ilבחר
הבית / יֶדַע / תוכן

יֶדַע

חסינות היברידית וחסינות עדר 6 חודשים לאחר חשיפה ל-SARS-CoV-2 בקרב אנשים מתכנית טיפולים בקהילה

Dec 28, 2023

שיעור התמותה מזיהומים בתסמונת נשימה חריפה חמורה בנגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) בשנת 2022 היה נמוך משיעור התמותה בשנת 2021 כאשר שיעור ההידבקות עלה. חסינות היברידית הניתנת על ידי שילוב של חיסון וזיהום, כולל זיהום א-סימפטומטי, עשויה להעניק הגנה יעילה מפני מוות. חקרנו את ההשפעה המשולבת של זיהום א-סימפטומטי וחסינות היברידית על ידי חקר תגובות תאי T ונוגדנים נגד SARS-CoV-2 בקרב אנשים שטופלו בשירותי בריאות ביתיים 6 חודשים לאחר החשיפה ל-SARS-CoV-2. זיהום SARS-CoV-2 אסימפטומטי הודגם ב-24.4% ממגעי הקשר הקרובים. רמות החסינות לא היו שונות בין חולים לבין אנשי קשר קרובים. Anti-RBD IgG נגד SARS-CoV-2 עלה באופן תלוי מינון עם מספר מנות החיסון. מעניין לציין שתגובת תאי ה-T ירדה זמן קצר לאחר מנת דחף של החיסון. זיהום SARS-CoV-2 אסימפטומטי לא יכול היה לשפר את החסינות נגד SARS-CoV-2 בקרב אנשי קשר קרובים שחוסנו. חיסון מלא היה חיוני כדי לספק חסינות היברידית. עם זאת, בעת תכנון אסטרטגיות חיסון, יש לשקול תשישות של תאי T לאחר חיסונים מרובים.

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מאז תחילת 2020, תסמונת נשימתית חריפה חמורה נגיף הקורונה 2 (SARS-CoV-2) התפשט ברחבי העולם והפך למגיפה. עד אמצע אוגוסט 2021, תאילנד התמודדה עם גרסת הדלתא של SARS-CoV-2, כאשר שיעור ההדבקות הגיע ליותר מ-20,000 מקרים ביום וכ-300 מקרי מוות מאושרים מדי יום1. צעדים מרובים יושמו להפחתת שיעור ההידבקות והתמותה, שכללו תוכנית חיסונים ארצית שהעניקה עדיפות לאוכלוסיות בסיכון גבוה לפתח מחלות קשות. נצפתה ירידה בשיעור ההדבקות יחד עם אימוץ גדול יותר של חיסונים, במיוחד חיסוני mRNA.

Desert ginseng-Improve immunity (16)

