השפעות מועילות של תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים על תהליכי הזדקנות ומחלות ניווניות הקשורות לגיל חלק 2

ל-SIRTs ו-AMPK יש גם תפקיד באפנון תוחלת החיים. להפעלה של מסלולים בתיווך AMPK על ידי רמות אנרגיה נמוכות יש תפקיד בעיכוב ייצור גלוקוז, עלייה בפעילות של חמצון בטא (שריפת שומן), וקידום תפקודי המיטוכונדריה וביוגנזה של המיטוכונדריה [79,80] (איור 1).

כיצרני האנרגיה העיקריים בתוך התא, למיטוכונדריה יש השפעה החורגת הרבה מעבר לכך. בשנים האחרונות, יותר ויותר מחקרים הראו שתפקוד המיטוכונדריה קשור קשר הדוק ליכולת הקוגניטיבית ולזיכרון שלנו. חיבור זה מציע דרך חדשה להבין טוב יותר ולמנוע ליקוי קוגניטיבי ואובדן זיכרון.

תפקיד המיטוכונדריה חורג מרבייה ושמירה על תפקוד התא. מחקר חדש מראה כי למיטוכונדריה יש חשיבות מכרעת בוויסות חילוף החומרים בתאים, הפחתת הנזק לתאים ושמירה על הבריאות. הקשר שלהם לזיכרון, ליכולות קוגניטיביות ועוד נובע מתפקידם הקריטי בתהליך אספקת האנרגיה בתוך התאים. תאי המוח נמצאים במצב של צריכת אנרגיה גבוהה ודורשים כמות גדולה של אנרגיה כדי לשמור על פעילות מטבולית תקינה. אספקת אנרגיה לא מספקת תשפיע על הישרדותם ותפקודם של נוירונים, מה שיוביל לבעיות כמו אובדן זיכרון ופגיעה קוגניטיבית.

תפקוד המיטוכונדריה מושפע ממגוון חומרים ופעילויות חיים. לדוגמה, פעילות גופנית וירידה במשקל מקדמים את התפשטותם ותפעול יעיל של המיטוכונדריה. תזונה נכונה וצריכה מוגברת של מזונות עשירים בנוגדי חמצון יכולים גם לשפר את יעילות העבודה במיטוכונדריה ולהפחית את הנזק לתאים.

למרות שתפקוד המיטוכונדריה קשור לזיכרון וליכולות הקוגניטיביות שלנו, לא כל המצבים משפיעים לרעה על המיטוכונדריה. הימנעות ממתח מוגזם, הפחתת זיהום אוויר ולימוד לווסת רגשות חיוביים קשורים גם הם קשר הדוק לבריאות המיטוכונדריה.

לסיכום, המיטוכונדריה קשורות באופן אינטגרלי לזיכרון וליכולות הקוגניטיביות שלנו. שמירה על הרגלי חיים טובים ודאגה לגופך ולבריאותך יסייעו לשמור על בריאות המיטוכונדריה ולהתקדם לעבר בריאות נפשית. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

AMPK מפעיל את השפעתו על חילוף החומרים האנרגטי על ידי זרחון של, למשל, (i) ACCs (acetyl-CoA carboxylases), כגון ACC1, אשר עיכוב ACC1 מוביל לשיפור של חמצון חומצת שומן/חמצון מיטוכונדריה ודיכוי ליפוגנזה; ו-(ii) גורם השעתוק SREBP1 (חלבון קושר אלמנטים סטרוליים 1).

ההשפעה המעכבת של AMPK גורמת לסינתזה מופחתת של חומצות שומן [80]. הוצע כי הפעלת AMPK עשויה להיות יעד טיפולי אנטי-אייג'ינג מבטיח, למשל, על ידי שיפור בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה. הפעלת AMPK לא רק מפחיתה את הפעילות של מסלולים אנבוליים ופעילות מוגברת של מסלולים קטבוליים המובילים לעלייה בפעילות של מסלולי יצירת אנרגיה (ATP) וירידה בתהליכי צריכת אנרגיה (ATP), אלא גם מגדילה את תוחלת החיים בחולי סוכרת [79] ,80].

יתרה מכך, עלייה בפעילות ה-AMPK מפחיתה את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים, ולכן מווסת התקשורת הבין-תאית (איור 1) על ידי עיכוב של תוצרי קצה מתקדמים של גליקציה (AGEs) עוררה עלייה ברמת גורם השעתוק NF-κB (גרעיני גורם קאפפה-אור- משפר שרשרת של תאי B משופעלים) mRNA וחלבון [81].

