וירוס קדחת חזירים אפריקאית (ASFV): חסינות ופיתוח חיסונים

נגיף קדחת החזירים האפריקאית (ASFV) הוא הגורם הגורם למחלה מדבקת מאוד קדחת חזירים אפריקאית (ASF), שעלולה לגרום לשיעורי תמותה של עד 100% בחזירים שנדבקו בזנים ארסיים [1]. המחזור הסילבטי העתיק זוהה כמקור המקרה הראשון המדווח של ASF במזרח אפריקה, שגרם לכמעט 100% תמותה בחזירים ביתיים נגועים עם קדחת דימומית חריפה, ולאחר מכן דווח על זיהומים ברוב מדינות אפריקה [2]. ההתרחשות הטרנס-יבשתית המשמעותית ביותר דווחה בגאורגיה בשנת 2007, וכתוצאה מכך עידן שידור חדש בעקבות התרחשויות עוקבות באוקראינה (2012), בלארוס (2013), ליטא (2014), רומניה (2017) והונגריה (2018) [3] . ב-2018 דווח על מגיפה חדשה ברפובליקה העממית של סין, שהשתלטה במהירות על רוב מדינות דרום מזרח אסיה וצפון מקדוניה; תאילנד הודיעה על המקרים הראשונים של זיהום ASFV בשנת 2022 [4,5]. למרות הפוטנציאל הזואונוטי הנמוך וטווח המארחים הספציפי שלו, ASF עשתה השפעה סוציו-אקונומית משמעותית, ואיימה על תעשיית בשר החזיר העולמית. על פי הארגון העולמי לבריאות בעלי חיים, מינואר 2020 עד ינואר 2022, התפרצויות ASF דווחו ב-35 מדינות או אזורים ברחבי העולם, כולל 4767 מקרים (1,043,334 בעלי חיים אבדו) בחזירי בית ו-18,262 מקרים (29,970 בעלי חיים אבדו) בטבע חזירים [5].

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

ASFV הוא נגיף DNA כפול גדילי נוקלוציטופלזמי גדול (dsDNA) השייך לסוג Asfivirus במשפחת Asfarvirida. ל-ASFV יש גנום DNA ליניארי של 170-190 kb, עם יותר מ-150 מסגרות קריאה פתוחות (ORFs); עם זאת, התפקוד הספציפי של רוב החלבונים בתוכו נותר לא ברור [6]. למרות ש-ASFV גרם נזק חמור לתעשיית החזירים במשך מאה שנה, חיסון מורשה עדיין אינו זמין. הגורם הקריטי המעכב את הפיתוח של חיסוני ASF יעילים ובטוחים הוא היעדר ראיות מחקריות לגבי פתוגנזה של ASFV והבנה מכניסטית עמוקה של אסטרטגיות התחמקות חיסונית מולדת של ASFV. עם זאת, ההתקדמות האחרונה באסטרטגיות ההתחמקות החיסונית המולדת של ASFV חשפו ידע משמעותי שעשוי למלא תפקיד חשוב בפיתוח חיסוני ASFV. גיליון מיוחד זה נועד לתרום לידע הנוכחי בנוגע למנגנוני ההתחמקות החיסונית המשמשים את ASFV כדי לגרום לזיהום וגישות לפיתוח חיסונים שצפויות להועיל למארחים עם זיהום טבעי שלאחר מכן.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

