סמנים ביולוגיים של הלב והסיכון לפרפור פרוזדורים במחלת כליות כרונית: מחקר CRIC

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

חוליו א. למפריה-מונטאלגרה, MD, MPH, Ph.D.; ליילה ר' זלניק, Ph.D.; מיכאל ג' שליפק, MD; ג'יימס ס. פלויד, MD, MS;

אמנדה ה. אנדרסון, MPH, Ph.D.; Jiang He, MD, Ph.D.; רוב כריסטנסון, MD; Stephen L. Seliger, MD; אלסייד ז' סולימן, ד"ר; ראג'אט דיאו, MD; בוני קי, MD, MSCE; הרולד א' פלדמן, MD, MSCE; John W. Kusek, Ph.D.; כריסטופר ר. דפיליפי, MD; מיילס ס. וולף, MD; טאריק שאפי, MD; אלן ס. גו, MD; נישה בנסל, MD, MS; מטעם חוקרי המחקר של CRIC*

רקע - בדקנו קשרים של סמנים ביולוגיים לבביים של מתיחה, פציעה, דלקת ופיברוזיס של שריר הלב עם הסיכון לאירוע של פרפור פרוזדורים (AF) במחקר פרוספקטיבי שלכְּרוֹנִי כִּליָהמַחֲלָהחולים.

שיטות ותוצאות--מדגם המחקר היה 3053 משתתפים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהבמחקר הרב-מרכזי CRIC (Cronic Renal Insufficiency Cohort) שלא זוהו כסובלים מ-AF בתחילת המחקר. סמנים ביולוגיים לבביים, שנמדדו בקו הבסיס, היו NT-proBNP (פפטיד נטריאורטי מסוג N-terminal pro-B-type), טרופונין T בעל רגישות גבוהה, גלקטין-3, גורם בידול גדילה- 15 ו-ST- 15 מסיס. {7}}. אירוע AF ("אירוע AF") הוגדר כאשפוז עבור AF. במהלך מעקב חציוני של 8 שנים, 279 (9 אחוזים) משתתפים פיתחו אירוע AF חדש. במודלים מותאמים, NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) גבוה יותר בקו הבסיס, היה קשור ל-AF (יחס סיכון מותאם [HR] לכל SD ריכוז גבוה יותר: 2.11; 95% CI, 1.75, 2.55 ), וכך גם טרופונין T בעל רגישות גבוהה ללוג (HR 1.42; 95% CI, 1.20, 1.68). קשרים אלה הראו קשר מינון-תגובה בניתוחים קטגוריים. למרות ש-ST מסיס בלוג -2 היה קשור לסיכון AF במודלים מתמשכים (HR לכל SD ריכוז גבוה יותר 1.35; 95% CI, 1.16, 1.58), קשר זה לא היה עקבי בניתוחים קטגוריים. Log-galectin- 3 (HR 1.05; 95% CI, 0.91, 1.22) ו-log-growth differentiation factor-15 (HR 1.16; 95% CI, 0.96, 1.40) לא היו קשורים באופן משמעותי לתקרית AF.

מסקנות - מצאנו קשר חזק בין NT-proBNP גבוה יותר (פפטיד נטריאורטי מסוג N-terminal pro-B-type) לבין ריכוזי טרופונין T בעל רגישות גבוהה, לבין הסיכון לאירוע AF בקבוצה גדולה של משתתפים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה. מתיחה מוגברת של שריר הלב פרוזדורי ופגיעה בתאי שריר הלב עשויים להיות מעורבים בנטל הגבוה של AF בחולים עם מחלת כליות כרונית. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

מילות מפתח: פרפור פרוזדורים • סמן ביולוגי •כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה

cistancheיכול לטפלכִּליָהמַחֲלָהלשפר את תפקוד הכליות

פרספקטיבה קלינית

מה חדש?

• המנגנון/ים האחראים לעומס המוגבר של פרפור פרוזדורים בקרב אנשים עם מחלת כליות כרונית אינם מובנים היטב.

• הערכנו קשרים של סמנים ביולוגיים לבביים של מתיחה, פציעה, דלקת ופיברוזיס של שריר הלב עם סיכון לאירוע פרפור פרוזדורים בקבוצה רב-מרכזית גדולה של גברים ונשים עם מחלת כליות כרונית.

• סמנים ביולוגיים לבביים של מתיחה ופציעה של שריר הלב נמצאו כסמנים העיקריים לסיכון לפרפור פרוזדורים אצל אנשים עם מחלת כליות כרונית.