עם זאת, הפעלה של AMPK עשויה לדכא דלקת באמצעות מעורר התגובה הדלקתית NF-κB על ידי מסלולים אחרים, למשל, באמצעות הפעלת פעילות מעכבת של SIRT1, PGC-1 (קולטן מופעל פרוקסיזום פרוליפרטור /PPAR coactivator 1), FOXOs ו-p53( חלבון מדכא גידול גורם שעתוק 53) על איתות NF-κB או באמצעות עיכוב של מתח ER (רשת אנדופלזמית) של NF-κB מפעיל ולחץ חמצוני [82]. יתרה מכך,AMPK יכול להגביר את פעילות PGC-1 לא רק באופן ישיר (על ידי זרחון, לפני דה-אצטילציה של PGC1- על ידי SIRT1) [83] אלא גם באמצעות עצירת ההשפעה המעכבת של PGC-1 של mTORC1 [66 ] (איור 1).

כמו כן, הוכח שהגבלה קלורית עשויה להפעיל את השפעתה על SIRTs לאורך החיים [84], ולכן SIRTs נחשבים כגורמי אנטי-אייג'ינג משוערים. SIRTs, כגון SIRT1 ו-SIRT3 יכולים לחוש ברמות אנרגיה נמוכות באמצעות זיהוי של רמות NAD+ גבוהות. SIRTs הם Class III HDACs היסטון deacetylases, אשר אנזימים משתמשים בקו-אנזים NAD+כדי להסיר קבוצות אציל של חלבונים, כגון שאריות אצטיל-ליזין של היסטונים ושרידים שאינם -היסטונים, כגון PGC-1, FOXOs, p53 ו-NF-κB [69,85].

תחת חסך תזונתי (הגבלה קלורית), רמתו של דאצטילאז SIRT1 המרגיש תזונתי מוגברת (אשר, למשל, מגבירה את ייצור הגלוקוז הכבד דרך PGC-1), אך רמתו מופחתת על ידי האכלת יתר [86, 87]. הוכח שהפעלה (ביטוי יתר) של SIRT1 עשויה להגדיל את תוחלת החיים ויש לה תפקיד מקלה בכל התהליכים הקשורים לגיל (סימני היכר) (איור 1) ובמספר מחלות, כגון מחלות ניווניות עצביות [88-90]. ואכן, נמצא כי ביטוי SIRT1 יורד עם הגיל, למשל במוח [91].

יתרה מכך, הוכח גם שירידה ברמה של SIRT1 במיקרוגליה יכולה להוביל לירידה קוגניטיבית (חסרונות זיכרון בתיווך טאו) בהזדקנות ובניוון עצבי על ידי וויסות עלייה של IL-1 (אינטרלוקין-1) [91]. כמו כן, הוכח כי הגבלה קלורית יכולה להחליש את התקדמות מחלת האלצהיימר, למשל, על ידי הפחתת הצטברות רובד A [92] וקידום אריכות ימים והזדקנות בריאה [93] ככל הנראה באמצעות הפעלת SIRT1 [93-95], בעוד שצריכה קלורית גבוהה יותר עלולה להגביר את הסיכון של התפתחות מחלת אלצהיימר [96].

הפחתת רמות SIRT1 הודגמה גם בקורטקס הפריאטלי בחולים עם מחלת אלצהיימר, שהייתה קשורה להצטברות של A ו-Tau [97], בעוד שהפעלה של SIRT1 יכולה לדכא את הצטברות סינוקליין [98]. הוכח כי הגנה עצבית המעוררת SIRT1- עשויה לעורר לא רק ירידה באקסיטוטוקסיות ובניוון עצבי [99,100] אלא גם שיפור תוחלת הבריאות והארכת תוחלת חיים ככל הנראה באמצעות הפעלת PGC-1 (ויסות של ביוגנזה של המיטוכונדריה) (איור 1) ו-FOXOs (הגברת תגובת הלחץ באמצעות אוטופגיה, עמידות ללחץ חמצוני ונזקי DNA והיכולת של FOXO30 לגרום להפסקת מחזור התא), כמו גם עיכוב של p53 (וויסות של אפופטוזיס ומחזור תאים) ו-SREBP1 (ויסות של חילוף החומרים השומנים ) הפעלה [6,88,101,102].