מנקודת המבט של ASFV, חשוב למנוע את התגובה החיסונית המולדת של המארח בשלב מוקדם של ההדבקה. מכיוון שמפל האיתות cGAS-STING ממלא תפקיד קריטי כמסלול איתות תאי חשוב המפעיל מקדמי אינטרפרונים מסוג I (IFN) או NF-KB לאחר זיהום בנגיף DNA, הגנום של ASFV מקודד למספר חלבונים המפריעים למולקולות של מסלול האות cGAS-STING [7]. לדוגמה, ASFV EP364R ו-C129R מקיימים אינטראקציה עם 20 3 0 -cGAMP ומפעילים את פעילות הנוקלאזות שלהם כדי לבקע את 2 0 3 0 -cGAMP, ובכך מווסתים את האיתות התחתון של cGAS הבאים לאחר מכן [7]. יתרה מכך, ASFV MGF-505-7R גורם לביטוי של חלבונים הקשורים לאוטופגיה ULK1 לפירוק STING [8], ו-MGF505-11R יוצר אינטראקציה ישירה עם STING, ובכך גורם לפירוק STING דרך פרוטאזום, ליזוזום ואוטופגיה מנגנונים [9]. מחקרים אחרונים מראים שהאינטראקציה הישירה של ASFV D117L (p17) עם STING מפריעה לאינטראקציות STING ו-TBK1, IKK [10]. ASFV DP96R מכוון ל-TBK1 ו- IκB kinase beta (IKK) כדי לווסת לרעה את ביטוי IFN-I והשראת איתות NF-κB [11], בעוד ש-ASFV MGF-505-7R יוצר אינטראקציה עם IRF7 ו-TBK1, ומשפיל את IRF7 על ידי האוטופגיה , ציסטאין ומסלולי פרוטאזום ו-TBK1 על ידי מסלול הפרוטאזום [12]. ASFV I215L מגייס את RNF138 לעיכוב Ubiquitination TBK1 הקשור ל-K63-, המעכב ייצור IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L יוצר אינטראקציה עם TBK1 ו-IRF7, מפרק את TBK1 ו-IRF7 דרך מסלולי הציסטאין, יוביקוויטין-פרוטאזום ואוטופאגיה [14], בעוד ש-ASFV M1249L מדכא את הזרחון של TBK1 ויוצר אינטראקציה עם פירוק IRF3, כתוצאה מכך, על ידי המסלול הליזוזומלי [15]. מוזכרים לעיל כמה מהגנים המדוכאים החיסוניים המאופיינים היטב המקודדים בגנום ASFV. מדענים הגדירו בהצלחה את מנגנוני הפעולה של גנים מדכאים חיסוניים רבים, ויש עוד הרבה מה לחשוף. לכן, גנים אלה הם מועמדי יעד פוטנציאליים לפיתוח חיסונים חיים מוחלשים.

יתרונות cistanche-מחזק את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

כפי שכבר הוזכר, האופי המורכב של גנום ASFV וחלקיקי הנגיף היה הגורם העיקרי שעיכב את פיתוח חיסוני ASFV; לכן, למרות המחקר האינטנסיבי על גישות חיסונים שונות (איור 1), עדיין חסרים מועמדים מבטיחים לחיסון. תכשירים מומתים של נגיף ASF (ASFV) "Armenia08" בשילוב עם Polyge או Emulsigen-D לא הצליחו להציע הגנה מפני ASFV [16]. מכיוון שחזירים שנדבקו לראשונה בזנים פחות ארסיים הוכיחו שהם מוגנים מפני הנגיף הארסי הרלוונטי [17], ישנה אפשרות שחיסונים חיים מוחלשים יכולים להפוך לאופציה המבטיחה ביותר לפיתוח חיסונים בתוך מסגרת זמן קצרה. חיסונים חיים מוחלשים פותחו על ידי מחיקת גן בודד או מספר גנים מהגנום של ASFV. עם זאת, הגנה באמצעות LAVs (חיסונים חיים מוחלשים) תואמת ישירות את רמת השכפול ומספר הגנים האימונוגניים המבוטאים. לכן, LAVs, עם מחיקת גן בודד, עשויים לספק הגנה טובה יותר בגלל שכפול אופטימלי ונוכחות של גנים אימונוגניים. ASFV-G-∆I177L יכול להגן על חזירים מפני מבודד ASFV ארסי שמסתובב כעת בוייטנאם, עם יעילות דומה לזו שדווחה נגד זן ג'ורג'יה [18]. זנים מוחלשים עלולים לגרום לזיהומים כרוניים של ASF בחזירים מחוסנים, עקב נוכחות של ארסיות שיורית ואפשרות של חזרה לארסיות. לכן, יש להשיג עדויות ניסויות נרחבות לפני השימוש בשטח. ASFV-G-∆I177L נשאר יציב מבחינה גנטית ומוחלש מבחינה פנוטיפית במהלך החזרה של חמישה מעברים למחקר ארסיות בחזירי בית; יתר על כן, העברת וירוסים והשלכת סייעו לאמת את ASFV-G-∆I177L כחיסון חי מוחלש בטוח [19]. ניסויי חיסון עם זנים מוחלשים של ASFV-∆L7L-L11L העניקו 100% הגנה מפני אתגר הומולוגי. בנוסף, עדויות אחרונות מראות ש-LAV שפותח על ידי מחיקת גנים EP402R (CD2v) ו-A238L של זן Arm/07/CBM/c2 גנוטיפ II בתאי COS-1 יכול לספק הגנה של 100% מפני הגנוטיפ הקוריאני הארס Paju זן II [20]. עם זאת, דרושים יותר בדיקות בטיחות ויכולת הגנה צולבת לייצור חיסונים מסחריים של LAVs מכיוון ש-ASFV מורכב משכפולים, מוטציות או מחיקות של רצפים מסוימים בגנום של גנוטיפים שונים, מה שעלול להוביל לשינויים בארסיות [21].

