מחקר תצפית של מרכז יחיד של המאפיינים הקליניים והתוצאות לטווח קצר של 20 חולי השתלות כליה שאושפזו עקב דלקת ריאות SARS-CoV2
Mar 12, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
פדריקו אלבריצ'י, אליסה דלבארבה, קיארה מננטי, לורה אקונימו, פרנצ'סקה ולריו ועוד.
תַקצִיר
התוצאה של זיהום SARS-CoV2 בחולים שקיבלו שתל כליה ומטופלים בדיכוי חיסוני אינה ברורה. אנו מתארים 20 מושתלי כליה (גיל חציוני 59 שנים [טווח בין רבעוני 51-64 שנים, הגיל החציוני של השתלה 13 שנים [9-20 שנים], eGFR 36.5 בסיס [23-47.5]) עם דלקת ריאות הנגרמת על ידי SARS-CoV2. בכניסה, לכולם הופסק דיכוי החיסון והחלו ב-methylprednisolone במינון 16 מ"ג ליום, בכולם פרט לאחד הוחל בטיפול אנטי-ויראלי והידרוקסיכלורוקין עם מינונים מותאמים לתפקוד הכליות. בתחילת המחקר, כל החולים הציגו חום אך רק אחד התלונן על קשיי נשימה. מחצית מהחולים הראו עדות רנטגנית בחזה של הסתננות דו-צדדית ואילו המחצית השנייה הראתה שינויים חד-צדדיים או ללא הסתננות. במהלך חציון מעקב של שבעה ימים, 87 אחוז חוו התקדמות רדיולוגית, ובין אלה 73 אחוזים נזקקו להסלמה בטיפול בחמצן. שישה חולים פיתחו פגיעה חריפה בכליות, כאשר אחד מהם נזקק להמודיאליזה. שישה מתוך 12 חולים טופלו ב-tocilizumab, נוגדן חד שבטי הומני לקולטן IL-6. בסך הכל, חמישה מושתלי כליה מתו לאחר תקופה חציונית של 15 ימים [15-19] מהופעת התסמינים. ממצאים ראשוניים אלו מתארים הידרדרות קלינית מהירה הקשורה להידרדרות רדיוגרפית של החזה והסלמה בדרישת החמצן אצל מושתלי כליה עם דלקת ריאות SARS-Cov2. לפיכך, בקבוצה מוגבלת זו של חולי השתלת כליה ארוכי טווח, דלקת ריאות הנגרמת על ידי SARS-CoV-2 מאופיינת בסיכון גבוה להתקדמות ותמותה משמעותית.
תמצית Cistanche אנטי בקטריאלית
זיהום חמור בתסמונת נשימתית חריפה בקורונה 2 (SARS-CoV2) מציב אתגרים לכל מערכות הבריאות בעולם. הגישה הטיפולית האידיאלית עדיין נתונה במחלוקת, והנתונים על תת-קבוצות של חולים בסיכון גבוה עדיין מועטים.1 פיתחנו פרוטוקול טיפול פנימי לטיפול בחולים עם דלקת ריאות SARS-CoV2 שעברו השתלת כליה.2 מאז הימים הראשונים במרץ 2020, ארגנו מחדש את המחלקה שלנו כדי לאשפז חולים עם דלקת ריאות SARS-CoV2 שעברו השתלת כליה; הרגשנו שהסידור מחדש הזה נחוץ מכיוון שהמרכז שלנו משמש כהפניה לאוכלוסייה של 1200 חולים שעברו השתלת כליה. עקב התפרצות מחלת נגיף הקורונה, מגפת 2019, ניתוח השתלה חריף הופסק במרכזנו מה-20 בפברואר 2020. האשפוז הראשון של חולה עם דלקת ריאות SARS-CoV2 שעבר השתלה התרחש ב-27 בפברואר 2020, השני6 ימים לאחר מכן, ולאחר מכן, עד 24 במרץ 2020 (כאשר בוצע ניתוח זה וצונזרו מעקב אחר המטופלים), אושפזו שיעור ממוצע של 1.2 חולים שעברו השתלת כליה ביום. אנו מתארים כאן את המהלך הקליני ואת התוצאות הכליות של 20 החולים הראשונים שעברו השתלת כליה שאושפזו ובעקבותיהם ביחידה שלנו עם דלקת ריאות משנית לזיהום SARS-CoV2.