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

המרכז לבקרת מחלות (CDC) דיווח כי 66% מהאמריקאים חוסנו לחלוטין ושיעור תמותה נמוך בהרבה מאנשים לא מחוסנים (0.1 לעומת 0.76 ל-1{{8} }0,000 אנשים); עם זאת, חיסוני mRNA שימשו כאפשרות החיסון העיקרית בארצות הברית. לעומת זאת, 91% מאוכלוסיית צ'ילה חוסנו במלואה אך לרוב עם חיסונים מומתים. ההבדל בשיעור התמותה בצ'ילה היה פחות משמעותי בין הקבוצות המחוסנות במלואן והלא מחוסנות (0.41 לעומת 0.8 ל-100,000 אנשים) בהשוואה ל-US2. בשליש האחרון של 2022, יותר מ-75% מהאוכלוסייה (70 מיליון איש) בתאילנד חוסנו במלואם, בעיקר עם חיסוני וקטור ו-mRNA ויראלי. גרסת ה-SARS-CoV-2 Omicron עלתה ב-2022, ועד היום, 4 מיליון אנשים בתאילנד אושרו כנדבקים (5% מהאוכלוסייה). שוב, מקרים חדשים של זיהום SARS-CoV-2 או מקרים חוזרים של זיהום עלו ל-50,000 ליום. עם זאת, שיעור התמותה היה נמוך יותר (120 ליום) בהשוואה לשיעור התמותה במהלך השיא של וריאנט הדלתא (300 ליום)1. מדענים רבים ציפו שחסינות עדר תתפתח לאחר שרוב האוכלוסייה חוסנה, או באמצעות חסינות שנוצרת באמצעות חיסון או חסינות טבעית נגד זיהום SARS-CoV-2. אף על פי כן, סביר להניח שסף חסינות העדר לא יעמוד בגלל היסוס חיסונים והופעת גרסאות חדשות. סיכויים ארוכי טווח למגיפה עשויים להיות ההשפעה של SARS-CoV-2 כמחלה אנדמית ושוקלת נורמה חדשה שאינה כוללת חסינות עדר. מעניין לציין שראיות ממחקר בבריטניה3 גילו ש"חסינות היברידית" (מוגדרת כחסינות נגד SARS-CoV-2 שנוצרה על ידי חיסוני דחיפה הטרוגניים בשילוב עם זיהום SARS-CoV-2) הייתה ארוכה- מתמשך ומקנה הגנה יעילה ביותר מפני מחלה סימפטומטית לפחות 6-8 חודשים לאחר החיסון לפני הגעתו של Omicron. ראינו שיעור זיהום נמוך יותר בקרב אנשי קשר קרובים של חולי SARS-CoV-2 שקיבלו favipiravir במסגרת שירותי בריאות ביתיים במהלך התפרצות הדלתא בבנגקוק. במהלך ההתפרצות, יותר מ-30,000 מקרים טופלו בבית, עם היעדר ריחוק חברתי עקב אילוצי מקום ומספר המקרים הנגועים באותו משק בית. הנחנו כי ייתכן ששיעור התמותה הנמוך יותר נבע מחסינות עדר וחסינות היברידית בנוסף לארסיות הנמוכה יותר של Omicron. יתרה מכך, ראיות גילו שחסינות (זיכרון) של תאי T נגד SARS-CoV-2 התפתחה במגעים קרובים, שנחשבו למקרים א-סימפטומטיים4. זיהומים אסימפטומטיים אלו עשויים לתרום במידה מסוימת של חסינות עדר וחסינות היברידית בחברה. לכן, חקרנו חסינות של תאי T ותגובות נוגדנים נגד SARS-CoV-2 בקרב חולים ואנשי קשר קרובים שהיו רשומים בשירות הבריאות הביתי בבנגקוק 6 חודשים לאחר החשיפה ל-SARS-CoV-2.

Desert ginseng-Improve immunity (8)

יתרונות cistanche לגברים - מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

חומרים ושיטות

נושאים.

במחקר תצפיתי זה נרשמו 79 משתתפים מ-15 משפחות שהוזמנו באקראי מאזורי מטרופולין שונים של בנגקוק. בכל משפחה, היה צריך להיות לפחות חולה אחד נגוע ב-SARS-CoV-2- הרשום במסד נתונים של שירות הבריאות הביתי של בנגקוק בין ה-1 ל-31 באוגוסט 2021. בנוסף, היה צריך להיות לפחות מטופל אחד אסימפטומטי אחד. מגע עם אנטיגן שלילי המתגורר באותו מקום בהתאם לתקנת מדיניות הבריאות הלאומית. 34 מקרים היו אנשים שהחלימו מ-SARS-CoV-2 לפחות 4 שבועות לפני ההרשמה, בעוד ש-45 מקרים היו אנשי קשר קרובים. גודל המדגם המחושב היה 90 מקרים בהתבסס על השכיחות של SARS-CoV אסימפטומטי-2 בקרב אנשי קשר קרובים שדווחו באוכלוסייה הסינית4, עם כוח של 80% לזהות זיהום אסימפטומטי. דם היקפי (15 מ"ל) נאסף לאחר קבלת הסכמה מדעת מהמשתתפים. מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים Ramathibodi, אוניברסיטת Mahidol (MURA2021/923), ובית החולים בנגקוק (BHQ-IRB 2021-11-34) על פי הצהרת הלסינקי, דו"ח בלמונט, הנחיות CIOM והאינטרנציונל כנס בנושא הרמוניזציה בתרגול קליני טוב (ICH-GCP).

חומרים וריאגנטים.

ציטומטר זרימה FACSLyric™ (Becton Dickinson, ארה"ב) הופעל לזיהוי ציטוקינים, וסדרת FC 500 של Beckman Coulter (Beckman Coulter, ארה"ב) הופעלה לקביעת CBC. מערכות Alinity ו- ARCHITECT שימשו עבור רמות IgG נגד SARS-CoV-2 ו-EUROIMMUN Analyzer I שימש עבור קורא ה-ELISA. האינקובטור, הצנטריפוגה, מערבל המערבולת ומונה התאים האוטומטי היו מבית Termo Fisher Scientifc, Inc. (ארה"ב). מי מלח מבוצר פוספט (PBS) עם pH של 7.4 נרכש מ-Sigma‒Aldrich (ארה"ב), צינורות הפרין ו-EDTA נרכשו מבקטון דיקינסון (ארה"ב), ואמצעי RPMI-1640 נרכש מ-Life Technologies (ארה"ב). ).

