השפעות מועילות של תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים על תהליכי הזדקנות ומחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל חלק 1

תַקצִיר:

תוחלת החיים של בני אדם עלתה ברציפות עד היום, אך מצבם הבריאותי (תוחלת הבריאות) לא השתפר במידה דומה. כדי להפחית את העומס הרפואי, הכלכלי והפסיכולוגי העצום הנובע מאי התאמה זו, יש צורך בשיפור תוחלת הבריאות אשר מובילה לעיכוב הן תהליכי ההזדקנות והן להתפתחות מחלות הקשורות לגיל, ובכך להאריך את תוחלת החיים.

תוחלת החיים היא משך הזמן שאדם יכול לשרוד בעולם הזה, והיא מושפעת מגורמים רבים, כמו גנים, תזונה, הרגלי חיים וכו'. זיכרון הוא אחת היכולות החשובות ביותר במוח האנושי. זה יכול לעזור לנו להשיג מידע, לתעד שברי חיים ולקבל החלטות נכונות. האם יש קשר בין השניים?

מחקרים מצאו שאכן יש קשר בין תוחלת חיים לזיכרון. ככל שאנשים מתבגרים, תוחלת החיים שלהם יורדת בהדרגה. עם זאת, אם הם יכולים לשמור על רמת בריאות מסוימת, כמו פעילות גופנית ושמירה על הרגלי אכילה טובים, תוחלת החיים שלהם תוארך גם היא. כמו כן, הזיכרון של אנשים יורד בהדרגה ככל שהם מתבגרים. אבל אם הם יכולים לנקוט בצעדים כדי לשפר את כישורי הזיכרון שלהם, המוח שלהם יישאר צעיר וגמיש.

כפי שאמרנו, הקשר בין תוחלת חיים לזיכרון הוא מורכב, אבל יש קשר. למרות שאנשים אינם יכולים לקבוע את הגנים שלהם או את תוחלת החיים שלהם, הם יכולים לשפר את בריאותם ואת הזיכרון שלהם באמצעות מאמציהם. לדוגמה, פעילות גופנית, שמירה על הרגלי שינה טובים ואכילת יותר פירות וירקות טריים, יכולים לעזור לשפר את הבריאות הכללית ואת תפקוד המוח. בנוסף, פעילות גופנית קבועה של המוח, לימוד מיומנויות וידע חדשים, השתתפות בפעילויות חברתיות וכו' יכולים גם הם לסייע בשיפור הזיכרון.

לסיכום, יש קשר בין תוחלת חיים לזיכרון, אך הוא אינו מוחלט. ללא קשר לאורך תוחלת החיים, עלינו להוקיר כל יום בחיים ולשפר את מדד הבריאות והאושר שלנו באמצעות אורח חיים בריא וגישה חיובית. תנו לנו ליהנות מהמסע הנפלא של החיים ביחד! ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

לפיכך, פיתוח כלים טיפוליים חדשים להקלת תהליכי הזדקנות ומחלות נלוות ולהגדלת תוחלת החיים הוא נושא שמעורר עניין הולך וגובר. מקובל על כך שקטוזיס (עלייה ברמות הקטון בגוף בדם, למשל, הידרוקסי-בוטיראט) יכולה ליצור השפעות נוירו-הגנה.

השפעות נוירו-פרוטקטיביות המעוררות קטוזיס עשויות להוביל לשיפור במצב הבריאותי ועיכוב הן הזדקנות והן להתפתחות מחלות קשורות באמצעות שיפור תפקוד המיטוכונדריה, השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, אצטילציה של היסטון ולא היסטון, -הידרוקסי-בוטירילציה של היסטונים, אפנון של מערכות נוירוטרנסמיטר ו-RNA. פונקציות.

מתן תוספים קטוגניים אקסוגניים הוכח כשיטה יעילה לגרימת ולשמירה על מצב בריא של קטוזיס תזונתי. כתוצאה מכך, תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים, כגון מלחים קטונים ואסטרים של קטון, עשויים למתן תהליכי הזדקנות, לעכב את הופעתן של מחלות הקשורות לגיל ולהאריך את תוחלת החיים באמצעות קטוזיס.