תוצאות
בדוח זה, אנו מתארים את ההתקדמות של כל החולים עם דלקת ריאות SARS-CoV2 שעברו השתלת כליה אושפזו עד ה-24 במרץ 2020. לחולים אלו הייתה אשפוז חציוני של 7 ימים (טווח בין-רבעוני [IQR],{{5} }), והמאפיינים הקליניים העיקריים של קו הבסיס מוצגים בטבלאות 1 ו-2. בקצרה, כל החולים הוצגו עם חום; עם זאת, רק 1 מתוך 20 התלונן על קוצר נשימה; ל-50 אחוז מהחולים שעברו השתלה היו שינויים רדיוגרפיים של הסתננות דו-צדדית בקבלה, בעוד ש-50 האחוזים הנותרים הראו שינויים חד-צדדיים או ללא הסתננות; 7 לא נזקק לתוספת חמצן בכניסה.
כל החולים הופסקו דיכוי החיסון הרגיל של ההשתלה והחלו ב-methylprednisolone 16 מ"ג או מינון שווה של פרדניזון, ו-19 מתוך 20 קיבלו טיפול אנטי-ויראלי והידרוקסי-כלורוקין לפי הפרוטוקול שלנו. מכיוון שידוע שטיפול אנטי-ויראלי מפריע לחילוף החומרים של מעכבי קלציניורין, ב-4 מטופלים, רמות הטקרולימוס נוטרו לאחר החלת שינויים טיפוליים אלו. ערכי השופל החציוניים לפני טיפול אנטי-ויראלי היו 7.05 ננוגרם/מ"ל (IOR,5.5-86); למטופל אחד נבדקה הרמה מחדש לאחר 3 ימים ללא שינוי בהשוואה לקו הבסיס; למטופל אחד נבדקה הרמה מחדש 4 ו-5 ימים לאחר האשפוז (-17 אחוז ו--18 אחוז בהשוואה לקו הבסיס); 1 נבדק מחדש 6 ימים לאחר האשפוז (-12 אחוז בהשוואה לקו הבסיס), ונבדקתי שוב 8 ימים לאחר הקבלה (-21 אחוז בהשוואה לבסיס). הזמן החציוני מהופעת הסימפטומים והקבלה לשינויים טיפוליים אלו היו, בהתאמה, 5 ימים (IQR,3-8.25) לטיפול אנטי ויראלי ו-0 ימים (IQR,0-0) עבור הידרוקסיכלורוקין. במהלך המעקב, למטופל אחד הופסק ההידרוקסיכלורוקין עקב רעילות (בחילות, הקאות); בקרב החולים המטופלים לא נצפתה הארכה של מרווח ה-QTc הלבבי בהשוואה לקו הבסיס או הפרעות קצב לב. אנטיביוטיקה ניתנה ל-11 מתוך 20 החולים (55 אחוז): צפלוספורינים ב-64 אחוז; בטא-לקטאמים ב-36 אחוזים; פלואורוקינולונים ב-25 אחוזים; קרבפנמים ב-10 אחוזים; וגליקופפטידים ב-5 אחוזים. במהלך האשפוז, חזרו צילומי חזה ב-15 חולים והממצאים הרדיולוגיים החמירו ב-13 מתוך אותם 15 (87 אחוזים). ב-13 האנשים עם החמרה בממצאים רדיולוגיים, 11 (85 אחוז) דרשו הסלמה של החמצן טיפול נפשי משלים, כולל מטופל אחד שעבר מנשימה סדירה לדרישת חמצן נמוכה, 3 מנשימה סדירה לדרישת חמצן גבוהה, 3 מדרישת חמצן נמוכה לגבוהה, 2 מדרישת חמצן גבוהה לאוורור לא פולשני, ו-2 מדרישת חמצן גבוהה. דרישה לאוורור מכאני, השינויים של בדיקות הדם העיקריות בהשוואה לקו הבסיס מוצגים באיור משלים S1.
