD plus מוכר יותר ויותר כקו-אנזים של דהידרוגנאזות, אלא גם כמרכיב המרכזי של המערכת הביוכימית המעורבת בחישת חוסרים במשאבי אנרגיה ובהעברה של האות המתאים לאפקטורים במורד הזרם. עליות ב-NADPH מתרחשות עם חוסר במצעים שהחמצון שלהם יחד עם המרת NAD פלוס לצורתו המופחתת NAD ＋ H פלוס המשמש במיטוכונדריה לצורך זרחון חמצוני. מקור עיקרי של מצעים כאלה הוא גלוקוז. גירעון NAD פלוס H פלוס מפחית את יצירת המיטוכונדריה של ATP מ-ADP, ובכך מגדיל את יחס ADP/ATP. סיבה נוספת לעלייה כזו בהידרוליזה של ATP ל-ADP יחד עם יצירת אנרגיה המשמשת בתפקודים פיזיולוגיים. דרישות אנרגיה מוגברות קשורות לייצור מוגבר של ADP.יתרונות תמצית cistancheהמדד המטבולי הראשון שננקט כדי לשמור על זמינות ATP הוא טרנספוספורילציה של ADP לפיה שתי מולקולות ADP מומרות ל-ATP ו-AMP. העלייה הנובעת ב-AMP משמשת כגירעון אנרגטי נוסף, מלבד NADH, אות, במקרה זה הנובע מדרישות מוגברות ולא מירידה באספקה. חלבון קינאז המופעל על ידי AMP AMPK מעביר את האות המתקבל ל-mTORCl כדי לעכב אותו ובכך להקל על פרוטאוליזה כמקור נוסף של מצעי אנרגיה ומדכא תהליכים אנבוליים המעורבים בצמיחה, אחסון ורבייה, אשר מתחרים על משאבים עם תחזוקה ותיקון עצמיים. .

NAD plus ו-AMP מוכרים כמרכזי חילוף החומרים העיקריים שבאמצעותם מתורגם האיזון בין רכישה וצריכה של משאבים לאיזון בין השימוש בהם לצמיחה, אחסון ורבייה או לתחזוקה עצמית, ובכך לנטרול הפנימי. כוחות המניעים את ההזדקנות. חשוב לציין שאף משאבים לא יהיו זמינים בטבע ללא הפעילות הגופנית הנדרשת לצורות שונות של חיפוש מזון. אורח החיים האנושי המודרני פשוט מפריד בין רכישת משאבים לבין מאמצים פיזיים, אותם יש לאכוף באמצעות תרגילים על מנת לשמור על האיזונים הפיזיולוגיים בהתאמה האופטימלית שלהם במהלך האבולוציה.

מאזן ה-ATP/ADP/AMP הוא המקום שבו הביגואניד נוגד הסוכרת מטפורמין, חומר נוסף שהוצע כדי להפחית הן את ההזדקנות (Anisimov, 2015; Campbell et al, 2017) והן COVID-19 (Bramante et al., 2020; Menendez, 2020 ; Sharma et al,2020) יכולים לפעול. מטפורמין מעכב קומפלקס I של שרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלית ובכך ייצור ATP ובדרך זו מגביר את AMP עד לרמה המחקה את מצב הגירעון האנרגטי הנובע מדרישות אנרגיה מוגברות. ישנם גם נתונים המעידים על יכולתו של מטפורמין להפעיל סירטואינים (Cuyas et al,2018) ובכך לחקות NAD פלוס גירעון הנובע מירידה באספקה ​​של מצעי אנרגיה. יתרה מכך, הוכח כי מטפורמין מעכב את mTORCl בצורה שונה ממסלולי איתות החל מ-AMP ו-NAD פלוס. אפקט זה מוצע לשפר את התפקודים של תת-תאי T המעורבים בבקרת ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים (Bharath et al,2020).

מבלי להתעמק בפרטים מכניסטיים, שעדיין אינם ברורים, ניתן להסיק מהאמור לעיל שהמטרות המולקולריות של מטפורמין עוסקות בהעברת השימוש במשאבי התא מאחסון, צמיחה ורבייה לתחלופה, הקשורה סילוק נזקים, התנגדות לתהליכים שגורמים נזק והפעלת המנגנונים המתקנים את הנזק.