מהן ההשלכות הקליניות?

• הממצאים שלנו מספקים תובנות מכניסטיות לגבי הקשרים החזקים בין מחלת כליות כרונית ופרפור פרוזדורים ועשויים לספק מידע על ניסויים טיפוליים עתידיים שמטרתם להפחית את הסיכון לפרפור פרוזדורים אצל אנשים עם מחלת כליות כרונית.

בקרב חולים עם תפקוד כליות תקין.4,5 עם זאת, הפתוגנזה של AF בחולים עם CKD עדיין לא מובנת.

מתיחה של דופן שריר הלב פרוזדורי ונזק לתאי שריר הלב היו מעורבים בפתוגנזה של AF.6 סמנים ביולוגיים לבביים המשקפים את השינויים הפתופיזיולוגיים הללו קידמו את ההבנה של הקובעים של AF באוכלוסייה הכללית. לדוגמה, NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), סמן של מתיחה של דופן שריר הלב, הוא מנבא חזק להופעת AF מעבר לגורמי סיכון מסורתיים AF באוכלוסייה הכללית.7 בדומה, טרופונין בעל רגישות גבוהה T (hsTnT), סמן של נזק לתאי שריר הלב, קשור גם הוא באופן חזק ובלתי תלוי עם אירועי AF באוכלוסייה הכללית. מפתחים הפרעות קצב מתמשכות כגון AF.9,10

בנוסף, דלקת שריר הלב, פיברוזיס ועיצוב מחדש הונחו גם הם ממלאים תפקיד בפתוגנזה והנצחה של AF.6 בהתאם למנגנונים האפשריים הללו, גלקטין-3, לציטין קושר בטא-גלקטוזידאז בא לידי ביטוי על ידי מקרופאגים הגורמים לפיברוזיס ושיפוץ לרעה,11 נמצא כמנבא בלתי תלוי של אירועי AF. בנוסף, גורם גדילה-דיפרנציאציה-15 (GDF-15), חלק גורם גדילה ממשפחת הציטוקינים של גורם גדילה-b המתמר, שגדל בתגובה לאיסכמיה של מיוציטים, מתיחה ודלקת, 12– 14 ומסיס ST2 (SST2), חבר במשפחת הקולטנים הבין-ליוקין-1 המקדמת היפרטרופיה של קרדיומיוציטים ופיברוזיס,15,16 הוכחו, במידה משתנה, כקשורים באופן עצמאי ל-AF באופן כללי אוכלוסיה.17,18 ב-CKD, מודלים של בעלי חיים ומחקרים על בני אדם העלו שאפילו ליקויים מתונים בתפקוד הכליות מובילים לפיברוזיס מואץ של שריר הלב, והראו קשר הדוק בין דלקת ופיברוזיס פרוזדורי שמאל.19-21 התרומה היחסית של אלה מסלולים ביולוגיים ל-AF לא אופיינו היטב ב-CKD, שם הפתופיזיולוגיה של מחלות לב וכלי דם היא ייחודית.

בהקשר זה, הערכה של סמנים ביולוגיים לבביים בחולים עם CKD עשויה לספק תובנה לגבי מסלולים מכניסטיים ספציפיים שבאמצעותם CKD קשור ל-AF. במחקר זה, הערכנו קשרים של 5 סמנים ביולוגיים לבביים (NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 ו-SST2) עם הסיכון לאירוע AF בקבוצה רב-מרכזית גדולה של גברים ונשים עם CKD.

שיטות

אוכלוסיית המחקר

מחקר CRIC (Cronic Renal Insufficiency Cohort) הוא מחקר מתמשך, פרוספקטיבי, רב-מרכזי, של 3939 משתתפים שהוקם כדי לבחון גורמי סיכון להתקדמות של CKD והתפתחות והחמרה של מחלות לב וכלי דם בחולים עם CKD.22,23 גברים בוגרים ומטופלות עם CKD בגילאי 21 עד 74 שנים היו זכאיות להשתתף אם הן עמדו בקריטריונים הבאים של סינון גלומרולרי (eGFR) המוערך: 20 עד 70 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר לגילאי 21 עד 44 שנים, 20 עד 60 מ"ל /דקה ל-1.73 מ"ר לגילאי 45 עד 64 שנים, ו-20 עד 50 מ"ל לדקה ל-1.73 מ"ר לגילאי 65 עד 74 שנים. קריטריוני ההדרה כללו אי ספיקת לב (HF) עם New York Heart Association Class III או IV ומחלת כליות פוליציסטית.