סקירה זו שואפת לסכם את סימני ההיכר העיקריים של תהליכי הזדקנות ומסלולי איתות מסוימים בקשר עם השפעות מועילות (משוערות) של תוספי תזונה קטוגניים המעוררים קטוזיס על תוחלת החיים, תהליכי ההזדקנות, המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנפוצות ביותר (מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ואמיוטרופית צדדית. טרשת), כמו גם תפקודי למידה וזיכרון לקויים.

מילות מפתח: תוסף קטוגני; קטוזיס; הְזדַקְנוּת; אורך חיים, משך חיים; מחלה ניוונית עצבית; למידה; זיכרון.

1. הקדמה

תהליכי הזדקנות מביאים לירידה בלתי הפיכה של תפקודים פיזיולוגיים תקינים (ירידה תפקודית תלוית זמן) ומחלות הקשורות לגיל. הוכח כי מספר גנים וגורמים סביבתיים יכולים לווסת תפקודים תאיים המובילים להופעת סימני ההזדקנות, כגון הזדקנות תאית, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, אובדן פרוטאוסטזיס, שחיקה של טלומרים, חישת תזונה מבוטלת, תשישות תאי גזע ושינויים אפיגנטיים [12, ].

שינויים אלה עלולים ליצור, למשל, דלקת כרונית והזדקנות המובילה לסיכון מוגבר למחלות כרוניות הקשורות לגיל, כגון מחלות ניווניות (למשל, מחלת אלצהיימר), אוסטיאופורוזיס, מחלות לב וכלי דם, סרטן, סוכרת, סרקופניה ואוסטיאוארתריטיס [1,2] ].עלייה עולמית באוכלוסיית הקשישים חזויה, שכן כ-9% מהאנשים היו מעל גיל 65 בשנת 2019, ומספר זה היה צפוי לעלות לכ-17% עד 2050 [3,4].

תוחלת החיים של האדם גדלה, כתוצאה מכלים טיפוליים יעילים יותר ויותר ושיפור בתנאי החיים, אך מצבם הבריאותי של החולים אינו משתפר באותה עוצמה. לפיכך, השכיחות של מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלות ניווניות עצביות, עולה ברציפות מדי שנה [5,6] וההשלכות של תהליכי הזדקנות ומחלות נלוות מייצרות עומסים רפואיים, פסיכולוגיים וכלכליים עצומים על האנושות [7].

כדי להפחית את ההשלכות השליליות של תהליכי הזדקנות ומחלות נלוות, ובכך להפחית את ההשפעות השליליות שלהם על הבריאות והכלכלה, פותחו מספר תרופות שעוברות ניסויים קליניים.

לדוגמה, rapamycin והאנלוגים שלו [8-10], מטפורמין [11,12], מפעילי sirtuin (SIRT) [13,14] וסנוליטיקה (לחיסול תאים מזדקנים) [15] יכולים לווסת מנגנוני הזדקנות, וככל תוצאה, להגדיל את תוחלת החיים ולהפחית את הסיכון למחלות הקשורות לגיל.

עם זאת, כדי למנוע, להקל ולדחות תהליכים ומחלות הקשורים לגיל, כדי להאריך את תוחלת הבריאות ולשפר את איכות החיים של האוכלוסייה המבוגרת, יש צורך בפיתוח של תרופות וכלים טיפוליים בטוחים ויעילים יותר. תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים ( EKSs), כגון אסטרים של קטון (KEs, למשל, R,S-1,3-butanediol-acetoacetate diester), מלחי קטון (KSs, למשל, Na+/K+- -hydroxybutyrate/HBmineral מלח), וטריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית (שמני MCT/MCT המכילים, למשל, כ-60% טריגליצריד קפרילי ו-40% טריגליצריד קפרי) הוכחו כיעילים כאשר משתמשים בהם יחד עם תזונה רגילה כדי לגרום ולתחזוקה מוגברת של רמת קטון בגוף בדם (קטוזיס) [ 16–20].

הוכח שרמת הקטוזיס המושרה על ידי EKSs עשויה להשתנות לפי גיל ומין [21]. גופי קטון (למשל, HB ואצטואצטט) יכולים להיכנס למערכת העצבים המרכזית (CNS) באמצעות טרנספורטרים של מונוקרבוקסילטים וניתן להשתמש בהם לסינתזה של ATP (אדנוזין טריפוספט) דרך מחזור קרבס בתאי המוח [22-25]. הוכח כי EKSs יכולים ליצור קטוזיס טיפולי מהיר (0.5-6 שעות לאחר מתן) ומתון עד בינוני [19,26-29] (כ-1-7 mM) [30,31].