מסלולים אלו יכולים להוביל להקלה על השפעות במחלות ניווניות עצביות, כגון מחלת אלצהיימר וטרשת צדדית אמיוטרופית באמצעות, למשל, SIRT1-דיאצטילציה (והפעלה) של PGC-1 [94].

הוכח ש-SIRT1 יכול לעכב את הזדקנות התא באמצעות p53 (דה-אצטילציה ובכך לעכב את ה-p53 וגם את הפעילות הפרופופטוטית שלו) [103] ויכול לווסת את התפתחות (גורל) של תאי אבות עצביים [104]. כמו כן, הוכח כי רמת NAD+תאית ירדה עם הגיל (שמקורה, למשל, על ידי נזקי DNA מצטברים במהלך ההזדקנות) מה שהוביל לירידה בפעילות SIRT, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה [88,105], והתפתחות של מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלות ניווניות עצביות [106]. כתוצאה מכך, כלים טיפוליים, כגון מתן תרופות שונות וטיפולים מטבוליים, אשר מעלים את רמות NAD+ יכולים לעורר השפעות מקלות על תהליכים ומחלות הקשורים להזדקנות, וכן לקדם אריכות ימים [6,106] (איור 1).

כמו כן, הוכח שמוטציה, חסר, וריאנטים גנטיים או אי הפעלה של קולטן אינסולין/IGF-1, כמו גם הגבלה קלורית (מעכב איתות אינסולין/IGF-1) (איור 1), מאריכים את תוחלת החיים, לא רק בבעלי חיים שונים, כמו עכברים אבל גם בבני אדם [6,107,108] באמצעות מסלול PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXOs המקדם הגנת מתח.

בתנאים אלה (למשל, ירידה ברמת האינסולין המעוררת הגבלה קלורית) ניתן להעביר FOXOs לא מזורחות לגרעין כדי לקדם את התעתוק של מספר גנים (כלומר, הזרחון שלהם מעכב את מעברם לגרעין) מה שמוביל לעמידות מוגברת ללחץ, עצירת מחזור תאים, נזק תיקון ואורך חיים מוגבר (תוחלת חיים) [72,109].

2.2. קיצור טלומרים ואי יציבות הגנום

אורך מופחת של רצפי ריבונוקלאופרוטאין חוזרים בקצוות הדיסטליים של כרומוזומים אוקריוטיים (טלומרים) במהלך חלוקת התא הודגם במהלך הזדקנות פיזיולוגית ("טבעית") של יונקים [110].

עם זאת, אם אורך הטלומרים קצר מדי, זה עלול לגרום לנזק למולקולות ה-DNA, להזדקנות תאית, להפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי (ירידה בביוגנזה ותפקודים של המיטוכונדריה, כמו גם עלייה ברמת ROS/סוג חמצן תגובתי באמצעות הדחקה של PGC53-. -1 / ), ודלקת ובכך מזדקנת [110-112]. הוצע גם כי הפעלה של פעילות טלומראז לא רק משפרת את זמן ההישרדות ומגדילה את תוחלת החיים של יונקים [3,113] אלא גם עשויה להיות חיובית להתפתחות תאים סרטניים (על ידי ירידה בהזדקנות והנצחה) [2,114].

לפיכך, הזדקנות קצרה יותר של טלומרים ופעילות טלומראז נמוכה יותר (אם בכלל) יכולה למנוע גידול גידולים לפחות בבעלי חיים עם תוחלת חיים ארוכה [2]. כמו כן, הוצע כי לטלומריה יש תפקיד בהתפתחות מחלות ניווניות הקשורות לגיל, כגון מחלת אלצהיימר [111]. AMPK ו-SIRT1 יכולים להחליש קיצור טלומרים הקשורים לגיל באמצעות PGC-1 (איור 1) המצביע על התפקיד המועיל של מחלות onneurodegenerative הפעלה AMPK/SIRT1 [115].

לא רק לקיצור טלומרים, אלא גם לאנופלואידיה כרומוזומלית, מוטציות סומטיות ומוטציות העתקה עשויים להיות תפקיד בנזק ל-DNA [116]. יתרה מכך, פגמים במנגנוני תיקון DNA (כגון תיקון כריתת בסיס), מוטציה ב-DNA המיטוכונדריאלי והפרעות של הרצועה הגרעינית עשויים גם ליצור אי יציבות גנום (הצטברות של נזק גנטי), תפקוד לקוי של תאים והזדקנות באמצעות הזדקנות [63,117-119], אשר תהליכים עשויים לעורר (או יש להם תפקיד ב) מחלות הקשורות לגיל [78].