עבור מחקר זה, לא כללנו משתתפים שזוהו כסובלים מ-AF בנקודת ההתחלה (מוגדר על ידי דיווח עצמי או עדות ל-AF ב-ECG לביקור בסיס של מחקר) (N=666) ומשתתפים שהיו חסרים לפחות 1 מתוך 5 הסמנים הביולוגיים של הלב שנמדדו (N=220). אוכלוסיית המחקר הסופית כללה 3053 משתתפים.

CRIC אושר על ידי מועצות הביקורת המוסדיות של כל המוסדות המשתתפים. כל המשתתפים נתנו הסכמה מדעת בכתב לפני תחילת המחקר. הנתונים התומכים בממצאי מחקר זה זמינים מהמחבר המתאים על פי בקשה סבירה.

סמנים ביולוגיים לבביים

diagnostics.us) על ElecSys 2010 באוניברסיטת מרילנד. טווח הערכים עבור NT-proBNP היה מ-5 עד

{{0}} pg/mL ומקדם הווריאציה (CV) היו 9.3 אחוזים ברמה של 126 pg/mL ו-5.5 אחוזים ב-5319 pg/mL. hsTnT נמדד באמצעות המבחן הרגיש ביותר עם טווח של ערכים מ-3 עד 10 000 pg/mL. קורות החיים היו 6.0 אחוזים ברמה של 26 pg/mL ו-5.4 אחוזים ב-2140 pg/mL. הערך באחוזון ה-99 המנותק מאוכלוסיית התייחסות בריאה היה 13 pg/mL עבור hsTnT עם 10% CV. 13

גלקטין{{0}}, GDF-15 ו-SST2 נמדדו מפלזמה של EDTA שאוחסנה ב-70 מעלות מדגימות בקו הבסיס באצווה במעבדת אוניברסיטת פנסילבניה. גלקטין-3, GDF- 15 ו-SST2 נמדדו באמצעות ELISA והיו להם קורות חיים תוך-מסחירים של 4.0 אחוזים, 2.0 אחוזים ו-2.6 אחוזים, בהתאמה.

אירוע AF

אירוע AF הוגדר כאשפוז עבור AF ואושר על ידי החלטת רופא.24 בכל ביקור מחקר, המשתתפים נשאלו אם הם ביקרו במחלקה לרפואה דחופה או אושפזו. מסמכים רפואיים מבתי חולים מקבילים או ממערכות בריאות נשאלו עבור מפגשים מתאימים. קודי אבחון עבור AF (סיווג בינלאומי של מחלות, עדכון תשיעי, שינוי קליני 427.31 או 427.32) הניעו אחזור של רשומות רפואיות וסקירה מרוכזת לבירור אירועי AF. השיפוט הסופי של האירועים נעשה לאחר שלפחות 2 רופאי מחקר בחנו את כל אירועי ה-AF האפשריים על ידי סקירה ידנית של הרשומות הרפואיות הרלוונטיות. א.ק.ג מאושפזים (כאשר זמין) נבדקו והיו חלק מתהליך השיפוט.

הערכות בסיס

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 מ"ג/ד"ל, או שימוש בתרופות לסוכרת כולל אינסולין. מדידות נוספות כללו חלבון כולל בשתן 24-שעה, גלוקוז, כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה. סמנים של מטבוליזם לא תקין של מינרלים, כולל גורם גדילה פיברובלסטים-23, זרחן בסרום ו-PTH כולל, שימשו במודלים רב-משתנים מאחר שמחקרים קודמים הראו קשר בלתי תלוי בין סמנים אלו לבין סיכון AF.24

אקו לב התקבלו בכל אוכלוסיית המחקר שנה אחת לאחר הביקור הבסיסי, והמדדים כללו חלק פליטת חדר שמאל, מסת חדר שמאל עם אינדקס לשטח הגוף וקוטר פרוזדור שמאל. 25,26 הערכות בוצעו באמצעות 2-ממדיות תמונות אקו-קרדיוגרפיות וכומתות במעבדה מרכזית לפי פרוטוקול הדמיה סטנדרטי מהנחיות האגודה האמריקאית לאקו-לב.27

קריאטינין בסרום נמדד בשיטה אנזימטית סטנדרטית במעבדה המרכזית של CRIC.28 אומדן ה-GFR חושב מקריאטינין בסרום (www.roc he-diagnostics.us; CV 1.1 אחוז) באמצעות משוואת שיתוף הפעולה של מחלת כליות כרונית אפידמיולוגיה (CKD-EPI ).29

מחקר מקורי

ניתוח סטטיסטי

נעשה שימוש בסטטיסטיקה תיאורית לסיכום מאפיינים דמוגרפיים וקליניים בסיסיים לפי חמישון (פרט ל-hsTnT) של כל סמן ביולוגי לבבי, וחושבו שיעורי אירועי AF לכל 1000 שנות אדם.