כדי לקיים טיפול תרופתי המוביל לתוצאות חיוביות, יש לחזור על מתן כמויות שונות של EKSs למשך מספר ימים או עד מספר חודשים בהתאם למחלה, המינון וסוג ה- EKSs. לדוגמה, מתן משקה של 30 גרם MCT ליום למשך 6 חודשים ו-75 gKE ליום למשך 4 שבועות הצליח לעורר השפעות מועילות בחולים עם ליקוי קוגניטיבי קל וסוכרת מסוג 2, בהתאמה [32,33].

עם זאת, הוצע כי לא רק אלה, אלא EKSs אחרים עשויים להיות מבשרי גוף קטון יעיל ובטוח לטיפול במחלות בבני אדם באמצעות רמות HB מוגברות (קטוזיס) [29,32,34,35]. הוכח ש-EKS נסבל היטב ובטוח (עם תופעות לוואי קלות, אם בכלל) [19,26,28,29,33,36]. יתר על כן, מתן EKSs יכול לעקוף הן הגבלות תזונתיות והן השפעות שליליות של דיאטות קטוגניות (למשל, נפרוליטיאסיס, עצירות והיפרליפידמיה) [37]. לפיכך, מתן EKSs עשוי להיות טיפול אלטרנטיבי מטבולי בטוח ויעיל לתזונה הקטוגנית.

כמו כן, הוכח כי מתן טיפוליקטוזיס שנוצר על ידי EKSs עשוי לעורר השפעות מועילות על מחלות CNS [34,38,39]. לדוגמה, שמני KEs, KSs ו-MCT יכולים לעורר השפעות אנטי-התקפיות ואנטי-אפילפטיות [36,40-42], השפעה חרדה [26,43,44], התחדשות של פציעות במערכת העצבים [45] והקלה על השפעות onneurodegenerative מחלות (כגון מחלת אלצהיימר) [41,46-48].

השפעות מועילות אלו נגרמו ככל הנראה באמצעות השפעות נוירו-פרוקטטיביות הנגרמות מקטוזיס, למשל, על ידי שיפור תפקודי המיטוכונדריה, רמות ATP משופרות, הפחתת תהליכים דלקתיים וירידה במתח חמצוני [23,24,34,49,50]. יתרה מכך, גופי קטון עשויים לשנות את תהליכי ההזדקנות ובכך להאריך את תוחלת החיים ולעכב את התפתחותן של מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלות ניווניות עצביות.

הוכח שלא רק דיאטות קטוגניות, אלא גם מתן EKSs יכול להגביר ולשמור על רמות הקטון בגוף בדם [19,26-29], אשר גופי קטון, כגון HB, עשויים לקדם השפעות אנטי-אייג'ינג [35,51,52] . יתרה מכך, הוכח כי HB, כמולקולת ליגנד אנדוגנית, יכולה להפעיל את הקולטן של חומצה הידרוקסית-קרבוקסילית 2 (HCAR2 או GPR109Areceptor) [53,54]. קולטני HCAR2 מתבטאים לא רק במקרופאגים אלא גם בתאי המוח, בעיקר במיקרוגליה, כמו גם באסטרוציטים ובנוירונים [54-56].

לפיכך, מולקולת HB באמצעות, למשל, קולטני HCAR2 יכולה לווסת לא רק תהליכים פיזיולוגיים אלא גם תהליכים פתופיזיולוגיים במוח הקשורים להזדקנות ולמחלות ניווניות עצביות [55,57,58]. בהתבסס על הספרות, עלייה ברמת HB עשויה להיות הגורם העיקרי התורם להשפעות המיטיבות על ההזדקנות, תוחלת החיים ומחלות הקשורות לגיל לאחר מתן EKSs. ואכן, הוכח ש-HB הפחית את הפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות (SASP) של יונקים [59] והאריך את תוחלת החיים של C. elegans [60].

כתוצאה מכך, במאמר סקירה זה, התמקדנו בהשפעות מקלות שנוצרו על ידי HB. למרות שראיות מוגבלות תומכות בהשפעה המקלה של EKSs על תוחלת החיים, תהליכי הזדקנות ומחלות CNS קשורות, אנו יכולים לשער כי EKSs-העלייה ברמת HB בדם יכולה לווסת (להקל) תהליכי הזדקנות ולשפר תסמינים של מחלות הקשורות לגיל באמצעות ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות שלהן. לכן עלול לעכב הן את ההזדקנות והן את התפתחותן של מחלות קשורות ולהאריך את תוחלת החיים.