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

מאחר שיש צורך לגלות אנטיגנים מגנים אפשריים, הפיתוח של חיסוני תת-יחידות נגרר אחרי זה של חיסונים חיים מוחלשים. חיסוני תת-יחידה מציעים יתרונות בטיחותיים על פני חיסונים מוחלשים; עם זאת, רוב האנטיגנים המגנים על ASFV המשמשים בחיסוני תת-היחידה הזמינים כיום אינם מסוגלים לספק הגנה מלאה [22]. על ידי שימוש במבודד ה-ASFV הפורטוגזי הארס OUR/T88/, חקירות קודמות הראו שתאי CD8+ T ממלאים תפקיד מכריע בהגנה [23]. כפלטפורמות חלופיות לחיסון ASF, חיסוני DNA וחיסונים וקטורים נחקרו שניהם במחקרים קודמים. תיאורטית, האנטיגנים יכולים להיות מיוצרים תוך תאי ובאמצעות MHC I, שהוא חיוני להפעלת תאי T CD8+, מה שהופך חיסוני DNA ווקטורים לאימונוגניים יותר [24,25]. לא חיסוני DNA, חיסונים וקטוריים, ולא אסטרטגיות חיסון ראשוניות יכולות לספק הגנה מלאה. במחקרים מסוימים, החלבונים הרקומביננטיים של p30/CP204L, p54/E183L ו-CD2v/EP402R הוכחו כמספקים הגנה חלקית [26]. ניתן לקבוע אפיטופים אנטיגנים ספציפיים על ידי ניתוח ואימות תוכנה בשילוב עם ניסויים רלוונטיים כדי להנחות בחירת אנטיגן בפיתוח חיסוני ASF. כמה צוותי מחקר ביצעו לאחרונה סקר בקנה מידה גדול של חיסוני תת-יחידות כדי לגלות אנטיגנים מגנים ולזהות קבוצות של אנטיגנים שיכולות לחסום ביעילות את שכפול הנגיפים בחזירים [27].

איור 1. מגמות בהתקדמות בחיסונים נגד ASFV. חיסונים וקטורים ויראליים רקומביננטיים, חיסונים תת-יחידות, חיסונים מומתים של נגיף ASF מלא, חיסונים מוחלשים שנמחקו מגנים, חיסונים מוחלשים על ידי מעבר תאים, חיסונים מוחלשים באופן טבעי וחיסוני DNA או RNA.