השלכות פתופיזיולוגיות ברמה הפיזיולוגית של כל הגוף, מטפורמין משפר את סבילות הגלוקוז. בשל השפעה זו, מטפורמין משמש לטיפול בסוכרת מסוג II, הקשורה לחשיפה מוגברת של התאים לגלוקוז. יש לציין כי הסיכון לסיבוכים של COVID-19 ולמקרי מוות נלווים גדל עם סבילות מופחתת לגלוקוז אפילו בחולים שאינם סוכרתיים (Drucker, 2020; Huang et al, 2020; Marhl et al, 2020; Zhu et al, 2020; Wang et al,2020). סבילות לגלוקוז יורדת במהלך ההזדקנות הרבה בגלל ירידה במסת שריר השלד וביכולת התפקודית (סרקופניה) ואחראית חלקית לעלייה בשכיחות של מחלות הקשורות להזדקנות, כולל אפילו סרטן (Golubev and Anisimov, 2019).

ישנם שני היבטים להשפעות השליליות של עודף גלוקוז בדם. האחת היא שגלוקוז, בהיותו מקור אנרגיה, מרחיק את הקצאת המשאבים הפיזיולוגיים מהפחתת הצטברות של נזק אנדוגני (איור 3). השני הוא שהגלוקוז עצמו מייצר נזק בגלל היכולת של כל סוכר ושל מתילגליוקסל, תוצר לוואי עיקרי של חילוף החומרים של גלוקוז באמצעות גליקוליזה, ליצור אדדוקטים קוולנטיים לקבוצות האמינו הקיימות בחלבונים וב-DNA (Sadowska-Bartosz and Bartosz,2016) .במונחים כימיים, גלוקוז אינו ייחודי בהקשר זה. סוכרים אחרים, כגון ריבוז, ומולקולות אנדוגניות רבות אחרות, כגון קטכולאמינים, מגיבים יותר מגלוקוז (Golubev, 1996; Golubev et al, 2017a). עם זאת, הנוכחות והשפע של גלוקוז בכל מקום הופכים את תפקידו כמקור לנזק אנדוגני דומה לזה המיוחס ל-ROS.

הרלוונטיות של העוצמה הכימית המוגזמת של גלוקוז ומטבוליטים אחרים לתיאוריות של המקור האבולוציוני וההתפתחות של ההזדקנות נדונה במקום אחר (Golubev, 2009; Golubev et al,2017a,b; Golubev,2019). באשר לפתופיזיולוגיה של COVID-19, סבילות מופחתת לגלוקוז היא סימן היכר לכושר מטבולי ירוד המתבטא בהשמנה והיפרליפידמיה. מתאמים בין הכושר המטבולי והאימונולוגי מוכרים זה מכבר - ראה על ידי Golubev and Anisimov (2019) והתייחסויות בהם.

התכונות הפתוגניות הישירות של גלוקוז משמעותיות במיוחד עבור האנדותל של כלי הדם, אשר יוצר קשר עם גלוקוז בדם באופן מיידי. האנדותל לא רק מונע מגע ישיר של מרכיבי הדם עם דפנות כלי הדם העיקריים, וכאשר מדובר במיקרו-סירקולציה, עם תאי רקמה, אלא גם מפריש חומרים פעילים פיזיולוגית רבים, כגון ציטוקינים, איקוסנואידים וחנקן חמצני, אשר יכול להשפיע על תנאי הדם והתאים החוץ-וסקולריים החשובים לפתוגנזה של COVID-19. תאי אנדותל מהווים את הסוג היחיד של תאים גרים השומרים על זהותם בכל האיברים תוך שהם נמצאים בכמויות משמעותיות שם. בבני אדם בוגרים, המסה הכוללת של האנדותל היא כ-1 ק"ג, ומשטח האנדותל הוא עד 7,000 מ"ר (Aird,2013). לפיכך, האנדותל הוא איבר מפוזר ייחודי המופץ בכל האיברים והרקמות האחרים ומסוגל להגיב לגירויים בדרכים קוהרנטיות למרות כל המוזרויות המקומיות. איבר זה בדיוק מוכר כמטרה העיקרית של התקפת SARS-CoV-2 והמגיב למתקפה. נוכחות השינויים הנגרמים על ידי SARS-COV-2 באנדותל תורמת לנטייה של חולי COVID-19 לאי ספיקת איברים רב-איברים, כפי שמוכר בפרסומים החל מ- Sardu et al. (2020) עד האחרון (Froldi and Dorigo,2020; Kaur et al,2020).

עם העלייה בגיל, התגובות של האנדותל לכל אתגרים, כולל נגיף הקורונה-19, הופכות לפגיעה מה שהופך את התגובות של כל הגוף לפגיעה. ואכן, כל תגובה של כל רקמה לכל אתגר חייבת להיתמך באספקה ​​נאותה של חמצן, מצעי אנרגיה, חומרים מזינים רלוונטיים אחרים וגורמים אנדוקריניים ופאראקריניים. כולם מועברים לתאי המשפיעים על ידי זרימת דם, המווסתת על ידי האנדותל, ועוברים לתאים דרך האנדותל, גורמים מווסתים רבים מיוצרים באנדותל. הטענה ש"אדם זקן כמו האנדותל"[Altschul(1954) שצוטט ב-Triggle et al. (2020)] לא נראה מוגזם.

