השפעות מועילות של תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים על תהליכי הזדקנות ומחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל חלק 4

הוכח שסילוק תאים מזדקנים על ידי סנוליטים (קוקטיילים אסנוליטיים כאלה המכילים קוורצטין ודסטיניב) יכול לעורר השפעות מקלות על מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, ולשפר את תוחלת הבריאות של בני אדם מבוגרים [192,203,219].

עם הארכת תוחלת החיים של האדם, תרופות אנטי-אייג'ינג משכו יותר ויותר תשומת לב. בנוסף להאטת ניוון השרירים והפחתת מחלות כרוניות, תרופות אנטי-אייג'ינג עשויות גם להשפיע לטובה על הזיכרון.

קודם כל, לתרופות אנטי-אייג'ינג יש לרוב פונקציות נוגדות חמצון. נזקי הרדיקלים החופשיים הם אחד הגורמים להזדקנות, ונוגדי חמצון יכולים לסייע בהפחתת הנזקים הנגרמים מרדיקלים חופשיים. כמה מחקרים הצביעו על כך שחומרים נוגדי חמצון כמו ויטמין C, ויטמין E וכו' יכולים למנוע ביעילות נזק לתאי המוח ובכך להשפיע לטובה על הזיכרון.

שנית, כמה תרופות אנטי-אייג'ינג יכולות גם לקדם את הצמיחה של נוירונים במוח ולשפר את יכולות הלמידה והזיכרון. לדוגמה, צריכה ארוכת טווח של תוספי תזונה, תרופות מוחית, אמידאזות ותרופות אחרות הראו השפעות פוטנציאליות על שיפור הזיכרון.

לבסוף, ההשפעות המווסתות של תרופות אנטי-אייג'ינג יכולות גם לעזור לשפר את הזיכרון. לדוגמה, כמה תרופות סטרואידיות יכולות למלא תפקיד חיובי בשיפור הזיכרון על ידי ויסות האיזון של נוירוטרנסמיטורים במוח.

חשוב לציין שתרופות אנטי-אייג'ינג יכולות רק לעזור להקל על הנטייה לאובדן זיכרון, ולא לשנות את מתנת הזיכרון. בנוסף, עדיף לבחור תרופות אנטי אייג'ינג בטוחות ואמינות ולהשתמש בהן לפי ההמלצות בהוראות התרופה כדי למנוע תופעות לוואי.

בסך הכל, יש קשר חיובי בין תרופות אנטי-אייג'ינג לזיכרון. על ידי שימוש מתאים בתרופות אנטי אייג'ינג, שמירה על שינה מספקת ואכילה בריאה, נוכל להאט את תהליך ההזדקנות תוך שמירה על זיכרון טוב ותפקוד קוגניטיבי. אנחנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

אסטרטגיה כימותרפית נוספת היא מתן קסנומורפים (למשל, מטפורמין ורפמיצין) כדי להקל (לבטל) תכונות של הזדקנות (למשל, ירידה בייצור ושחרור של גורמי SASP) (איור 1) ללא חיסול של תאים מזדקנים, מה שעשוי לעכב הן את ההזדקנות והן את ההתפתחות של מחלות הקשורות לגיל [194]. הוצע של-mTOR יש תפקיד, בין היתר, בבקרת תוחלת חיים [220].

ואכן, rapamycin (sirolimus; כמעכב mTOR) (איור 1 מראה את הסיכון להתפתחות של מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלות ניווניות עצביות, כדי לשפר את הירידה הקשורה לגיל בתפקודי זיכרון ולמידה ולהארכת אריכות ימים [74,220].

Rapamycin מפחית את הצטברות הזרע של A ו-Tau, מה שמוביל לירידה באובדן של נוירונים, דלקת עצבית מוחלשת, תנועה והקלה על חוסר תפקוד קוגניטיבי במודלים של מחלת אלצהיימר של עכברים [221]. רזברטרול גם מקדם פינוי של פפטידים A [95], ככל הנראה באמצעות עיכוב של mTOR והפעלה של AMPK [,5], ומונע פגיעה קוגניטיבית [222] בשורות תאים ובמודלים שונים של מחלת אלצהיימר.