כדי לפתח מועמדים מבטיחים לחיסון חי מוחלש בקנה מידה מסחרי, יש לכוונן גנים שנמחקו בקפידה כדי להשיג בטיחות ויעילות מיטביים. לכן, יש לזהות גנים בעלי קורלציות חיסוניות, בנוסף לתכונות מגן. יתרה מכך, יש צורך לזהות גנים המקודדים לחלבונים אימונוגניים הניתנים לשינוי או מחיקה כדי ליצור מטרות שיוכלו להבחין בין אבחנה של בעלי חיים נגועים לבין בעלי חיים מחוסנים (DIVA). דרוש מחקר נוסף כדי לזהות את האנטיגנים המרכזיים המעורבים בהשראת תאים מגנים ותגובות נוגדנים לפיתוח חיסוני תת-יחידות. זה יעזור לשפר את עוצמת החיסונים ולזהות פורמטים גנטיים שניתן להשתמש בהם לפיתוח חיסון מסחרי נגד ASFV [22]. לסיכום, גיליון מיוחד זה מציג תמונת מצב עדכנית של מצב פיתוח חיסוני ASFV ומנגנוני ההתחמקות החיסונית בשימוש ASFV, אשר יסייעו לייצר חיסון מבטיח, יעיל ובטוח. למרות שפיתוח חיסוני ASFV הוכיח את עצמו כקשה, יש הרבה מה לקוות לגביו, עם מגוון פלטפורמות טכנולוגיות מבטיחות שמיושמות כעת כדי לפתור את האתגר הזה וכמה מועמדים שכבר נמצאים בחקירה מפורטת, מה שעשוי להצביע על כך שהייצור יכול להיות בקרוב הושג ברמה מסחרית.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

הפניות

1. מואנגקראם, י.; סוקמק, מ.; Wajjwalku, W. ניתוח פילוגוגרפי של וירוס קדחת חזירים אפריקאית בהתבסס על רצף הגנים p72. ג'נט. מול. מילון 2015, 14, 4566–4574. [CrossRef]

2. Plowright, W.; פארקר, ג'יי; Peirce, MA וירוס קדחת חזירים אפריקאית בקרציות (Ornithodoros mou bata, Murray) שנאספו ממחילות בעלי חיים בטנזניה. טבע 1969, 221, 1071–1073. [CrossRef] [PubMed]

3. ז'או, ד'; ליו, ר.; ג'אנג, X.; לי, פ.; וואנג, ג'; ג'אנג, ג'; ליו, X.; וואנג, ל.; ג'אנג, ג'; וו, X.; et al. שכפול וארסיות בחזירים של נגיף קדחת החזירים האפריקאית הראשון שבודד בסין. Emerg. חיידקים נדבקים. 2019, 8, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

4. שמש, ע.; הואנג, ל.; ג'אנג, X.; ג'אנג, ג'; שן, ד.; ג'אנג, ז'; וואנג, ז.; Huo, H.; וואנג, ו.; Huangfu, H.; et al. נגיפי קדחת חזירים אפריקאית גנוטיפ I הופיעו בחזירים ביתיים בסין וגרמו לזיהום כרוני. Emerg. חיידקים נדבקים. 2021, 10, 2183–2193. [CrossRef] [PubMed]

5. וואנג, ז.; איי, ש; הואנג, ס.; או, י.; גאו, י.; טונג, ט.; Fan, H. מנגנון בריחה חיסוני והתקדמות מחקר חיסונים של נגיף קדחת החזירים האפריקאית. Vaccines 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Cackett, G.; סיקורה, מ.; Werner, F. תמונת תמלול של רוצח: וירוס קדחת חזירים אפריקאית. Biochem. Soc. עָבָר. 2020, 48, 1569–1581. [CrossRef]

7. דודנטנה, נ.; רנתונגה, ל. Chathuranga, WAG; Weerawardhana, A.; צ'ה, JW; סובאסינגה, א.; גאמג', נ.; Haluwana, DK; קים, י.; Jheong, W.; et al. וירוס קדחת חזירים אפריקאית EP364R ו-C129R מטרת GMP-AMP מחזורית לעכב את מסלול האותות cGAS-STING. J. Virol. 2022, 96, e0102222. [CrossRef]