המסלולים והביטויים של ההזדקנות באנדותל נדונו בביקורות רבות, למשל (Puca et al, 2012; Donato et al, 2015; Jia et al, 2019; Triggle et al, 2020). עם כל אי-הוודאות ואי-הסכמות, הסכמה אחת היא שההזדקנות פוגעת ביכולת של האנדותל להגיב לעלייה בלחץ הדם וקצב הזרימה על-ידי הגברת ייצור תחמוצת החנקן ('NO). חוסר זה בולט ביותר בקרב אנשים עם סוכרת מסוג II, השמנת יתר, תסמונת מטבולית, יתר לחץ דם ומצבים אחרים הידועים כמגבירים את הסיכון לסיבוכי COVID-19. יתרה מכך, SARS-CoV-2 בעצמו גורם לתפקוד לקוי של האנדותל, כולל פגיעה בייצור NO (Green,2020).

רוב הפרסומים העוסקים בקשרים בין COVID-19 והאנדותל מתמקדים ב-RAS, המעורב ישירות בהדבקה ב-SARS-CoV-2, לא מתעלמים במידה רבה, למרות שהאינטראקציות שלו עם RAS ידועות (Zhou et al. al.,2004). בהקשר של מעורבות האנדותל בקשרים הפתופיזיולוגיים בין COVID-19 להזדקנות, NO ראוי לתשומת לב רבה יותר.

בהיותו מרחיב כלי דם חזק, 'NO גם מפחית את צבירת טסיות הדם, מפחית דלקת, אם לא מיוצר בעודף (Sharma et al,2007), ושומר על שלמות האנדותל, אם להזכיר כמה היבטים של היכולת של 'NO לסתור את שינויים הקשורים לגיל המגבירים את הפגיעות של האדם לסיבוכי נגיף הקורונה-19. זה הופך את השאלה "האם אנחנו מבוגרים כמו ה-NO שלנו?" (Sverdlov et al,2014) לרלוונטית למדי לדיון הנוכחי. בפרט, Sverdlov et al.(2014) התמקדו בירידה הקשורה לגיל ברגישות של טסיות דם להשפעות האנטי-אגרגציה של NO, ובכך הדגישו רציונל נוסף, מלבד ירידה בייצור NO, להצעה להשתמש בתורמי NO או ממריצים של ייצור NO בטיפול ב-COVID-19(Williams et al.,2020; Yamasaki,2020). יתרה מכך, על ידי חנקת קבוצות ה-SH הקיימות בפרוטאז הנגיפי, NO יכול לחסום את כניסת SARS-CoV-2 לתאים (Akaberi et al., 2020).

באשר לייצור NO, הוכחו היכולות לשפר את הליקויים התפקודיים הקשורים לגיל של האנדותל עבור כל הגורמים המופיעים באיור 3: מטפורמין (Triggle et al.,2020), רזברטרול ופוליפנולים אחרים

(Oak et al,2018;Li et al,2019),NAR(Mateuszuk et al,2020), sulforaphane (Matsui et al.,2016), קרנוזין (Takahashi et al, 2009), נוגדי חמצון (Wray et al., 2012 ), spermidine (Ahrendt et al.,2020), מלטונין (Rodella et al,2013; Salmanoglu et al, 2016), ו-rapamycin, ההשפעות של האחרון שנויות במחלוקת (Reineke et al,2015). רכוש משותף זה של קבוצה כה מגוונת של סוכנים תורם ליכולת המשותפת שלהם לשפר את השלכות ההזדקנות, בפרט, ירידה ברזרבות התפקודיות, כולל אלו שהתגייסו בתגובה ל-COVID-19. הרזרבות מוגבלות כמובן על ידי היכולת של מערכת הדם, כולל מיקרו-סירקולציה, לספק מצעי אנרגיה הנישאים בדם וגורמי ויסות לתאים ולרקמות הרלוונטיים.