לפיכך, תוצאות אלו מצביעות על כך ש-resveratrol ו-rapamycin מפעילים השפעות נוירו-פרוקטטיביות, מקלות על תוחלת בריאות, תוחלת חיים ומחלות הקשורות לגיל, ככל הנראה על ידי מודולציה של אוטופגיה ופרוטאוסטזיס (באמצעות עיכוב mTOR), כמו גם דלקת, בין היתר [211,212,220] (איור 1) .

Rapamycin ומטפורמין (תרופה אנטי-סוכרתית, המפחיתה את רמות IGF, עמידות לאינסולין, פעם אחת ורמות אינסולין) הפחיתו את הצטברות -synuclein ושיפור הפרעות התנהגותיות במודלים של מחלת פרקינסון [74,220,223].

יתר על כן, מטפורמין מעכב את שרשרת ההובלה האלקטרונית המיטוכונדריאלית (ETC קומפלקס I: NADH/ubiquinone oxidoreductase; ובכך זרחון חמצוני), כתוצאה מכך, יחסי AMP/ATP ו-ADP/ATP הציטופלזמיים עלו וכתוצאה מכך הפעלה ישירה (זרחון) של AMPK5] וירידה ב-AMPK5]24, רמת ROS [226]. הפעלת AMPK (למשל, על ידי מטפורמין) (איור 1) משפרת את הביוגנזה המיטוכונדריאלית (viaSIRT1/PGC-1) וחמצון שומנים בטא (באמצעות ACCs), מעכבת ייצור גלוקוז בכבד ומקלה על פרוטאוסטזיס (באמצעות עיכוב mTOR), משפר אוטופגיה (באמצעות עיכוב mTOR והפעלה של ULK1), מעורר היפוגליקמיה (ירידה ברמות הגלוקוז בפלזמה, למשל, באמצעות רגישות משופרת לאינסולין בכבד המובילה לירידה בייצור הגלוקוז בכבד), משפר את חישת חומרי הזנה (באמצעות IIS/mTOR/SIRT1 מסלולים), מעכב NF-KB, משפר את תיקון ה-DNA ומפחית את רמת הציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, באמצעות הפעלה של SIRT1) [6,12,225-228] מה שמוביל להקלה על השפעות על תהליכי הזדקנות ומחלות ניווניות הקשורות.

כהשפעות בלתי תלויות AMPK, מטפורמין יכול לעכב ייצור ROS (באמצעות, למשל, עיכוב של מיטוכונדריאלי ETC והפעלה של גורם תעתוק נוגד חמצון גרעיני גורם אריתרואיד 2-קשור לגורם 2/Nrf2) (איור 1), לשפר אוטופגיה (באמצעות עיכוב ישיר של mTOR ), לשפר את פעילות SIRT1 (במיוחד כאשר רמת +NAD מופחתת מאוד), להפעיל תגובה דמוית נזק ל-DNA (ומקל על תיקון DNA ככל הנראה באמצעות p53), להחליש איתות NF-κB וסינתזה (שחרור) של ציטוקינים פרו-דלקתיים, לעכב גורמי SASP באמצעות Nrf2 ולהפחית רמת אינסולין ורמות IGF-1 ובכך מסמנת אינסולין/IGF-1 (שבאמצעותה מפחיתה את פעילות mTOR) [66,86,225,229-232].

כל התהליכים הללו יכולים להאריך את תוחלת החיים ולעורר השפעות מקלות הן על הזדקנות והן על מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון [224,225,233]. יתרה מכך, metformicanto מעכב הזדקנות מוקדמת של תאי גזע (דרך Nrf2), משפר את התחדשות תאי הגזע (באמצעות AMPK) ) [234], משפיעים על שינויים בהיסטונים (למשל, באמצעות הפעלה של SIRT1, עיכוב של HDACs Class II וזרחון HAT) דרך מסלולים תלויי AMPK ובלתי תלויים [235], מעלים את הרמות של מספר miRNAs, המעורבים בוויסות ההזדקנות וההזדקנות. הזדקנות תאית, ככל הנראה באמצעות AMPK [236] וקיצור צמצום טלומרים (למשל, באמצעות AMKP/PGC-1 /telomeric repeat-containing RNA/TERRApathway; TERRA מועתקת מטלומרים ויש לה תפקיד חשוב בהגנה על שלמות הטלומרים) [225,237,238 ] (איור 1).

