השפעות מועילות של תוספי מזון קטוגניים אקסוגניים על תהליכי הזדקנות ומחלות ניווניות הקשורות לגיל חלק 3

2.4. הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי קשור לירידה בפעילות המיטוכונדריה, כגון פגם בשרשרת הנשימה, ירידה בסינתזה ורמת ATP, כמו גם עלייה בייצור ROS.

גוף מחקר הולך וגדל מראה שפעילות מיטוכונדריה מופחתת עלולה לפגוע בזיכרון של אנשים. מיטוכונדריה הן מרכיב חשוב בתוך התא. הם אחראים להמרת אנרגיה לחומרים הכימיים להם זקוק התא, ובכך תומכים בהישרדות התא ותפקודו. מיטוכונדריה הן לא רק מרכז המרת האנרגיה אלא גם קשורות קשר הדוק לממברנות התא, הרשת האנדופלזמית ומבנים תאיים אחרים. הם ממלאים תפקיד חיוני בוויסות חילוף החומרים של התא, שמירה על הומאוסטזיס של התא והגנה על התאים מפני נזקי עקה חמצונית.

מחקרים מצאו כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור קשר הדוק לירידה בזיכרון. לדוגמה, המספר והתפקוד של המיטוכונדריה בתאי המוח של חולי אלצהיימר מופחתים באופן משמעותי, וגם נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי או מוטציות עלולות להוביל להתרחשות ולהתקדמות של דמנציה. בנוסף, מחקרים מסוימים מצאו גם שקיבולת נוגדת חמצון מיטוכונדריאלית מוחלשת, האטה בחילוף החומרים באנרגיה ומטבוליזם של יוני סידן מופרע קשורים גם לירידה בזיכרון.

עם זאת, עלינו להסתכל גם על הצד החיובי. על ידי קידום תפקוד ובריאות המיטוכונדריה, נוכל לשפר את הזיכרון ולמנוע מחלות רבות הקשורות לגיל. הנה כמה דרכים פשוטות לעזור לך לשמור על מיטוכונדריה בריאות:

1. אכלו תזונה מאוזנת. יש לצרוך כמויות מתאימות של חומרים מזינים בתזונה, כולל ויטמינים, מינרלים, חלבונים, פחמימות ושומנים. שימו לב במיוחד לצריכת נוגדי חמצון עשירים בויטמין B, ויטמין C, ויטמין E, סלניום, אבץ וכו'.

2. המשיכו להתאמן. פעילות גופנית מתונה יכולה לקדם את בריאות מערכת הלב וכלי הדם ומערכת הנשימה ולשפר את היעילות המטבולית ויכולת הפעולה של המיטוכונדריה.

3. הימנעו מהרגלים רעים כמו שתייה מופרזת, עישון, אכילת יתר וכדומה, שיפגעו בבריאותכם.

4. לישון טוב. לשינה תפקיד חשוב בהתאוששות ובשמירה על תפקוד המיטוכונדריה. מומלץ להקפיד על 7-8 שעות שינה בלילה, לשמור על קצב שעון ביולוגי קבוע ולנסות להימנע משהייה ערה מאוחרת בלילה.

בקיצור, עלינו לשים לב לבריאות ולתפקוד המיטוכונדריה ולקדם את פעולתם וחילוף החומרים התקינים של המיטוכונדריה על ידי שמירה על אורח חיים בריא ותזונה מאוזנת, ובכך לשפר את הזיכרון ולהגן על הבריאות הגופנית. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכולה גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

סימן ההיכר הזה של ההזדקנות עשוי להופיע על ידי, למשל, ירידה בביוגנזה המיטוכונדריאלית, מיטופאגיה פגומה ומוטציות mtDNA המובילות לתהליכים (למשל, שיפור של תהליכים דלקתיים), שיכולים להפחית את תוחלת החיים, להגביר את הסיכון למחלות הקשורות לגיל [69,153 ].

אכן, הוכח כי ירידה בתפקוד המיטוכונדריה או נזק של המיטוכונדריה עשויה להיות גם ברקע להתפתחות של מחלות ניווניות עצביות [154] באמצעות ROSformation מוגזמת המובילה לדלקת וחוסר יציבות גנומית. תהליכים אלו יכולים לשפר את הזדקנות תאית, תהליכי הזדקנות והתפתחות של מחלות הקשורות לגיל [154].

כמו כן, הוכח שרמה מוגברת של ROS עשויה ליצור תהליכי הגנה, הומאוסטטיים (מקלים) (למשל, על תהליכים תאיים המגבילים תוחלת חיים באמצעות מסלולים תלויי ROS, מגינים, ותגובת מתח), אך על ידי התקדמות ההזדקנות, מעל לרמה מסוימת , ROScan לעורר (להחמיר) נזקים הקשורים לגיל [155].