השפעות CISTANCHE: אנטי דלקתיות
טיפול אנטי דלקתי נוסף עם dexamethasone או tocilizumab, בהתאמה, ניתן ל-11 (55 אחוז) ו-6 מתוך 20 החולים (30 אחוז) (ראה שיטות משלימות לפרטי פרוטוקול); בחולים אלה, בהתאמה, 4 (36 אחוז) ו-2 (33 אחוז) מתו לאחר מכן.
המאפיינים של החולים שטופלו ב-tocilizumab מוצגים בטבלה 3; מבין 6 החולים הללו, 3 (50 אחוזים) חוו ירידה בדרישות החמצן ו-2 (33 אחוז) הראו שיפור בממצאים הרדיולוגיים. שני חולים שטופלו ב-tocilizumab מתו בסופו של דבר ואחד שוחרר מבית החולים 9 ימים לאחר מתן tocilizumab.
במונחים של תפקוד הכליות, רמת הקריאטינין הבינונית בכניסה הייתה פלוס 17 אחוז (IQR, 12 אחוז -26 אחוז; טווח, 0 אחוז -143 אחוזים) בהשוואה לקו הבסיס, והגבוהה ביותר רמת הקראטינין שנצפתה במהלך המעקב הייתה פלוס 33 אחוז (IQR,13 אחוז -59 אחוז; טווח,0 אחוז -157 אחוזים) בהשוואה לקו הבסיס; 6 מתוך 20 חולים פיתחו כליה חריפה פציעה ו-1 מתוך 6 אלה דרשו המודיאליזה. במהלך מעקב אחר 20 החולים,4(20 אחוז) נזקקו לטיפול נמרץ ו-3 מהאנשים הללו מתו לאחר מכן. בסך הכל, 5 חולים מתו לאחר חציון של 11 ימים מהאשפוז (IQR,11-14 ימים) ו-15 ימים (IOR,15-19 ימים) מהופעת התסמינים; מתוך 5 חולים אלו, 4 מתו מסיבוכים של אי ספיקת נשימה משנית לזיהום ב-SARS-CoV2 ואחד מת מספסיס חיידקי סביר (חום, עלייה בחלבון תגובתי ל-C ופרוקלציטונין) למרות החלמה משביעת רצון מכשל נשימתי שנגרם כתוצאה מ-SARS-CoV2, צורך בטיפול ביחידה לטיפול נמרץ, וטיפול בדקסמתזון וטוציליזומאב.
שלושה חולים שוחררו, לאחר 7 ימים במקרה אחד ואחרי 16 ב-2 המקרים הנותרים; בשחרור, רמות הקריאטינין בהשוואה לקו הבסיס היו 3.6 לעומת 2.1, 2.3 לעומת 2.5 ו-2.1 לעומת 1.5 מ"ג/ד"ל. במונחים של טיפול מדכא חיסון, 2 מטופלים שוחררו שקיבלו מתילפרדניזולון 16 מ"ג ליום ואחד עם מתילפרדניזולון 12 מ"ג ליום.