אכן, נזק ל-DNA יכול לעורר את הופעתן של מחלות ניווניות, כגון מחלת פרקינסון וטרשת אמיוטרופיקלטלית [120]. שינויים בשלמות וביציבות של ה-DNA יכולים להיות מעוררים הן באמצעות השפעות אקסוגניות (למשל, על ידי חומרים כימיים, פיזיים וביולוגיים) והן השפעות אנדוגניות (למשל, על ידי עלייה ברמת ROS ושגיאות שכפול DNA) [118].

ל-SIRT1 יש השפעה חיובית על תיקון ה-DNA ובכך חוסר יציבות גנומית (איור 1), המצביע על הקלה על ההשפעה של הפעלת SIRT1 על מחלות ניווניות עצביות [115].

2.3. שינויים אפיגנטיים

האפיגנום מכיל מתגים מולקולריים שבאמצעותם ניתן להפעיל או לעכב גנים במהלך כל החיים [121]. הוכח ששינויים אפיגנטיים, כגון שינויים בדפוסי מתילציה של DNA (שמתילציה עומדת ביחס הפוך לאקטיבציה גנטית), שיפוץ כרומטין, ביטוי של RNAs לא מקודדים ושינויים של היסטונים לאחר תרגום עשויים גם הם לקדם תהליכי הזדקנות [78,122].

לדוגמה, הוכח שמתילציה (היפר) של רצפי פרומטור של הגנים (ובכלל של ה-DNA) יכולה להוביל להשתקת גנים הקשורים, למשל, לאפופטוזיס [123], בעוד שהיפומתילציה של DNA מעודדת הפעלת גנים [124,125]. כמו כן, הוכח ששינויים בדפוס של מתילציה של DNA (היפר-מתילציה או היפו-מתילציה) על ידי גיל עשויים להיות חשובים במנגנון ההזדקנות [126] ולשמש כשעון הזדקנות (למשל, הודגם קשר בין מתילציטוזין/DNA לגיל) [125,127 ].

גם ירידה גלובלית של מתילציה של DNA (שהיפו-מתילציה עשויה לגרום לאי יציבות גנומית הקשורה לגיל ואובדן שלמות הטלומרים) וגם היפר-מתילציה ספציפית לאתר של רצפי פרומטור נצפו לפי הגיל [122-124,128]. מחקר קודם הראה שהיפו-מתילציה הנגרמת על ידי גיל תוקנה על ידי הגבלה קלורית [129].

הוצע כי הגבלה קלורית יכולה להגביר את התעתוק SIRT1 המוביל לעלייה בדה-אצטילציה של היסטון ומתילציה של DNA, שהשפעות אלו עשויות לפצות על הירידה בפעילות SIRT1 וגם במתילציה של DNA, כמו גם עלייה בהיסטון-אצטילציה לפי גיל ועלייה באורך החיים. (למשל, על ידי שמירה על דפוס מתילציה נאות של DNA ויציבות גנומית) [90,130] (איור 1).

היסטון אצטילטרנספראזות (HATs) יכולות לחבר קבוצות אצטיל להיסטונים מה שמוביל להגברת המטען החיובי ולהפחתת האינטראקציה עם ה-DNA, ובכך לשפר את שעתוק ה-DNA. לעומת זאת, HDAC יכול להסיר קבוצות אצטיל מהיסטונים, אשר אפקט משפר את האינטראקציה בין היסטונים ל-DNA וכתוצאה מכך ירידה בתעתוק.

כתוצאה מכך, אנטגוניסטים של HDAC עשויים להקל על שעתוק DNA [131,132]. בהתבסס על תוצאות אלו לעיל, ניתן לחסום (להשתיק) את ביטוי הגנים לא רק באמצעות מתילציה של DNA (למשל, מתילציה של רצפי פרומטור של גנים), אלא גם דיאצטילציה של היסטונים, שהשתקה מתמשכת של גנים עשויה להיות גורם חשוב בהזדקנות מתקדמת [123] ].