תכונה נפוצה נוספת של סוכנים אלה (ראה סעיף "עילות לשימוש בהתערבויות אנטי-אייג'ינג כדי להילחם בנגיף הקורונה-19"), היא שמנגנוני פעולתם מתכנסים לנתיבי איתות בין חיישני זמינות המשאבים לבין המשפיעים של המשאב הקצאה מחדש, המעדיפה הגנה עצמית ותחזוקה לאחר ירידה בזמינות המשאבים. עם זאת, כל אחד מהסוכנים יכול לשחזר רק חלק מתגובות הגוף לגורמים העיקריים של זמינות המשאבים, שהם רכישת קלוריות עם מזון והוצאת קלוריות על ידי פעילות גופנית. תרגילים גופניים והגבלת קלוריות ידועים כמשפרים מצבי אנדותל, כולל אלה תלויים ב-NO (Di Francescomarino et al,2009; Korybalska et al,2017; Otsuki et al, 2020), ושיפורים כאלה קשורים ליתרונות האימונולוגיים הבאים לידי ביטוי. בהפחתת דלקת והגברת ההגנה האנטי-ויראלית (מוחמד ואלאונה, 2020).

מעניין לציין שלפי הנתונים האפידמיולוגיים, הזיהומים של SARS-CoV-2 תלויה בגילו של מארח מבוגר הרבה פחות מהפוטנציאל הפתוגני של הנגיף. התלות של ההסתברות לזיהום בגיל היא כמעט שטוחה בטווח שבין כ. 20 עד 70 שנים, כפי שהוכח בהודו (Laxminarayan et al,2020) ובספרד (Pollan et al,200), בעוד COVID-19 CFR הוא אקספוננציאלי לאורך כל טווח הגילאים הבוגרים (ראה סעיף "סטטיסטיקת תמותה כממשק בין גרונטולוגיה ומחקר COVID-19"). ניתוח של נתונים אפידמיולוגיים בספרד, איטליה ויפן (Omori et al, 2020) מצביע על כך שהתלות בגיל של CRF אינה קשורה לתלות הגיל של ההסתברות להידבק ב-SARS-CoV-2. שיעור ההדבקה חייב להיות תלוי בעיקר בגורמים האימונולוגיים, בעוד ששיעור התמותה בקרב הנדבקים, בגורמים הפתופיזיולוגיים.

תרומה של השינויים האימונולוגיים תלויי הגיל, כמו אינבולוציה של התימוס (Kellogg and Equils, 2020) ואימונוזנסנציה (Brooke and Fahy, 2020) בשילוב עם אלה שנגרמים על ידי ההזדקנות האנדוקרינית והמטבולית (Golubev and Anisimov, 2019) ואנדותל. לא ניתן להתעלם מהפרעות בתפקוד (ראה לעיל), לעלייה התלויה בגיל ב-COVID-19 CFR (הסעיפים "מבוא" ו"סטטיסטיקת תמותה כממשק בין מחקר גרונטולוגיה ל-COVID-19"). עם זאת, כאשר ההיבטים האפידמיולוגיים, הפיזיולוגיים והגרונטולוגיים של COVID-19 נחשבים יחדיו, השינויים תלויי הגיל באנדותל מופיעים בחזית בכל הקשור לאשפוזים ומקרי מוות שנגרמו על ידי COVID-19. ואכן, נמצא כי שיעור האשפוזים המשני ל-COVID{10}} נמצא בקורלציה הפוכה ליכולת הפעילות הגופנית המקסימלית שהוערכה עד 5 שנים קודם לכן בקרב משתתפי המחקר (Brawner et al,2020). התנאים של האנדותל ולא של מערכת החיסון הם שיכולים לתרום להגבלת יכולת זו.

סיכום

כל הגורמים המוצגים באיור 3 מוצעים כשימושיים בטיפולים ב-COVID-19 בהתבסס על היכולות לנטרל הזדקנות ולהפחית את הסיכון למחלות הקשורות להזדקנות. עם זאת, כל אחד מהסוכנים הללו משנה רק חלק ממסלולי האיתות שמקורם בירידה בזמינות הגלוקוז, אשר עשויה להיות מושגת הן על ידי הגבלת הקלוריות בתזונה והן על ידי קידום הפעילות הגופנית. אף על פי כן, גורמים אלה מוסמכים לעתים קרובות כמחקים להגבלת קלוריות (Shintani et al,2018; Madeo et al.,2019). הפיתוח של המימטיקה התרופתית של פעילות גופנית והגבלת קלוריות נטען כמבטיח לטיפול בהזדקנות ולמניעת התפתחות של מחלות הקשורות להזדקנות, שאליהן ניתן להפנות את ה-COVID-19 שהתגלה לאחרונה (Blagosklonny,2020; Brooke and Fahy ,2020; ניר ברזילי et al.,2020).