הוכח שאוטופגיה (ומיטופאגיה) ירדה עם הגיל [156], מה שיכול ליצור הצטברות של מיטוכונדריה פגומה ובכך להגביר את הדלקת (למשל, באמצעות הפעלה מוגברת של רמת ROS של תחום הקולטן הדומה ל-NLRP3/NOD פירין 3 ו-NF-κB ), מוות של תאים (למשל, באמצעות הפעלה של קספאזות ומעבר חדירות מיטוכונדריאלי/נקבובית mPT על ידי עודף ROS) ונזק ל-DNA (על ידי ROS המוביל לעלייה באיתות אפופטוטי, כגון p53) [153].

יתרה מכך, הוכח שלפגמים במיטוכונדריה ובאוטופגיה (בכך אגרגציה של לא רק -synuclein ופפטיד A אלא גם במיטוכונדריה לקויה) עשויים להיות בעלי תפקיד בהתפתחות מחלות ניווניות עצביות, כגון מחלת פרקינסון ומחלת אלצהיימר [153,156-158].

לפיכך, תרופות או התערבויות, כגון הגבלה קלורית, שיכולות לקדם אוטופגיה ומיטופגיה, ולכן מעכבות תפקוד מיטוכונדריאלי, ייצור ROS, הצטברות של חלבונים רעילים, דלקת, מוות תאים והזדקנות תאים, יכולים לעכב ניוון הקשור לגיל, להאריך את תוחלת החיים הבריאה ולהקל על מחלות ניווניות ניווניות. [159–161].

ואכן, למשל, הוכח כי ל-SIRT1 יש תפקיד בחיסול המיטוכונדריה הפגועה באמצעות אוטופגיה (על ידי פעילות מוגברת של חלבוני אוטופגיה) [162-164] ובביוגנזה מיטוכונדריאלית (עלייה בביוגנזה של המיטוכונדריה) באמצעות קופאקטור PGC מוגבר שעתוק {{3 פעילות }} [87] (איור 1), בעוד שדיאצטילאז מיטוכונדריאלי SIRT3 שולט (מוריד) רמת ROS על ידי שיפור הפעילות נוגדת החמצון של סופראוקסיד דיסמוטאז 2 (SOD2) במהלך הגבלה קלורית, מה שמוביל לעמידות מוגברת ללחץ חמצוני [165].

יתר על כן, הוכח גם שפעילות מוגברת של SIRT3 יכולה לדכא היווצרות נקבוביות mPT שיכולה למנוע הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי [166]. כמו כן, הוכח שהפעלת PGC-1 יכולה לשפר את הביוגנזה המיטוכונדריאלית ולשפר את חילוף החומרים באנרגיה המיטוכונדריאלית, ולכן מגדילה את תוחלת החיים והגנה מפני מחלות ניווניות עצביות [167].

PGC-1 יכול לקשור ולהפעיל במקביל את גורם השעתוק PPAR (שייך למשפחת העל של קולטנים גרעיניים) ומקדם לא רק ביוגנזה מיטוכונדריאלית אלא גם פעילות SOD וקטלאז, מטבוליזם של גלוקוז וזרחן חמצוני [162,168-170], בעוד מפחית את רמת NF-κB וציטוקינים פרו-דלקתיים [171,172], כמו גם דור A [173,174].

אכן, רמה מופחתת של PGC1- יכולה לגרום לירידה בנשימה המיטוכונדריאלית ולתהליכים דלקתיים משופרים [175]. יתר על כן, ניתוק מיטוכונדריאלי באמצעות ביטוי יתר של חלבון ניתוק 1 (UCP1) עשוי גם להגדיל את תוחלת החיים [176].

2.5. תקשורת בין-תאית שונה: תהליכים דלקתיים מוגברים

תהליכי הזדקנות קשורים גם לחוסר ויסות של קישוריות תאים-תאים ותקשורת בין-תאית המובילה בין היתר לסטרילית (הפעלת תגובה חיסונית ללא הופעת פתוגנים), דלקת כרונית בדרגה נמוכה (המכונה "דלקת") עם הפעלה של NF-κB , כמו גם סינתזה ושחרור מוגבר של ציטוקינים פרו-דלקתיים (לדוגמה, IL-1 ו-TNF-/tumor necrosis factor-) [69,125,177,178].