בדיקת הנקודה האימונוסורבנטית המקושרת לאנזים (ELISpot) ו-T-SPOT.

דגימות דם מלאות טריות בהפארין (10 מ"ל) ממתנדבים בודדו עבור תאים חד-גרעיניים בדם היקפיים (PBMCs) באמצעות צינורות בידוד SepMate PBMC (STEMCELL Technologies Inc., קנדה). הדם שעבר הפרין היה מדולל במדיום RPMI (1:1) בצינורות בידוד SepMate PBMC וצנטריפוגה ב-1700g ב-20 מעלות למשך 20 דקות. ה-PBMC הנפרדים נשטפו פעמיים עם PBS ועברו צנטריפוגה מחדש ב-500×g למשך 5 דקות ב-4 מעלות. PBMCs (2.5×105 תאים) נוספו לצלחות 96-בארים שצופו מראש בנוגדן אנטי-IFN-g של בדיקת T-SPOT® COVID (Oxford Immunotec, Ltd., UK). הצלחת עוררה כל דגימה שהורכבה מארבע בארות עם שני אנטיגנים נגד חלבון הספייק (S) וחלבון נוקלאוקפסיד (N), גליקופרוטאין ממברנה (M) ואזור ORF1ab של RNA תלוי RNA (O) של SARS-CoV{{ 19}} גרסה אלפא; phytohemagglutinin (PHA) ובינוני בלבד שימשו כבקרות חיוביות ושליליות, בהתאמה. צלחות נשמרו במשך הלילה ב-37 מעלות באווירה לחה של 5% CO2, נשטפו עם מי מלח מחוסם פוספט, ופותחו באמצעות מצומד ומצע נוגדנים נגד IFN-g כדי לזהות נוכחות של IFN-g מופרש. תאים יוצרי נקודה (SFCs) נספרו עם קורא ELISpot אוטומטי (CTL Analyzers, קליבלנד, OH, ארה"ב). פחות מ-10 SFCs לכל 250,000 תאים יוצגו כרקע נורמלי על פי המלצות היצרן שהיה דומה לרבעון הנמוך ביותר של SFCs בחולי SARS-CoV-2 במחקר זה.

רמת IgG של SARS‑CoV‑2 בתחום הקולטנים (RBD).

דגימות פלזמה של EDTA אנושי נמדדו כדי לקבוע באופן כמותי נוגדני IgG נגד תחום הקולטנים המקושרים לספייק (RBD) ל-SARS-CoV-2, שהשתמש במבחן SARS-CoV-2 IgG II Quant על Alinity ו- ARCHITECT I Systems. התגובה הכימילומינסצנטית חושבה כיחידת אור יחסית (RLU) ובוטאה כאינדקס מחושב (S/C). ה-SARS-CoV-2 IgG II Quant cut-off היה 50 AU/mL, ואלו הגדולים מ- 50 AU/mL פורשו כחיוביים.

ELISA לזיהוי נוגדנים מנטרלים ספציפיים ל-SARS-CoV-2-.

דגימות פלזמה של EDTA אנושי דוללו 1:5 במאגר דגימה, אשר בוצע בהתאם להוראות היצרן עבור Euroimmun SARS-CoV -2 NeutraLISA (Euroimmun AG, Lübeck, גרמניה). בקצרה, 100 μL מהדגימה המדוללת, הבקרה או הריק נוספו לכל באר והודגרו ב-37 מעלות למשך שעה. המכונה האוטומטית שטפה את הצלחת 3 פעמים עם חיץ כביסה; לאחר מכן, נוספו 100 μL של מצומד אנזים והודגרו ב-RT למשך 30 דקות. לאחר מחזור הכביסה, נוספו 100 μL של תמיסת מצע, והצלחת הודגרה ב-RT למשך 15 דקות. לבסוף, נוספו 100 μL של תמיסת עצור לבאר, והספיגה ב-450 ננומטר נמדדה באמצעות EUROIMMUN Analyzer I. דגימות נותחו בשכפול בודד. אחוז העיכוב (%IH) חושב באופן הבא: 100% - [(הכחדה של מדגם×100%)/הכחדה של ריק]. ה-Euroimmun ממליץ לפרש את התוצאות באופן הבא: %IH<20: negative; %IH>20 ל<35: borderline; and %IH>35: חיובי. ניתוח סטטיסטי. תוצאות תיאוריות מוצגות כחציונים (טווחים בין-רבעוניים) ואחוזים ± סטיות תקן. השוואות מסקנות מתאימות בוצעו באמצעות מבחן t או Mann‒ Whitney U וניתוח המתאם חושב באמצעות GraphPad Prism גרסה 9.4.0 עבור Windows, GraphPad Sofware, סן דייגו, קליפורניה ארה"ב, www.graphpad.com .