8. לי, ד.; יאנג, ו.; לי, ל.; לי, פ.; מא, ז; ג'אנג, ג'; Qi, X.; רן, ג'; רו, י.; ניו, ש; et al. נגיף קדחת חזירים אפריקאית MGF-505-7R מווסת באופן שלילי מסלול איתות מתווך cGAS-STING. J. Immunol. 2021, 206, 1844–1857. [CrossRef]

9. יאנג, ק.; Huang, Q.; וואנג, ר.; זנג, י.; צ'נג, מ.; שו, י.; שי, ג; אתה, ל.; יאנג, ו.; ג'יאנג, י.; et al. וירוס קדחת החזירים האפריקאית MGF505-11R מעכב ייצור אינטרפרון מסוג I על ידי ויסות שלילי של מסלול האיתות המתווך cGAS-STING. וטרינר. מיקרוביול. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Zheng, W.; שיה, נ.; ג'אנג, ג'; Cao, Q.; Jiang, S.; לואו, ג'; וואנג, ה.; חן, נ.; ג'אנג, ש; מיורנס, פ.; et al. נגיף קדחת חזירים אפריקאית חלבון מבני p17 מעכב מסלול איתות של cGAS-STING דרך אינטראקציה עם STING. חֲזִית. אימונול. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. וואנג, X.; וו, ג'; וו, י.; חן, ח.; ג'אנג, ש.; לי, ג'; שין, ט.; ג'יא, ח.; הו, ש; ג'יאנג, י.; et al. עיכוב של מסלול איתות cGAS-STING-TBK1 על ידי DP96R של ASFV China 2018/1. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2018, 506, 437–443. [CrossRef] [PubMed]

12. יאנג, ק.; שו, י.; ניו, ט.; לי, X.; צ'נג, מ.; באו, מ.; זו, ב.; שי, ג; וואנג, ג'; יאנג, ו.; et al. נגיף קדחת החזירים האפריקאית MGF505-7R חלבון קיים אינטראקציה עם IRF7 ו-TBK1 כדי לעכב ייצור אינטרפרון מסוג I. Res. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. הואנג, ל.; שו, ו.; ליו, ה.; שו, מ.; ליו, X.; ג'אנג, ק.; הו, ל.; לי, ג'; ליו, X.; שיאנג, ז'; et al. תיקון: נגיף קדחת החזירים האפריקאית pI215L מווסת באופן שלילי את מסלול איתות cGAS-STING דרך גיוס RNF138 לעיכוב K63-Ubiquitination מקושר של TBK1. J. Immunol. 2022, 208, 1510–1511. [CrossRef]

14. יאנג, ק.; שו, י.; ניו, ה.; שי, ג; צ'נג, מ.; וואנג, ג'; זו, ב.; וואנג, ג'; ניו, ט.; באו, מ.; et al. וירוס קדחת החזירים האפריקאית MGF360-11L מווסת באופן שלילי עיכוב בתיווך cGAS-STING של ייצור אינטרפרון מסוג I. וטרינר. מילון 2022, 53, 7. [CrossRef]

15. Cui, S.; וואנג, י.; גאו, X.; שין, ט.; וואנג, X.; יו, ה.; חן, ש; ג'יאנג, י.; חן, ש; ג'יאנג, פ.; et al. חלבון M1249L של נגיף קדחת החזירים האפריקאית נוגד את ייצור האינטרפרון מסוג I באמצעות דיכוי זרחון של TBK1 ופירוק IRF3. Res. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. בלום, ש.; גבריאל, ג; Beer, M. אדג'ובנטים מודרניים אינם משפרים את היעילות של תכשיר חיסון מומת לנגיף קדחת חזירים אפריקאית. חיסון 2014, 32, 3879–3882. [CrossRef]

17. Detray, DE התמדה של וירמיה וחסינות בקדחת חזירים אפריקאית. אמ. J. Vet. מילון 1957, 18, 811–816.

18. טראן, XH; לה, TTP; Nguyen, QH; עשה, TT; Nguyen, VD; גיי, CG; Borca, MV; Gladue, DP מועמד לחיסון נגד וירוס קדחת חזירים אפריקאית ASFV-G-∆I177L מגן ביעילות על גזעי חזירים אירופאים וילידיים מפני זן שדה וייטנאמי במחזור. חוצה. Emerg. Dis. 2022, 69, e497–e504. [CrossRef]