שפר את תוספת ה-CISTANCHE חסינות
דִיוּן
זיהום ב-SARS-CoV2 מאתגר את מערכות הבריאות ברחבי העולם. התמותה של המחלה הוצעה להיות סביב 2.3 אחוזים עם הגיל ומחלות נלוות כגון מחלות לב וכלי דם. סוכרת, מחלות נשימה כרוניות, יתר לחץ דם וסרטן קשורים לתחזית גרועה יותר. דיכוי אימונו ומחלת כליות כרונית עשויים לייצג גורמי סיכון נוספים, אם כי נתונים ספציפיים אינם זמינים כרגע. כאן דיווחנו על המאפיינים הקליניים והתוצאות של 20 החולים הראשונים שנפגעו מדלקת ריאות SARS-CoV2 במרכז שלנו, שעברו השתלת כליה . למרות התפרצות שפירה יחסית של המחלה בממוצע, חלק גדול מהחולים הציגו צילומי חזה מחמירים ונדרש להסלמה של תוספת החמצן. יש לציין, 25 אחוז מהחולים מתו למרות גישה אגרסיבית לגמילה מדכא חיסון והתחלה מוקדמת של טיפול אנטי-ויראלי. התפקיד של lopinavir/ritonavir בניהול SARS-CoV2 שנוי במחלוקת, כאשר נתונים מסוימים תומכים בתועלת גדולה יותר עם התחלה מוקדמת בהשוואה להתחלה מאוחרת;' הקוהורט שלנו התחיל בטיפול אנטי ויראלי בחציון של 5.5 ימים לאחר הופעת הסימפטומים. Lopinavir/ritonavir עשוי לקיים אינטראקציה עם מעכבי calcineurin המשפיעים על רמתם: 4 המטופלים מהקבוצה שלנו עם ניטור מעכבי calcineurin סדרתי אישרו את זה; יש לציין שאף אחד מהחולים הללו לא מת ו-3 שוחררו.
דיווחים מצביעים על תפקיד לטיפול בהידרוקסיכלורוקין בהפחתת העומס הנגיפי. בקבוצה שלנו, 19 חולים קיבלו תרופה זו, למרות שהרעילות הובילה להפסקת הטיפול במקרה אחד.
Hydroxychloroquine ו-lopinavir/ritonavir עלולים ליצור אינטראקציה ולגרום להארכה של מרווח QTc הלבבי; עם זאת, אף אחד מהמטופלים בסדרה זו לא חווה סיבוך זה. נתונים ראשוניים והבנה של הפתוגנזה של דלקת ריאות משנית לזיהום ב-SARS-CoV2 מצביעים על תפקיד מרכזי של ציטוקינים דלקתיים בהשראת ההידרדרות הקלינית המהירה בקשר עם החמרה בצילומי חזה והסלמה של צריכת החמצן, שנצפתה בממוצע בין 7 ל-10 ימים לאחר הופעת סימפטומים. תואר בהקשר זה, גלוקוקורטיקואידים עם או בלי tocilizumab הוצעו כאסטרטגיה טיפולית. תת-קבוצת המטופלים שלנו שטופלו בגישה זו חוו תוצאה גרועה, אם כי אותות מעודדים במונחים של השפעות מועילות פוטנציאליות נצפו בחולים שטופלו ב-tocilizumab: 50 אחוז הפחיתו את הדרישה לטיפול ב-xyen ו-33 אחוזים חוו שיפור בשינויים רדיולוגיים. למרות זאת, 2 חולים מתו. התוצאות שלנו ראשוניות מדי וגודל המדגם קטן מכדי להסיק מסקנות נחרצות. שיעור התמותה הגבוה של אוכלוסייה זו מצביע על כך שנדרש טיפול אגרסיבי עבור חולים עם זיהום SARS-CoV2 שעברו השתלת כליה, בפרט, יש לשקול אשפוז מוקדם במקרה של דלקת ריאות. יתר על כן, יש לזהות פרוטוקולי טיפול יעילים יותר.
למחקר שלנו יש מגבלות: גודל המדגם קטן וזמן המעקב החציוני קצר. לכן, הממצאים שלנו הם ראשוניים ויהיה צורך לאשר אותם בקבוצות גדולות יותר עם זמני מעקב ארוכים יותר. ניתן להכיר גם בכמה יתרונות; בפרט, הגישה המונוצנטרית וההומוגניות של הטיפול הקליני המופעל.
לסיכום, חולים עם דלקת ריאות SARS-CoV2 שעברו השתלת כליה עלולים להופיע עם מהלך מחלה לא חיובי ותוצאה גרועה; נדרש אשפוז ורצוי צילום חזה חוזר. יש לשפר את הניהול הקליני כדי להשפיע על הפרוגנוזה של חולים אלו.