תוצאות

זיהום SARS-CoV-2 אסימפטומטי בקרב אנשי קשר קרובים.

במהלך תקופת החשיפה ל-SARS-CoV-2, מטופלים ואנשי קשר קרובים בכל משפחה במחקר זה התגוררו באותו מקום. היו 15 משפחות שכללו 11 פרטים (חציון, טווח 3-30) למשפחה שהתגוררו בשטח של 200 מ"ר (חציון, טווח 30-400 מ"ר). רוב המשתתפים היו נשים (58%), מתחת לגיל 60 (91%), והיה להם אינדקס מסת גוף של פחות מ-30 (81%). מחלות נלוות, המוגדרות ככל סיכון לזיהום חמור ב-SARS-CoV-2, זוהו בחמישית מהמשתתפים (26.5% בחולים ו-15.5% במגעים קרובים) (טבלה 1). הנתונים שלנו הראו כי התגובה של תאי T לאנטיגן S במגעים קרובים לא הייתה שונה מזו של חולי SARS-CoV-2 שהחלימו (איור 1). מכיוון ש-75% מהמשתתפים חוסנו במלואם, ייתכן שתגובת תאי ה-T לאנטיגן S באוכלוסיית מחקר זו הייתה תוצאה של זיהום קודם או חיסון. לכן, ניתחנו את התגובה של תאי T כנגד אנטיגנים של NMO ומצאנו תגובה חיובית של תאי T (בחתך של 10 SFCs/250,000 תאים) ב-11 מתוך 45 מקרים (24.4%) של מגע קרוב, שנחשבה עדות לזיהום קודם (איור 1). עם זאת, היסטוריה של חיסון עם מולקולת וירוס שלמה (חיסון מומת) עשויה להיות גורם סותר. רבע מהמשתתפים חוסנו במלואו בחיסון מומת 3.5 חודשים לפני ההרשמה. כדי לחקור נושא זה, ניתחנו את ההיסטוריה של החיסון בקרב 11 אנשי קשר קרובים ומצאנו רק 2 מקרים שקיבלו חיסון מומת. לכן, התגובות של תאי ה-T לאנטיגן NMO במקרים אלה היו ככל הנראה כתוצאה מזיהומי SARS-CoV-2 אסימפטומטיים.

חסינות היברידית וחסינות עדר נגד SARS-CoV-2 בחולים שהחלימו ובאנשי קשר קרובים.

באוכלוסיית מחקר זו, מספר מנות החיסון היה מרובד לפי קבוצת חולים (עם זיהום קודם ב-SARS-CoV-2) וקבוצה של אנשי קשר קרובים (ללא היסטוריה של זיהום קודם ב-SARS-CoV-2 ), כפי שמוצג בטבלה 1. היו 4 חולים לא מחוסנים ו-9 אנשי קשר קרובים לא מחוסנים. ארבעה אנשים קיבלו מנת חיסון אחת בקרב 7 חולים ו-9 מתוך 13 אנשי קשר קרובים, 13 קיבלו 2 מנות חיסון בקרב 35 חולים ו-22 בקרב 35 אנשי קשר קרובים, 9 קיבלו 3 מנות חיסון בקרב 18 חולים ו-9 בקרב 18 אנשי קשר קרובים, ו-4 קיבלו 4 מנות חיסון בקרב 6 חולים ו-2 בקרב 6 אנשי קשר קרובים.

אחוז הנוגדנים המנטרלים (%NT) כנגד וריאנט Alpha של SARS-CoV-2 נמצא בקורלציה לרמות של RBD IgG (איור 2). 6 חודשים לאחר החשיפה ל-SARS-CoV-2, לחולים לא מחוסנים היו רמות נמוכות מאוד של RBD IgG, השוות לאלו של אנשי קשר קרובים. בנוסף, תגובת תאי ה-T והנוגדנים נגד SARS-CoV-2 במגע קרוב עם זיהום אסימפטומטי (עם תגובה חיובית של תאי T לאנטיגנים NMO) לא היו שונות ממקרים אחרים של מגע קרוב (איור 3 ). תגובות תאי T ונוגדנים נגד SARS-CoV-2 המדגימות חסינות היברידית וחסינות עדר מתוארות באיור 4. חסינות היברידית זוהתה בקרב חולים מחוסנים עם זיהום קודם ב-SARS-CoV-2, בעוד חסינות עדר. זוהה בקרב חולים לא מחוסנים עם זיהום קודם ב-SARS-CoV-2 ואנשי קשר קרובים שחוסנו ללא היסטוריה של זיהום ב-SARS-CoV-2. בנוסף, ראינו 9 אנשי קשר קרובים שלא חוסנו. בתיאוריה, חולים אלה לא יכלו לפתח חסינות נגד SARS-CoV-2 במהלך תקופת המחקר. עם זאת, חלק מהם הדגימו תגובה של תאי T כנגד אנטיגן S, כפי שמוצג באיור 4B. כמו כן, ייתכן שהם פיתחו חסינות עדר מפני זיהומי SARS-CoV-2 אסימפטומטיים.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