ואכן, הוכח שהפעלה שלAMPK יכולה גם לשפר את ביטוי הגנים (למשל, על ידי זרחון/השבתה של HDACs והפעלה של HAT1-העוררה אצטילציה של היסטונים) וגם לעכב שעתוק גנים (למשל, באמצעות רמות NAD+תאיות משופרות, וכן כתוצאה מכך, פעילות דה-אצטילציה מוגברת של SIRT1) [235]. יתר על כן, רזברטרול יכול גם להאריך את תוחלת החיים ולמנוע מחלות ניווניות עצביות [239].

לדוגמה, רזברטרול יכול ליצור השפעות אנטי-דלקתיות ואנטי-אוקסידטיביות (למשל, מפחית את רמת ה-ROS, p53, NF-κB וציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון TNF- ו-IL-1) [5] ולהגדיל את תוחלת החיים הממוצעת. ותוחלת חיים מקסימלית במודלים של מחלת אלצהיימר [240]. יתר על כן, רזברטרול שיפר את תפקוד הנוירון המוטורי והאריך את תוחלת החיים במודל עכבר של טרשת צדדית אמיוטרופית [241].

הוצע כי רזברטרול עשוי להפעיל את השפעותיו באמצעות הפעלה של מסלולים מודולדיים של AMPK/SIRT1- [242] (איור 1) שבאמצעותם תרופה זו יכולה לבטל כמה מצעים, כגון asp53, PGC-1, FOXOs (למשל, FOXO3) ו-SREBP1 המובילים להשראת עצירת מחזור התא, ביוגנזה מיטוכונדריאלית, תיקון DNA, תגובה ללחץ חמצוני, אוטופגיה וויסות חילוף החומרים של שומנים [6,101,243]. לדוגמה, SIRT1 יכול להפחית את ההשפעות המעוררות ROS ו-NF-κB (למשל, דלקת עצבית) באמצעות Nrf2 [5] (איור 1).

עם זאת, הוצע גם שלא רק SIRT אלא גם PGC1- יכולים להגביר את הביטוי של Nrf2 [244,245] וAMPK משפר את הטרנסלוקציה הגרעינית של Nrf2 [246]. בהתבסס על תוצאות אלו, פותחו תרכובות מפעילות סירטואין יעילות יותר, כגון SRT2104, אשר תרופה עשויה להיות תרופה אנטי-אייג'ינג מבטיחה (למשל, היא הגדילה את תוחלת החיים והפחיתה תהליכים דלקתיים) [247].

מוצרים טבעיים אחרים, כגון כורכומין, בריברי, נה וקוורצטין [6] יכולים גם ליצור השפעות חיוביות על תוחלת החיים (על ידי האטת ההזדקנות), מחלות הקשורות לגיל ולגיל, למשל, באמצעות הפעלת AMPK ועיכוב mTOR (למשל, כדי לגרום אוטופגיה), הפעלה של SIRT1 (כדי לקדם ביוגנזה מיטוכונדריה) והשפעות אנטי דלקתיות [74,248-250].

לפיכך, מתן תרופות כימותרפיות מצביע על כך שכלים טיפוליים ותרופות משנים תהליכי הזדקנות באמצעות הפעלה או עיכוב של מסלולי איתות מסוימים ויכולים גם למחוק את ההתפתחות (או לשפר את הסימפטומים) של מחלות ניווניות (כגון מחלת אלצהיימר, וסקלרוזיס צדדית של פרקינסון) , לשפר את תפקודי הזיכרון והלמידה, כמו גם להאריך את אורך החיים.

3. הקלה על ההשפעות של קטוזיס על תוחלת חיים, הזדקנות ומחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל

3.1. השפעות נוירולוגיות מעוררות קטוזיס ומסלולי איתות במורד הזרם

הוכח כי קטוזיס ומתן HB (כדלק אנרגיה חלופי לגלוקוז) יכולים להגביר את ייצור ה-ATP המיטוכונדריאלי ושחרור ה-ATP המוביל לעלייה ברמת החוץ-תאית של פורין נוקלאוזיד אדנוזין (באמצעות מטבוליזם של ATP) [251-253].