אולם נשאלת השאלה מדוע יש לייעץ למימטיקה פוטנציאלית במקום לדברים האמיתיים המוכנים לשימוש, שהשפעותיהם משוחזרות רק בחלקן על ידי המימטיקה? (גולובב, 2018). ואכן, הגבלת קלוריות היא אמצעי חזק הרבה יותר להגדלת תוחלת החיים של חיות ניסוי מכל התרופות שהאמינו כי מחקות אותה (Liang and Wang, 2018). יתרה מכך, אף אחת מהתרופות הללו לא מגדילה את תוחלת החיים במכרסמים ניסיוניים על ידי האטת קצב ההזדקנות במונחים של Gompertz see sonnets Attention, pue auononponponul, surplus ass). ההגבלה אכן מאטה אותו (Golubev, 2009). מחקרים אפידמיולוגיים רבים של אוכלוסיות אנושיות מספקות עדויות חד משמעיות ליתרונות של תזונה מאוזנת ופעילות גופנית למניעת מחלות ותמותה הקשורות לגיל (Nieman and Wentz,2019; Furrer and Handschin,2020) יותר ויותר מכירים (da Silveira et al, 2020; Heffernan et al, 2020; Jakobsson et al, 2020; Neto et al., 2020) שההתערבויות באורח החיים, כולל קידום פעילות גופנית, הן הסבירות, החזקות והטובות ביותר. אמצעים חסכוניים להפחתת הנטל של COVID-19 על בריאות הציבור.

הסיכויים לפתח בקרוב חיסונים ספציפיים נגד SARS-CoV-2 ו/או טיפולים יעילים ל-COVID-19 אינם בטוחים כרגע. הזמן שלפני שהם יהיו זמינים באופן נרחב עשוי להתברר כתואם לזמן המספיק לאדם לחוות עלייה בנטל ההזדקנות, מה שמגביר באופן אקספוננציאלי את הסיכון למוות מ-COVID-19. הדבר הטוב ביותר שניתן לעשות בנסיבות כאלה הוא להשתמש בהתערבויות שידוע כי הן מפחיתות בצורה החזקה ביותר את הירידה בכושר הקשורות להזדקנות.cistanche genghis khanהנוחה ביותר של התערבויות מסוג זה אינן המשטרים הלא מפותחים עדיין של שימוש בתרופות האנטי-אייג'ינג על פי סדר היום של "מדעי הג'ירו" (ניר ברזילי וחב', 2020; פרומיסלו, 2020), אלא הגישה הזמינה מיידית שמתחילה לפעילות גופנית ונפשית נאותה. (Thune and Furberg,2001; Gleeson et al.,201l; Lee et al,2017; Celis-Morales et al.,2019; Kenyon,2020; Neto et al,2020) ומעורבות באינטראקציות חברתיות (Yang et al,2016 ; Kikusui,2018; Banerjee et al.,2020; Santini et al,2020). תרגילים גופניים מועילים בבירור לתפקודים של האנדותל, כולל אלו התלויים על תחמוצת חנקן (ראה לעיל) ו-RASs (Evangelista, 2020), כמו גם לחסינות (Damiot et al,2020). משטרים ספציפיים של תרגילים המסבירים את המוזרויות של המצב האפידמיולוגי הנוכחי נמצאים בפיתוח ונבדק (Dominski and Brandt, 2020; Ravalli and Musumeci, 2020; Zhu, 2020). "(Wood and J6hannsson,2020).

לרוע המזל, האמצעים הנוכחיים נגד מגיפה כוללים ריחוק חברתי הקשור למגורים בתוך הבית, אורח חיים בישיבה והסתמכות על המימטיקה הדיגיטלית של החיים האמיתיים. בהיותו מוצדק כניסיונות נואשים להפחית את העומס של מתקני שירותי בריאות בתחילת המגיפה, הדבר עומד בסתירה גלויה לשיפור העמידות ל-COVID-19 וכן למחלות הקשורות להזדקנות רגילות בטווח הארוך.

הניסיונות להפחית את ההתפשטות הנוכחית של Stars-Cov-2 ואת הסיכון ל-COVID-19 נעשים על חשבון הגדלת הסיכונים העתידיים של זה ושל המחלה הקרדיו-וסקולרית, הנוירולוגית והאונקולוגית הנפוצה ביותר הקשורה להזדקנות תנאים. כדי שיימצא איזון ראוי, גרונטולוגים חייבים להיות מעורבים בדיבור צולב בין וירולוגים, (נתיבים) פיזיולוגים, מטפלים, אפידמיולוגים וקובעי מדיניות.

מאמר זה מופק מתוך Frontiers in Physiology|www.frontiersin.org 11 בדצמבר 2020|כרך 11|מאמר 584248