לאחר החיסון, נצפו עליות של רמות RBD IgG באופן תלוי מינון בהתאם למספר מנות החיסון הן בקרב חולים והן בקרב אנשי קשר קרובים. עם זאת, התגובה של תאי T לא עלתה באותו דפוס כמו RBD IgG. הייתה ירידה משמעותית בתגובות של תאי T כנגד אנטיגן S במשתתפים שקיבלו שלוש וארבע מנות של החיסון. כדי לחקור את סוג החיסון כגורם מבלבל, הערכנו את סוגי החיסונים באוכלוסיית המחקר ומצאנו ש-75% מהמשתתפים חוסנו במלואם עם חיסון מומת או חיסון וקטור ויראלי (3.5 חודשים לפני ההרשמה), בעוד שפחות משליש מהמשתתפים קיבלו את מנת החיזוק השלישית או הרביעית של חיסון mRNA (חודש לפני ההרשמה) (איור 5). מספר וסוגי החיסונים בקרב חולים ואנשי קשר קרובים מתוארים גם בנתונים הדמוגרפיים (טבלה 1).

דִיוּן

"חסינות עדר" פותחה באמצעות חסינות שנוצרת באמצעות חיסון או חסינות טבעית נגד זיהום SARS-CoV-2. "חסינות היברידית" (מוגדרת כחסינות נגד SARS-CoV-2 שנוצרת על ידי חיסוני prime-boost הטרוגניים בשילוב עם זיהום SARS-CoV-2) עשויה להעניק הגנה יעילה ביותר מפני מחלה סימפטומטית לאחר חיסון3. בנוסף, ראיות חשפו זיהום SARS-CoV-2 אסימפטומטי במגעים קרובים המוגדרים על ידי התגובה של תאי T נגד SARS-CoV-24. זיהומים אסימפטומטיים עשויים לתרום במידה מסוימת של חסינות היברידית בחברה.

שישה חודשים לאחר החשיפה ל-SARS-CoV-2, ראינו תגובה של תאי T נגד אנטיגנים NMO (מבחן שחרור אינטרפרון)5 ב-11 מתוך 45 אנשי קשר קרובים. שיעור זיהום SARS-CoV-2 אסימפטומטי באוכלוסיית המחקר היה 24.4%, בדומה למחקר קודם שדיווח על 16-26% של זיהום א-סימפטומטי של SARS-CoV-2 במגעים קרובים שנחקרו על ידי (לדוגמה vivo) תגובות תאי T בזיכרון CD4 ו-CD84. למרבה הצער, לא ראינו תגובה חיסונית שונה נגד SARS-CoV-2 שנוצרה לאחר חיסון מלא בחולים שנדבקו בעבר ב-SARS-CoV-2- בהשוואה למגעים קרובים, כפי שמוצג על ידי תגובות נוגדנים ותאי T נגד גרסת האלפא של SARS-CoV-2. בנוסף, חשפנו חסינות דומה נגד SARS-CoV-2 בין מגע קרוב עם וללא זיהום אסימפטומטי (מוגדר על ידי תגובה של תאי T נגד אנטיגנים NMO). תוצאות אלו גילו שחסינות נגד SARS-CoV-2 בקרב המשתתפים עוררה בעיקר על ידי חיסון הן בקרב מטופלים והן בקרב אנשי קשר קרובים. עם זאת, לא היו לנו נתונים תצפיתיים על שיעור ההדבקה מחדש, ולא היו משתתפים שנדבקו מחדש ב-SARS-CoV-2 במהלך תקופת המחקר.

Table 1. Demographic data.

טבלה 1. נתונים דמוגרפיים.

Figure 1. T-cell response against the spike (S) protein (A) and nucleocapsid (N) protein, membrane glycoprotein (M) and ORF1ab region of RNA-dependent RNA (O) of SARS-CoV-2 (B) evaluated by ELISPOT (P<0.0001, t=5.720, df=77). SFCs spot-forming cells, PBMCs peripheral blood mononuclear cells.