אדנוזין יכול להפעיל את הקולטנים שלו מה שמוביל ללחץ חמצוני מופחת (רמת ROS) [254] ולהפחתת תהליכים דלקתיים [255]. ואכן, רמה מוגברת של ROS עשויה להפעיל (פתוח) mPTporese ובכך לנתק את מערכת הובלת האלקטרונים מייצור ATP, ירידה מעוררת של HB בייצור ROS [94] יכולה לשפר את הנשימה המיטוכונדריאלית וייצור ATP [49].

כמו כן, הוצע כי קטוזיס טיפולי יכול להגביר את ההשפעות המעכבות GABAergic [22,256], להפחית את שחרור הגלוטמט ואת ההתרגשות העצבית הנגרמת על ידי גלוטמט [256,25,7], ולווסת (להגביר) את רמת הדופמין, אדרנלין, נוראדרנלין, נה וסרוטונין. 258,259].

כמווסת גנים אפיגנטי, HB יכול לעכב את הפעילות של משפחת HDAC הקלאסית (Class I ו- Class IIa HDACs) המוביל לאצטילציה מוגברת של שיירי היסטון s, ובכך ניתן לגשת ל-DNA עבור גורמי שעתוק, כגון FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A מייצר ביטוי משופר של גנים נוגדי חמצון שונים, משפר הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי (למשל, על ידי ויסות של ביוגנזה מיטוכונדריאלית וסינתזת ATP), ומפחית מתח חמצוני [260,261]. יתרה מכך r, ירידה בעקה חמצונית יכולה להיווצר גם על ידי עיכוב מעורר HB של HDACs באמצעות הנחתה של מתח ER [262].

כמו כן, הוכח כי הביטוי של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) עשוי להיות מוגבר באמצעות עיכוב מעורר HB של HDACs [263] שבאמצעותו HB מעורר השפעות אנטי דלקתיות (באמצעות עיכוב של NLRP3, NF-,κB ו- Pro-inflammatorycytokine רמות) [264,265], מגביר את הנשימה המיטוכונדריאלית ואת רמות ה-ATP [266], משפר את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון (כגון SOD), ומגן על רקמות מפני אקציטורעילות הנגרמת על ידי גלוטמט [267,268].

כמו כן, הוכח כי HB יכול לשנות את ביטוי הגנים באמצעות קידום גס של אצטילציה של היסטון ולא היסטון על ידי HATs [266,269]. יתר על כן, יכול להיקשר ישירות לחלבון קושר RNA hnRNPA1 (הטרוגניים גרעיני ריבונוקלאופרוטאין A1), אשר חלבון מסדיר, למשל, עיבוד RNA ותפקוד, כמו גם ייצוב של mRNA [59,270,271].

מחקרים קודמים הראו ש-HB, דרך HCAR2, מפעיל AMPK המוביל ליצירת NAD+-, מה שמגביר את הפעילות של SIRTs (למשל, SIRT1 ו-SIRT3; מסלולי HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (איור 1) ועל ידי כך לעורר השפעות נוירו-פרוטקטיביות [53,83,273,274]. גם דרך מסלול HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB וגם HB/HCAR2/AMPK/mTORpathway, HB עשוי ליצור השפעות אנטי דלקתיות על ידי, למשל, עיכוב של שעתוק פרו-דלקתי גורם NF-κB והגברת האוטופגיה, בהתאמה [55,272,275], מה שמוביל לירידה ברמת חומרים מעודדי דלקת (למשל, TNF- , IL-1) [50,55,57,276]. מסלול HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A יכול לעורר השפעות נוגדות חמצון, הפחתת מתח חמצוני על ידי ביטוי מוגבר של גנים של נוגדי החמצון (למשל, מנגן סופראוקסיד דיסמוטאז/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODway,7164pathway,7164pathway) . גופי קטון מגבירים את הביטוי לא רק של HCAR2 [278,279] אלא גם של SIRTs (למשל, SIRT1 ו-SIRT3) ו-PGC1- [164,278,280].

תוצאות אלו מצביעות על כך שגם מסלולי HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- ו-HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- יכולים לתפקד ב-CNS. אכן, השפעות נוירו-הגנתיות של PGC1- (לדוגמה, השפעות אנטי-דלקתיות וקידום תפקודים מיטוכונדריה) ניתנות לשינוי לא רק באמצעות SRT1 אלא גם SIRT3 [278,281-283]. כמו כן, הוצע כי השפעות HBevoked על תפקודי מיטוכונדריה (למשל, ביוגנזה מיטוכונדריאלית) עשויות להיווצר דרך מסלול HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

יתר על כן, קטוזיס יכולה לשפר את הביטוי של PPARs ואת הפעילות של Nrf2 במוח, ככל הנראה דרך מסלול HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 או HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285-287].