בזמן ניתוחי אירוע, עקבו אחר המשתתפים עבור ההתרחשות הראשונה של אירוע AF. הצנזורה התרחשה בזמן המעקב האחרון (בגלל מוות, אובדן מעקב או צנזורה מנהלית). נעשה שימוש בשיטות רגרסיה נפרדות של Cox כדי להעריך את הקשרים של NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 ו-SST2 באופן רציף וקטגורי תוך שימוש בחמישונים עם אירוע AF. יוצא דופן היה hsTnT, אשר נותח בשלישים בטווח הניתן לזיהוי כאשר קטגוריית ההתייחסות מתאימה לטווח בלתי ניתן לזיהוי. הנחת הסיכונים הפרופורציונליים נבחנה באמצעות בחינת תלות הזמן של השאריות החלקיות של שונפלד. בגלל ההתפלגות המעוותת של סמנים ביולוגיים לבביים, אומדני יחס הסיכונים בניתוחים מתמשכים חושבו בהנחה של קשר ליניארי של לוג-לוג עם AF של אירוע. הצורה התפקודית של הקשר בין התקרית, AF, וכל סמן ביולוגי לבבי היה רחוק יותר

הוערך עם מודלים של ספליין רגרסיה שנענשו עם 3 דרגות חופש באמצעות פקודת pipeline בחבילת הישרדות R.

מודלים רב-משתנים הותאמו למשתנים שותפים שנחשבו לפני שהם קשורים אולי ל-AF כולל מרכז קליני, גיל, מין, מוצא אתני, eGFR, 24-חלבון בשתן 24-שעה, כולסטרול סיסטולי בדם, היסטוריה של מחלות לב וכלי דם המדווחות על עצמן, כולל HF, שימוש של מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין או חוסמי קולטני אנגיוטנסין, חוסמי B ומשתנים.

בוצעו מספר ניתוחי רגישות. כדי להעריך את העצמאות בין סמנים ביולוגיים בקשר שלהם עם AF, ניתוחים נעשו עם מודלים רב-משתנים, כולל כל 5 הסמנים הביולוגיים הלבביים. מכיוון שסמנים ביולוגיים לבביים עשויים להיות סמנים פונדקאיים של HF תת-קליני, בוצעו ניתוחים עם התאמה סטטיסטית נוספת למדידות אקו-קרדיוגרפיות של המבנה והתפקוד של החדר השמאלי (אינדקס מסת החדר השמאלי, חלק פליטת החדר השמאלי) וקוטר פרוזדור השמאלי, וללא משתתפים עם HF נפוץ. לבסוף, סמנים ביולוגיים לבביים אלו נמדדו שנתיים לאחר הגיוס לתת-קבוצה אקראית של סמנים ביולוגיים של פרפור פרוזדורים במשתתפים CKD Lamprea-Montealegre וחב' (N=790). ערכנו ניתוח רגישות שהשתמש בסמנים ביולוגיים מעודכנים עבור תת-קבוצה זו (ובסמנים ביולוגיים בסיסיים רק עבור המשתתפים הנותרים) כדי לחקור אם סמנים ביולוגיים פרוקסימליים יותר של הלב היו קשורים יותר עם אירועי AF.

כל הניתוחים נערכו באמצעות R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Vienna, Austria).

תוצאות

מאפייני בסיס

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/mL) היו מבוגרים יותר (59 לעומת 53 שנים), בסבירות גבוהה יותר להיות נשים (45 אחוז לעומת 35 אחוז), לסוכרת (66 אחוז לעומת 33 אחוז), HF נפוץ (17 אחוז לעומת 2 אחוז), ל משתמשים בתרופות משתנות (72 אחוז לעומת 42 אחוז), ופחות סביר לדווח על שימוש נוכחי באלכוהול (54 אחוז לעומת 74 אחוז) (טבלה 1). ריכוזים גבוהים יותר של NT-proBNP היו קשורים עם eGFR נמוך יותר, חלבון שתן גבוה יותר ב24-שעה ולחץ דם גבוה יותר. דפוסים אלה היו דומים עבור hsTnT, galectin-3, GDF-15 ו-SST-2 (טבלאות S1 עד S4). מאפיינים דמוגרפיים וקליניים מרובדים לפי רמת תפקוד הכליות מוצגים בטבלה S5.