איור 1. תגובה של תאי T נגד חלבון הספייק (S) (A) וחלבון נוקלאוקפסיד (N), גליקופרוטאין ממברנה (M) ואזור ORF1ab של RNA תלוי RNA (O) של SARS-CoV-2 ( ב) מוערך על ידי ELISPOT (ע<0.0001, t=5.720, df=77). SFCs spot-forming cells, PBMCs peripheral blood mononuclear cells.

Figure 2. Te antibody response to RBD IgG demonstrates the correlation between the antibody levels and neutralization capacity against the Alpha variant of SARS-CoV-2 (R=0.5571, P<0.0001).

איור 2. תגובת הנוגדנים ל-RBD IgG מדגימה את המתאם בין רמות הנוגדנים ויכולת הנטרול כנגד וריאנט האלפא של SARS-CoV-2 (R=0.5571, P<0.0001).

Figure 3. Immune response against SARS-CoV-2 viral antigens between close contacts with and without asymptomatic infection, antibody response (RBD IgG) P=0.1922 t=1.325, df=43 (A), T-cell response against the spike protein P=0.5325, t=0.6293, df=43 (B). RBD IgG SARS-CoV-2 receptor-binding domain immunoglobulin G, AU/ml=arbitrary units per milliliter.


איור 3. תגובה חיסונית נגד אנטיגנים נגיפיים של SARS-CoV-2 בין מגע קרוב עם וללא זיהום אסימפטומטי, תגובת נוגדנים (RBD IgG) P=0.1922 t=1.325, df{ {7}} (A), תגובה של תאי T נגד חלבון הספייק P=0.5325, t=0.6293, df=43 (B). RBD IgG SARS-CoV-2 תחום מחייב אימונוגלובולין G, AU/ml=יחידות שרירותיות למיליליטר.

באוכלוסיית מחקר זו, רוב המשתתפים קיבלו חיסון הטרוגני prime-boost הכולל חיסון מומת, חיסון וקטור ויראלי וחיסון mRNA. דוח קודם חשף את היעילות הגבוהה של חיסון פריים-בוסט הטרוגני במונחים של נטרול נוגדנים ותגובות תאי T6. עם זאת, חקרנו את יכולת הנטרול של RBD IgG מול גרסת האלפא של SARS-CoV-2. לאחרונה, ראיות חשפו יכולת נטרול מופחתת של RBD IgG כנגד וריאנטים מוטנטיים של SARS-CoV-2 בהשוואה לסוג פראי SARS-CoV-2 עבור אסטרטגיות חיסון שונות, עם או בלי זיהום קודם7,8.

תפקוד לקוי של תאי T מתרחש בסביבה של גירוי ממושך של אנטיגן על פני זיהום כרוני, סרטן ואוטואימוניות. עם זאת, התוצאה הקלינית עשויה להיות שונה בכל הקשר. CD8+תאי T עוברים אובדן מתקדם של ייצור ציטוקינים וציטוטוקסיות, מצב המכונה "תשישות תאי T"9. לאחר שלוש וארבע מנות של חיסון, ראינו תגובה נמוכה יותר של תאי T כנגד חלבון הספייק, בניגוד לרמות גבוהות יותר של RBD IgG. זה סותר נתונים ממחקר קודם שחשף מתאם בין תגובת תאי T לספייק וחלבוני נוקלאופרוטאין/ממברנה ורמות שיא של נוגדנים5. תגובה מופחתת של תאי T כנגד SARS-CoV-2 (תשישות תאי T) נצפתה חודש לאחר שלוש וארבע מנות חיסון. נתונים אלו מנוגדים לאלו בדוח קודם שהוכיח שתגובת תאי ה-CD4+, שבדרך כלל ניתן היה לזהות ביום ה-8 לאחר ההכנה, הגיעה לשיא זמן קצר לאחר מנת הדחף של החיסון ולאחר מכן ירדה לרמות המאיץ. לאחר 4 חודשים10. עם זאת, לאחר תקופה קצרה של תשישות תאי T, כפי שנצפתה במחקר זה, התגובה של תאי T יכולה להתאושש 3 חודשים לאחר מנת דחף של חיסון, כפי שמוצג בדוח של Zuo et al. הדגמת תגובות נוגדנים ותאי T נגד וריאנט SARS-CoV-2 Omicron לאחר חיסון הטרוגני עם חיסון מומת ואחריו מגבר mRNA11. עדויות אחרונות מאת Reinscheid et al. גילה גם שמאגר תאי הגזע של זיכרון T-CD8+הספציפי לספייק אינו מושפע מהמנה השלישית של חיסון. יתרה מכך, מינון הדחף של חיסון וזיהומים פורצי דרך עם גרסאות Delta או Omicron של SARS-CoV-2 הפעילו מחדש במהירות תאי זיכרון CD8+T 3 חודשים לאחר מנת החיסון הקודמת12.