סקירה זו דנה בסימני ההיכר של ההזדקנות ובמנגנונים מולקולריים (מסלולים) אנטי-אייג'ינג משוערים שבאמצעותם EKSs עשויות להפעיל את ההשפעות המיטיבות שלהם על תוחלת החיים, תוחלת הבריאות, ההזדקנות, המחלות הנוירודגנרטיביות הנפוצות ביותר הקשורות לגיל (מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ואמיוטרופית לרוחב. טרשת), כמו גם למידה וזיכרון.

2. מאפיינים עיקריים של תהליכי הזדקנות

הוכח שהזדקנות היא גורם הסיכון השכיח ביותר להופעת מחלות ניווניות [2]. ואכן, ככל שתוחלת החיים של בני אדם עולה, יותר ויותר אנשים סובלים מסוגים שונים של מחלות ניווניות, כגון מחלת אלצהיימר [61].

יתרה מכך, הוכח כי התפתחות ושכיחות של המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנפוצות ביותר, מחלת אלצהיימר (למשל, מאופיינת בסנילית חוץ-תאית, רובד עמילואיד וסבך נוירו-פיברילרי/הצטברות טאו מקופלת יתר על המידה במוח; פגיעה בלמידה ובזיכרון), מחלות פרקינסון (למשל, מאופיינות בהצטברות של סינוקאין ואובדן נוירונים דופמינרגיים; רעידות ונוקשות שרירים) וטרשת צדדית אמיוטרופית (למשל, הצטברות של חלבון קושר DNA TAR 43; ניוון מתקדם של נוירונים מוטוריים, פגמים מוטוריים; חולשת שרירים) מקודמים על ידי הזדקנות [6,62-64].

כמו כן, הוכח כי סימני היכר להזדקנות, כגון אורך טלומרים מופחת ו/אי יציבות אורגנומית, שינויים אפיגנטיים, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, הזדקנות תאית, אובדן פרוטאוסטזיס, שינויים בפעילות של מסלולי חישת חומרי תזונה ותקשורת בין-תאית, כמו גם תשישות תאי גזע. להתגלות במחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת צידית אמיוטרופית.

עם זאת, בטרשת צדדית אמיוטרופית, אורך הטלומרים המופחת, חוסר היציבות הגנומית, ההזדקנות התאית ושינויים בתקשורת הבין-תאית עשויים להיות הגורמים התורמים העיקריים [63,64]. לפיכך, בכתבה, אנו מאפיינים בקצרה את סימני ההזדקנות העיקריים ואת הקשר שלהם עם התפתחות המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנזכרות לעיל.

יתרה מכך, בהתבסס על הספרות (למשל, מתן והשפעות של תרופות קסנומורפיות והגבלת קלוריות) אנו מציגים את מסלולי האיתות העיקריים התורמים לאיפונון תהליכי ההזדקנות, מה שמציע שעיכוב או הפעלה של מסלולים אלה עשויים לשמש לטובת לא רק הזדקנות, אלא גם נוירודגנרציה קשורה מחלות, לשפר את תפקודי הלמידה והזיכרון, כמו גם לקדם את תוחלת החיים.

2.1. מסלולי חישת תזונה

לשינויים בפעילותם של מסלולי חישת חומרי הזנה עשויים להיות תפקיד בהזדקנות ובהתפתחות מחלות הקשורות לגיל. הוכח שהגבלה קלורית וצום יכולים להחליש את ההזדקנות, להרחיב את תוחלת החיים, ליצור השפעות נוירו-פרוטקטיביות ולמנוע מחלות הקשורות לגיל באמצעות חישת אינסולין/גורם צמיחה דמוי אינסולין (IGF) 1 (IIS), AMP (אדנוזין מונופוספט) מופעל serine-threonineprotein kinase (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) ו-FOXOs של גורם שעתוק (Forkhead boxOs) [65-68].

מחקרים קודמים מראים שהגבלה קלורית יכולה להפחית את רמות ה-IGF, האינסולין, הגלוקוז וחומצות האמינו, בעוד שמגבירה את רמות NAD+ (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד) ו-AMP (איור 1).