שיטות
All the patients with SARS-CoV2 infection admitted in the Nephrology Unit of the Spedali Civili Hospital of Brescia who had undergone kidney transplantation have been induced. The therapeutic approach followed our already-published protocol. In brief, all admitted patients had immunosuppression withdrawn and were commenced on methyl-prednisolone 16 mg/d. Antiviral therapy with lopinavir/ritonavir plus hydroxychloroquine (dose adjusted for kidney function) was considered in all patients if not contraindicated. In case of shortage of lopinavir/ritonavir, darunavir and ritonavir have been employed (see the Supplementary Methods). Patients experiencing clinical deterioration atter at least 7 days from symptom onset or no temperature for >72 שעות, אך עם דרישות חמצן מתגברות או התקדמות ברדיוגרפיה של החזה וללא סימנים לזיהום חיידקי נשקלו עבור דקסמתזון (20 מ"ג ליום למשך 5 ימים, לאחר מכן 10 מ"ג ליום למשך 5 ימים) ועד 2 עירוי טוציליזומאב במרווח של 12 עד 24 שעות (8 מ"ג/ק"ג משקל גוף, מינון מקסימלי לעירוי 800 מ"ג). פרטים על האינדיקציות לדקסמתזון וטוציליזומאב סופקו בשיטות המשלימות.
דרישות החמצן סווגו כזרימה: ללא מהירויות שוורים; דרישת חמצן נמוכה, מצינורית האף ועד מסיכת ונטורי עם FiO, של {{0}}.5, דרישה גבוהה לחמצן, כולל מסכת ונטורי עם FiO, של מסכת מאגר 0.6 עם חמצן ב-15 V דקות, וגבוהה -זרימת אוורור האף; אוורור לא פולשני; ואוורור מכני. פגיעה חריפה בכליות הוגדרה לפי פרסומים קודמים.
בהתחשב בהשפעות המתועדות היטב של lopinavir/ritonavir וה-hydroxychloroquine על הגדלת מרווח ה-QTc הלבבי, בוצעו אלקטרוקרדיוגרמות כל יומיים עד 3 ימים. במקרה של הארכה בהשוואה לקו הבסיס, בוצעה הפחתת מינון.
בשל גודל המדגם הקטן, בוצעו סטטיסטיקות תיאוריות בלבד, התוצאות מבוטאות כספירה (אחוז) עבור משתנים קטגוריים וחציון ו-IQR עבור משתנים רציפים.
על פי התקנות האיטלקיות, התקבל אישור אתי למחקר.
הפניות
1 Cao B, Wang Y, Wen D, et al. ניסוי של lopinavir-ritonavir במבוגרים המאושפזים עם קוביד חמור-19 [פאב אלקטרוני לפני הדפסה]. N Engl J Med.
2. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, et al. ניהול חולים בדיאליזה ועם השתלת כליה במהלך מגיפת SARS-CoV-2 (COVID-19) בברשיה, איטליה. Kidney Int Rep. 2020;5:580–585.
3. צוות אפידמיולוגיה לתגובת חירום של Coronavirus Pneumoniae. המאפיינים האפידמיולוגיים של התפרצות של מחלת נגיף הקורונה החדשה (COVID-19) בשנת 2019 - סין. זמין ב: גישה ל-22 במרץ 2020.
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. מאפיינים קליניים של חולים שנדבקו בנגיף הקורונה החדש של 2019 בווהאן, סין. אִזְמֵל. 2020;395:497–506.
5. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine ו-azithromycin כטיפול ב-COVID-19: תוצאות של ניסוי קליני ללא תווית אקראית [e-pub לפני ההדפסה]. Int J סוכנים אנטי מיקרובים.
6. Frey N, Porter D. Cytokine release syndrome עם טיפול בתאי T של קולטן אנטיגן כימרי. השתלת מח דם ביול. 2019;25:e123–e127.
7. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. גורמי סיכון הקשורים לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה ומוות בחולים עם מחלת נגיף הקורונה 2019 דלקת ריאות בווהאן, סין [פאב אלקטרוני לפני ההדפסה]. JAMA מתמחה מד.
8. Khwaja A. KDIGO הנחיות לתרגול קליני לפגיעה חריפה בכליות. Nephron Clin Practic. 2012;120: c179–c184.