יתר על כן, מתילציה ודימתילציה של היסטון (על ידי היסטון מתיל טרנספראזות ודמתילאזות) ואצטילציה ודיאצטילציה של היסטון (על ידי HATs ו-HDACs) יכולים לווסת תוחלת חיים, הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל [124,133,134]. לדוגמה, SIRT1-מעורר דה-אצטילציה של Nk2 homeobox 1 יכולה להאריך את תוחלת החיים ולעכב תהליכי הזדקנות בעכברים [133]. הוכח כי מעכבי HDACs (Class I, II ו-IV HDACs), כגון TrichostatinA, עשויים להיות יעילים בטיפול במחלות ניווניות עצביות והארכת תוחלת החיים [135,136].

יתרה מכך, מעכבי HDAC הפחיתו את המוות של נוירונים מוטוריים, שיפרו את הביצועים המוטוריים, הגדילו את זמן ההישרדות, והביאו להארכת חיים במודל של עכברים של טרשת צדדית אמיוטרופית [137], החזירו את למידת הפחד, הפחיתו הצטברות A ושיפור הביצועים הקוגניטיביים במודלים של עכברים. של מחלת האלצהיימר [138,139] ויצרה הגנה עצבית במודל של מחלת פרקינסון [140].

כמו כן, הוצע כי miRNAs (מיקרו-RNA; סוג של RNA-משתק קטן שאינו מקודד, שיש להם תפקיד בוויסות תרגום ה-mRNA) עשויים לקדם אריכות ימים ויש להם חשיבות הן בניוון עצבי והן במחלות ניווניות הקשורות לגיל [141,142]. לדוגמה, וויסות עלייה בהיפוקמפוס של miR-181 וירידה קשורה של ביטוי SIRT1 וכתוצאה מכך, הוכחה הפחתה של הפלסטיות הסינפטית במודל עכבר של מחלת אלצהיימר [143].

כתגובה לנזק חמור ומתמשך ב-DNA (למשל, על ידי עקה חמצונית), פולי(ADP-ribose)-פולימראז-1 (PARP-1) משופעל מוסיף יחידות ADP-ribose להיסטונים המובילים לקידום של הרפיית כרומטין [144], משפרת PARylation (יצירת פולימרי PAR כהשפעה אפיגנטית) באתרים של נזק ל-DNA (שינוי) [63] ומעוררת מוות של תאי עצב באמצעות אפנון של ביטוי גנים והפרעה בתפקוד המיטוכונדריה [145].

יתרה מכך, עודף הפעלה של PARP1 הוכח בהזדקנות ובמחלות ניווניות של מערכת העצבים, וכתוצאה מכך תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, דלקת עצבית, יון וחוסר ויסות של אוטופגיה (ומיטופגיה; למשל, באמצעות הפעלת mTOR) [144,146]. לדוגמה, PARP1 משפר את הדלקת באמצעות NF-κB, ירידה ברמת NAD+ ופעילות SIRT1, ויש לו תפקיד בקיצור הטלומרים וכתוצאה מכך, משפר את ההזדקנות, מה שמוביל לניוון עצבי ותוחלת חיים מופחתת [144,146,147]. כאשר פעילות SIRT1 יורדת לאחר גיל [91], במצב זה, הן האצטילציה (הפעלה) של PARP1 והן דלקת עצבית (PAPR) מעוררת1-עלולה להיות מוגברת. עם זאת, כדי לשמור על הפונקציות שלו באמצעות שימור של רמות NAD+, SIRT1 מסוגל לבטל (deacetylate) Parp1 [148].

יתרה מכך, ביטוי מוגבר והפעלה מוגזמת של PARP1 הודגמו במחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר וטרשת צדדית אמיוטרופית [145,149,150]. כפי שהוכח, הצטברות A ו-synuclein עשויה ליצור הפעלה של PAPR1 באמצעות, למשל, רמה מוגברת של ROS; לפיכך, פעילות מוגברת של PARP1 מחמירה את מחלת אלצהיימר ותסמיני מחלת פרקינסון על ידי קידום של צבירת A ו-synuclein, בהתאמה [145,149].

כתוצאה מכך, עיכוב PARP1 יכול להקל על דלקת עצבית, חוסר ויסות של אוטופגיה וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ובכך לעכב התפתחות של מחלות ניווניות הקשורות לדלקת (או להקל על הסימפטומים שלהן), למשל באמצעות הפעלת SIRT1 [146,151].

כמו כן, הוכח כי עלייה ב-HBlevel יכולה לעורר ויסות גנים אפיגנטי (פוסט-תרגום) על ידי -hydroxybutyrylation של היסטונים וכתוצאה מכך לוויסות של ביטוי גנים ובכך להתאים את התאים למקור אנרגיה תאי שונה [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com