19. טראן, XH; Phuong, LTT; Huy, NQ; Thuy, DT; Nguyen, VD; Quang, PH; Ngôn, QV; ראי, א; גיי, CG; Gladue, DP; et al. הערכת פרופיל הבטיחות של המועמד לחיסון ASFV ASFV-G-∆I177L. וירוסים 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Pérez-Núñez, D.; Sunwoo, SY; García-Belmonte, R.; קים, סי; Vigara-Astillero, G.; ריירה, ע.; קים, ד.-מ.; ג'ונג, ג'; טארק, ד.; קו, י.-ש.; et al. נגיף קדחת חזירים רקומביננטית אפריקאית Arm/07/CBM/c2 חסר CD2v ו-A238L מוחלש ומגן על חזירים מפני זן פאג'ו קוריאני ארס. Vaccines 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. באו, ג'; וואנג, ש; לין, פ.; ליו, סי; לי, ל.; וו, X.; צ'י, ת'; שו, ט.; Ge, S.; ליו, י.; et al. השוואת גנום של נגיף קדחת החזירים האפריקאית China/2018/AnhuiXCGQ וזני p72 גנוטייפ II אירופאים קשורים. חוצה. Emerg. מחלות. 2019, 66, 1167–1176. [CrossRef] [PubMed]

22. דיקסון, ל"ק; סטאל, ק.; ג'ורי, פ.; בקבוקון, ל.; פייפר, DU אפידמיולוגיה ובקרה של קדחת חזירים אפריקאית. אננו. כומר אניים. Biosci. 2020, 8, 221–246. [CrossRef]

23. Oura, CAL; Denyer, MS; Takamatsu, H.; Parkhouse, RME In vivo, דלדול של לימפוציטים מסוג CD8+ T מבטל חסינות מגן לנגיף קדחת החזירים האפריקאית. ג'נרל וירול. 2005, 86, 2445–2450. [CrossRef] [PubMed]

24. לופרה-מדריד, י. Osorio, JE; היי.; שיאנג, ז'; אדמס, LG; Laughlin, RC; מוואנגי, וו.; סוברמניה, ש.; ניילן, ג'יי; בלם, ד.; et al. בטיחות ואימונוגניות של אנטיגנים של תת-יחידות משנה של קדחת חזירים אפריקאית בחזירים, שמקורם בתאי יונקים ו-Modified Vaccinia Ankara. וטרינר. אימונול. אימונופתול. 2017, 185, 20–33. [CrossRef]

25. Sunwoo, SY; Pérez-Núñez, D.; מורוזוב, א.; סאנצ'ז, EG; Gaudreault, NN; Trujillo, JD; מור, ל.; נוגל, מ.; מאדן, ד.; אורבניאק, ק.; et al. אסטרטגיית חיסון DNA-חלבון אינה מגינה מפני אתגר עם זן נגיף קדחת החזירים האפריקאית ארמניה 2007. חיסונים 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. אריאס, מ.; דה לה טורה, א.; דיקסון, ל.; Gallardo, C.; ג'ורי, פ.; לדדומדה, א.; מרטינס, סי; Parkhouse, RM; רבילה, י.; רודריגז, FAJ; et al. גישות ונקודות מבט לפיתוח חיסונים לנגיף קדחת חזירים אפריקאית. חיסונים 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Cadenas-Fernández, E.; Sanchez-Vizcaíno, JM; קוסובסקה, א.; ריברה, ב.; Mayoral-Alegre, F.; רודריגז-ברטוס, א.; יאו, ג'; בריי, ג'; Lokhandwala, S.; מוואנגי, וו.; et al. קוקטייל אנטיגנים של נגיף קדחת חזירים אפריקאית עם נגיף אדנו-וירוס אינו מגן מפני מבודד Arm07 ארסי בחזיר בר אירו-אסיה. פתוגנים 2020, 9, 171. [CrossRef]