שינויים אלה מורגשים על ידי מסלול (i) IIS, המופעל על ידי עלייה ברמות IGF וגלוקוז; (ii) AMPK, אשר חש במצבי אנרגיה נמוכים באמצעות רמות AMP מוגברות; (iii) SIRT1, אשר חש גם במצבי אנרגיה נמוכים באמצעות רמות NAD+ מוגברות (NAD+-תלוי חלבון deacetylase); ו-(iv) יעד מכניסטי של rapamycin (mTOR), שחש רמות גבוהות של חומצות אמינו המובילות לעמידות ללחץ, מטבוליזם חמצוני, תיקון DNA משופר, יציבות אפיגנטית ועלייה באורך החיים [69-71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} מתוך 38Os) [65–68].

מחקרים קודמים מראים שהגבלה קלורית יכולה להפחית את רמות ה-IGF, אינסולין, גלוקוז וחומצות אמינו, בעוד שמגבירה את רמות NAD+ (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד) ו-AMP (איור 1).

שינויים אלה מורגשים על ידי מסלול (i) IIS, המופעל על ידי עלייה ברמות IGF וגלוקוז; (ii) AMPK, אשר חש במצבי אנרגיה נמוכים באמצעות רמות AMP מוגברות; (iii) SIRT1, אשר חש גם במצבי אנרגיה נמוכים באמצעות רמות NAD+ מוגברות (NAD+-תלוי חלבון deacetylase); ו-(iv) יעד מכניסטי של rapamycin(mTOR), אשר חש רמות גבוהות של חומצות אמינו המובילות לעמידות ללחץ, חילוף חומרים חמצוני, תיקון DNA משופר, יציבות אפיגנטית והגדלת אורך החיים.

פעילות מופחתת של מסלולי IIS יכולה להאריך את תוחלת החיים [72], בדומה לעלייה בתוחלת החיים המתעוררת ב-mTORinhibitor rapamycin [9]. כמו כן, הוכח כי ירידה באיתות IIS הפחיתה את הרעילות המתווכת בצבירה של A 1-42 (עמילואיד-פפטיד 1-42), מה שמרמז שירידה באיתות אינסולין עשויה להגן מפני צבירה לא תקינה של חלבונים במחלות ניווניות עצביות, כגון מחלת אלצהיימר. [73].

יתרה מכך, mTOR (קינאז חלבון סרין/תרונין) הוא המווסת העיקרי של גדילת התאים והצטברות המסה, המכיל קומפלקסים mTORC1 ו-mTORC2 [6]. mTORC1 יכול לשלב אותות מחומרים מזינים, גורמי גדילה, אנרגיה ורמות חמצן כדי לקדם שגשוג וגדילה של תאים (למשל, שיפור של חילוף חומרים/גליקוליזה אנרגטית ונוקלאוטידים, חלבון, כמו גם סינתזת שומנים ועיכוב קטבוליזם/אוטופגיה) [74,75] ( איור 1).

ואכן, למשל, mTORC1 תומך בסינתזה של חלבון על ידי זרחון של מולקולות S6K1 (ריבוזומלי חלבון S6 קינאז 1) ו-4EBP1 (גורם ייזום תרגום אוקריוטי 4E קושר חלבון 1), שתהליכים עשויים להיות מופעלים על ידי Akt kinase (חלבון קינאז B) [6,75, 76] (איור 1).

יתרה מכך, mTORC1 יכול לדכא אוטופגיה באמצעות עיכוב של ULK1 (לא מתואמים/Unc-51-כמו קינאז 1) אשר מעכב את התהליכים לתחזוקת הומאוסטזיס תאי (למשל, מתן תת-הרעבה של חומרים מזינים והסרת אברונים פגומים וחלבונים שגויים מקופלים) [75,77].

לפיכך, עיכוב של השפעות mTORC1 על אוטופגיה עשוי להיות כלי חשוב להפחתת תהליכים תלויי גיל (סימני היכר, כגון אובדן פרוטאוסטזיס) ולקדם אריכות ימים [6] (איור 1). כמו כן, הוכח כי ל-mTORC2 יש תפקיד בארגון מחדש של שלד הציטוס (מחובר לצמיחת תאים) ובאפנון הישרדות תאים [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com