Figure 4. The antibody response (A) and T-cell response (B) against SARS-CoV-2 in patients (previous infection) and close contacts (noninfection) were stratified by the number of vaccine doses. There were no significant differences in the antibody response or T-cell response between patients and close contacts stratified by the number of vaccine doses. The antibody response against SARS-CoV-2 in patients and close contacts increased in a dose-dependent manner according to the number of vaccine doses. There was a significant difference in RBD IgG levels between those who received 2 doses vs. 3–4 doses (P<0.0001, t=5.682, df=57) (C). The T-cell response against the spike protein (S ELISPOT) significantly decreased after the booster dose of the vaccine, P=0.027, t=1.961, df=46 (D).


איור 4. תגובת הנוגדנים (A) ותגובת תאי T (B) נגד SARS-CoV-2 בחולים (זיהום קודם) ומגעים קרובים (ללא זיהום) היו מרובדים לפי מספר מנות החיסון. לא היו הבדלים משמעותיים בתגובת הנוגדנים או בתגובת תאי ה-T בין חולים ובמגעים קרובים מרובדים לפי מספר מנות החיסון. תגובת הנוגדנים נגד SARS-CoV-2 בחולים ומגעים קרובים עלתה באופן תלוי מינון בהתאם למספר מנות החיסון. היה הבדל משמעותי ברמות RBD IgG בין אלו שקיבלו 2 מנות לעומת 3-4 מנות (P<0.0001, t=5.682, df=57) (C). The T-cell response against the spike protein (S ELISPOT) significantly decreased after the booster dose of the vaccine, P=0.027, t=1.961, df=46 (D).

אנשים עשויים להפגין תגובות חיסוניות תאיות והומורליות שונות במהלך זיהום ויראלי ראשוני, כאשר חלק מהחולים מציגים חסינות לא מאוזנת של תאי B ותאי T של ויראלים ספציפיים, במיוחד אנשים הסובלים מתסמינים חמורים וארוכי טווח13. מכיוון שרוב אוכלוסיית המחקר שלנו קיבלה את חיסון ה-mRNA כמנת דחף, ייתכן גם שחיסון ה-mRNA פוגע בתפקוד תאי T לאחר החיסון14,15. עם זאת, תוצאה זו עוררה חששות לגבי תשישות תאי T לאחר מנות מרובות של חיסון, במיוחד זמן קצר לאחר מרווח קצר של חיסון מחדש (1-3 חודשים). תצפית זו עשויה להסביר את העדויות להפעלה מחדש של הרפס זוסטר לאחר קבלת מנת דחף של חיסון עם לימפפניה חולפת16. לכן, יש להשתמש במינונים מרובים של חיסון תוך שיקולים מיוחדים במקרה של מארחים מדוכאי חיסון עם תגובה לקויה של תאי T וניטור סגור לזיהום, במיוחד מוקדם לאחר מנת חיזוק של חיסון. עדויות אחרונות התייחסו לתפקיד המכריע של תאי זיכרון B בייצור נוגדנים זהים לאחר הדבקה חוזרת באותו וירוס וקידוד ספרייה של מוטציות נוגדנים. עם זאת, תאי T נחוצים ליצירת תאי זיכרון B מגוונים17. יתרה מכך, במצב הנוכחי עם נוגדנים מנטרלים מופחתים נגד Omicron variant9, יש צורך בחיסון מבוסס תאי T10,18. אפילו עם המגבלות במחקר זה, כמו מספר המשתתפים הקטן, משך זמן ארוך לאחר חשיפה ל-SARS CoV-2 (6 חודשים), ותגובה חיסונית מבולבלת על ידי חיסון, מחקר זה חשף את תגובות הנוגדנים ותאי T ב זיהומי SARS-CoV-2 סימפטומטיים ואסימפטומטיים, המוגדרים על ידי תגובות חיסוניות אינדיבידואליות בקהילה שעלולות לגרום להגנה ארוכת טווח כחסינות היברידית. יש צורך בתכנון אסטרטגיות חיסון למגיפה הבאה.

Desert ginseng-Improve immunity (13)

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

זמינות נתונים

מערכי הנתונים ששימשו ו/או נותחו במהלך המחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה סבירה.