סמנים ביולוגיים לבביים וסיכון לאירועי AF

NT-proBNP ו-hsTnT

במהלך זמן מעקב חציוני של 8 שנים (טווח בין-רבעוני 5.4-9.4 שנים), זוהה אירוע AF אירוע ב-279 (9 אחוזים) משתתפים. היו קשרים חזקים לא מותאמים בין כל הסמנים הביולוגיים הלבביים שהוערכו לבין אירועי AF

עם מודלים של ספליין המרמזים על אסוציאציות לוג-לינאריות בין NT-proBNP ו-AF אירוע (איור).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2-קפל עבור hsTnT, השוואת הקטגוריה הגבוהה ביותר לנמוכה ביותר (טבלה 2).

גלקטין-3, GDF-15 ו-sST-2

במודלים מרובי-משתנים, SST-2 היה קשור באופן עצמאי ל-AF של תקרית כמנבא מתמשך (טבלה 2). עם זאת, קשר זה לא נצפה בניתוחים קטגוריים. Galectin-3 ו-GDF-15 לא היו קשורים באופן עצמאי לסיכון AF בניתוחים מתמשכים או קטגוריים.

מחקר מקורי

ניתוחי רגישות

תוצאות ממודלים שכללו את כל הסמנים הביולוגיים הלבביים תאמו את התוצאות שהוצגו בניתוח הראשי (טבלה S6). התוצאות היו עקביות גם בעת התאמה למדידות אקו-קרדיוגרפיות שכללו חלק פליטת חדר שמאל של מדד מסת החדר השמאלי וקוטר פרוזדור שמאל (טבלה S3). באופן דומה, ניתוחים משתני זמן עם מדידות חוזרות ונשנות של סמנים ביולוגיים לבביים היו עקביים עם התוצאות הראשוניות (טבלה S7). לא היו הבדלים משמעותיים בתוצאות כאשר לא נכללו 182 משתתפים עם HF נפוץ (טבלה S8). לבסוף, התוצאות היו דומות על פני 2 שכבות של eGFR תוך שימוש בניתוק של 45 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר (טבלה S9).

דִיוּן

במחקר עוקבה פרוספקטיבי זה, מצאנו קשרים חזקים ומדורגים בין רמת NT-proBNP ו-hsTnT עם סיכון לאירוע AF באוכלוסייה גדולה של משתתפים עם CKD. קשרים אלו היו בלתי תלויים במשתנים שידועים כמנבאים AF באוכלוסייה הכללית ובאנשים עם CKD, כולל מדדים של רמת תפקוד הכליות, שינויים במטבוליזם המינרלים ומבנה ותפקוד החדר השמאלי. אסוציאציות עם תקרית AF היו צנועים ולא עקביים עבור SST2 (משמעותי רק כאשר SST2 עוצב ברציפות) ולא משמעותיים עבור galectin-3 ו-GDF-15. הממצאים שלנו מצביעים על כך שמתיחה מוגברת של שריר הלב פרוזדורי ופגיעה בתאי שריר הלב הם גורמים חשובים התורמים לנטל הגבוה של AF בחולים עם CKD.

הממצאים שלנו לגבי קשרים חזקים של NT-proBNP ואירוע AF תואמים תצפיות באוכלוסייה הכללית.7 הן HF והן יתר לחץ דם הוכחו כמגבירים את העומס ההמודינמי לפרוזדורים הגורמים למתיחה של שריר הלב, מה שמגדיל את הרגישות לפתח AF.6, 30,31 מנגנון זה עשוי להיות חשוב במיוחד בחולים עם CKD שבהם עומס נפח תת-קליני נפוץ מאוד ומתאם חזק עם רמות NT-proBNP.32 למרות החפיפה החזקה בין AF ו-HF, התוצאות שלנו היו עקביות כאשר הוציאו משתתפים עם HF בתחילת הדרך. . לכן יתכן שעליות ב-NT-proBNP הן ביטויים של HF תת-קליני. בעבר, מצאנו שאירוע AF באנשים עם CKD קשור בסיכון כמעט 6- לפתח HF, הערכה גבוהה יותר מרוב גורמי הסיכון המוכרים עבור