הוצע כי קטוזיס עשויה לשפר את הביטוי של UCPs, ולכן מפחיתה את הייצור של ROS [23,288,289] והגנה על תפקודי המיטוכונדריה והמיטוכונדריה (למשל, על ידי הפחתת עקה חמצונית) באמצעות הפעלה של HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} מסלול /UCP1 [283] ו/או HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

יתרה מכך, לא רק קטוזיס (HB, אלא גם ירידה ברמת הגלוקוז יכולה למתן תהליכים דלקתיים באמצעות ירידה בפעילות הדלקת של NLRP3. כלומר, HB הוא מעכב אנדוגני של דלקת NLRP3, ככל הנראה באמצעות HB/NLRP3/IL-1R( מסלול IL-1 receptor)/NF-κB, בעוד שרמת גלוקוז מוגברת עשויה לשפר את הפעילות של NLRP3 ותהליכים דלקתיים.

בנוסף, רמה מוגברת של גלוקוז מעלה בדרך כלל את רמת האינסוליווה המובילה לירידה בסינתזת גוף הקטון [290-292]. EKSs הוכחו כמפחיתים את רמות הגלוקוז [21,26,28,36,293], ובכך הם עשויים להגביר את הפעילות של מסלולי איתות של AMK/SIRTs ולעכב השפעות מעוררות mTOR (איור 1).

לפיכך, בהתבסס על מחקרים קודמים, מסלולי HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR ו-HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (השפעות אנטי דלקתיות) , מסלול HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (שיפור תפקודי המיטוכונדריה, השפעות נוגדות חמצון), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } מסלולי /Nrf2 ו-HCAR2/AMPK/Nrf2 (שיפור תפקודי המיטוכונדריה, השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות), מסלול HB/HDAC/BDNF/PGC1- (שיפור תפקודי המיטוכונדריה; נוגד חמצון ואנטי דלקתי השפעות), מסלולי HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 ו/או HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, שיפור פונקציות מיטוכונדריאליות) והשפעות מודולטוריות של HB על העברה עצבית (למשל, מערכות פורינרגיות, GABAergic, דופמינרגיות, נוראדרנרגיות וגלוטמטריות), ביטוי גנים (למשל, אצטילציה מוגברת של שאריות היסטון באמצעות HB/HDACs, קידום של אצטילציה היסטון ובלתי היסטון באמצעות HB/ HATs והידרוקסי-בוטירילציה של היסטונים) ופונקציות RNA (למשל, באמצעות חלבונים המציעים RNA) עשויות להיות מופעלות במהלך קטוזיס (איור 2).

כתוצאה מכך, קטוזיס הנגרם על ידי EKSs (עלייה ברמות HB בדם) עשויה להשפיע על כל האמור לעיל (למשל, מעוררי mTOR, AMPK ו-SIRTs) מסלולי איתות במורד הזרם והשפעות מודולטוריות, מה שעלול להוביל ליצירת השפעות מקלות (למשל, השפעות אנטי דלקתיות) על תהליכים הקשורים לגיל (סימני היכר) (איורים 1 ו-2).

יתרה מכך, תיאורטית, אפנון שנוצר על ידי EKSs של מסלולי האיתות וההשפעות הללו עשוי להיות מסוגל לשפר את הסימפטומים ו/או לעכב את התפתחותם של סימני היכר שאינם קשורים להזדקנות (כגון שינויים במסלולי חישת חומרי תזונה בפעילות, קיצור של טלומרים, חוסר יציבות גנומית, אפיגנטי שינויים, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, שינוי בתקשורת בין-תאית, הזדקנות תאית, אובדן פרוטאוסטזיס ותשישות תאי גזע), אך גם מחלות ניווניות הקשורות לגיל ולהארכת תוחלת החיים (גם באמצעות עלייה ברמת HB וירידה ברמת הגלוקוז שנוצרו שינויים בפעילות של מספר מסלולי איתות. ) (איורים 1 ו-2).

For more information:1950477648nn@gmail.com