Figure 5. Types of vaccines against SARS-CoV-2 for participants are depicted in a pie chart to demonstrate the proportion of people who received the 1st dose (A), 2nd dose (B), and 3rd dose (C) to the 4th dose of vaccine (D) and inactivated vaccine, viral vector vaccine, and mRNA vaccine; None=unvaccinated individuals.


איור 5. סוגי חיסונים נגד SARS-CoV-2 למשתתפים מתוארים בתרשים עוגה כדי להדגים את שיעור האנשים שקיבלו את המנה הראשונה (A), המנה השנייה (B) והמנה השלישית (C) למינון הרביעי של חיסון (D) וחיסון מומת, חיסון וקטור ויראלי וחיסון mRNA; אין=אנשים לא מחוסנים.

הפניות

1. https://ourworldindata.org/explorers/coronavirus-data-explorer.

2. https://ourworldindata.org/covid-deaths-by-vaccination.

3. הול, ו' ואח'. הגנה מפני SARS-CoV-2 לאחר חיסון Covid-19 וזיהום קודם. NEJM 386, 1207–1220 (2022).

4. Wang, Z. et al. חשיפה ל-SARS-CoV-2 מייצרת זיכרון תאי T בהיעדר זיהום ויראלי שניתן לזהות. נאט. Commun. 12, 1724 (2021).

5. Zuo, J. et al. חסינות חזקה של SARS-CoV-2-תאי T נשמרת לאחר 6 חודשים לאחר הזיהום הראשוני. נאט. אימונול. 22, 620–626 (2021).

6. Atmar, RL et al. חיסוני מאיץ לקוביד-19 הומולוגיים והטרולוגיים. N. Engl. J. Med. 386, 1046–1057 (2022).

7. Cheng, SMS et al. נטרול נוגדנים נגד SARS-CoV-2 Variant Omicron BA.1 בעקבות חיסון הומולוגי והטרולוגי CoronaVac או BNT162b2. נאט. Med. 28, 486–489 (2022).

8. Mattoo, SS & Myoung, J. אסטרטגיית חיסון מבטיחה נגד COVID-19 באופק: חיסון הטרולוגי. J. Microbiol. ביוטכנולוגיה. 31, 1601–1614 (2021).

9. Collier, JL, Weiss, SA, Pauken, KE, Sen, DR & Sharpe, AH קצוות לא כל כך מנוגדים של הספקטרום: תפקוד לקוי של תאי CD8+ על פני זיהום כרוני, סרטן ואוטואימוניות. נאט. אימונול. 22, 809–819 (2021).

10. Skelly, DT et al. שתי מנות של חיסון SARS-CoV-2 מעוררות תגובות חיסוניות חזקות לגרסאות מתעוררות של SARS-CoV-2. נאט. Commun. 12, 5061 (2021).

11. Zuo, F. et al. חיסון הטרולוגי עם חיסון מומת ואחריו מגבר mRNA מעורר חסינות חזקה נגד וריאנט SARS-CoV-2 Omicron. נאט. Commun. 13, 2670 (2022).

12. ריינשייד, מ' ואח'. חיסון מאיץ mRNA COVID-19 משרה תגובות חולפות של תאי CD8+ T efector תוך שימור מאגר הזיכרון להפעלה מחדש לאחר מכן. נאט. Commun. 13, 4631 (2022).

13. Moss, P. Te תגובה חיסונית של תאי T נגד SARS-CoV-2. נאט. אימונול. 23, 186–193 (2022).

14. Stuart, ASV et al. אימונוגניות, בטיחות ותגובתיות של חיסון ראשוני הטרולוגי ל-COVID-19 המשלב חיסונים mRNA, וקטור נגיפי וחלבון-אדג'ובנטי בבריטניה (Com-COV2): עיוור יחיד, אקראי, שלב 2, ללא נחיתות ניסוי. Lancet 399, 36–49 (2022).

15. Pozzetto, B. et al. אימונוגניות ויעילות של חיסון ChAdOx1-הטרולוגי BNT162b2. טבע 600, 701–706 (2021).

16. van Dam, CS et al. הרפס זוסטר לאחר חיסון נגד COVID. Int. J. Infect. Dis. 111, 169–171 (2021).

17. תגובות חיסון Crotty, S. Hybrid, COVID-19 מספקות תובנות לגבי האופן שבו המערכת החיסונית תופסת איומים. מדע 372, 1392–1393 (2021).

18. Vardhana, S., Baldo, L., Moriceii, WG & Wherry, EJ הבנת תגובת תאי T ל-COVID-19 חיונית להסברה של אסטרטגיות בריאות הציבור. Sci. אימונול. 7, 1303 (2022).

אולי גם תרצה