הגדלת תהליכים דלקתיים ורמות ציטוקינים פרו-דלקתיים יכולים גם לשפר (טריגר) תהליכי הזדקנות, למשל, באמצעות הפעלה מוגברת של דלקת פנים-תאי רב-פרוטאין חיישן NLRP3, שחרור התאים המזדקנים של ציטוקינים פרו-דלקתיים ורמת NF-κB ואיתות [177,179,180]. כמו כן הודגם כישלון אוטופגיה באורגניזמים ישנים (למשל, ירידה בפעילות של אוטופגיה), ובמטופלים עם מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון [181,182].

הוצע כי הזדקנות (למשל, ירידה באוטופגיה לפי גיל) יכולה לעורר איתות NF-κB, אשר גורם שעתוק NF-κB (בדומה לעלייה ב-ROS על ידי מיטוכונדריה והצטברות של A) מעורר תהליכים דלקתיים, למשל, באמצעות ביטוי NLRP3 מוגבר שחרור IL-1 [161,179,183-185], ואילו קליטה אוטופגית של מיטוכונדריה פגומה (כתוצאה מכך ירידה ברמת ROS) מדכאת גירוי NLRP3 [161]. לפיכך, הוצע כי אוטופגיה עשויה ליצור אפקט אנטי דלקתי על ידי עיכוב של דלקת NLRP3 ובכך להפחית את ה-NLRP3-המעורר את המחשוף של פרו-IL-1 לצורתו הפעילה/IL-1 על ידי קספאז -1 [186,187]מוביל לעיכוב בתהליכי הזדקנות [180].

יתרה מכך, ההיענות של איתות AMPK יורדת עם הגיל [180,188], מה שמפחית את הפעילות המעכבת שלו על איתות NF-κB [82] (איור 1) ופוגע בפעילות האוטופגית המובילה ללחץ חמצוני מוגבר והפעלה של דלקות [180] ויכולה להחליש את תוחלת החיים [82] ].

מכיוון ש-mTORC1 מסוגל לעכב אוטופגיה (למשל, מיטופאגיה או מאקרו-אוטופגיה של חלבונים שהשתנו), כל התרופות או ההתערבויות, שיכולות לעכב אתmTORC1 (למשל, הגבלה קלורית המובילה לעיכוב mTOR) עשויות להיות מעכב חזק של תהליכי ההזדקנות ומשפר את תוחלת החיים באמצעות עיכוב דלקת [180 ] (איור 1), שבאמצעותו ניתן להקל לא רק על דלקת עצבית אלא גם על ניוון עצבי ומחלות הקשורות, כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ו-amyotrophic lateralsclerosis [183,189]. אכן, עיכוב של איתות NF-κB הצליח למנוע תכונות הקשורות לגיל במודלים של עכברים המאריכים את אורך חייהם [190].

2.6. הזדקנות סלולרית

הזדקנות תאית יכולה להיות מעוררת על ידי גירויים מזיקים תוך-תאיים וחוץ-תאיים, גנומיים ואפיגנומיים ונזקים הגורמים לסימני ההיכר של הזדקנות (למשל, מתח הקשור לגיל: מתח חמצוני וקיצור טלומרים; מתח מטבולי, כמו גם ER; תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, אובדן פרוטאוסטזיס) [ 191–193].

אחד המאפיינים העיקריים של ההזדקנות הוא הגברת ההזדקנות התאית (עצירת מחזור תא בלתי הפיכה המווסתת על ידי, למשל, שחיקה של טלומרים/תגובת נזק ל-DNA מעורר p53-תלוית פגיעה ב-DNA, שבה p53 מופעל).

הצטברות מופרזת של תאים מזדקנים, שהתאים מפחיתים את התחדשות הרקמות ועמידים בפני אפופטוזיס (למשל, על ידי וויסות עלייה של חלבונים ממשפחת Bcl-2/Bcell לימפומה-2 אנטי-אפופטוטיים, וכתוצאה מכך לעמידות לאותות מעוררי אפופטוזיס), מעוררים מזיקים תהליכים בתאים הסובבים על ידי הפרשת חומרים פרו-דלקתיים (גורמי SASP, למשל, IL-1) ורכיבים אחרים (למשל, IGF-1) [2,191,194,195].

לדוגמה, מחקרים קודמים מראים כי מתן חריף של IGF-1 יכול לקדם שגשוג והישרדות תאים בעוד מתן ממושך של IGF-1 מקדם עצירת צמיחת תאים והזדקנות (והאחרון, משפר תהליכי הזדקנות ומעכב את התפתחות הגידול) באמצעות SIRT1 עיכוב ופעילות מוגברת של p53 (על ידי אצטילציה מוגברת) [196] ודיכוי אוטופגיה (למשל, באמצעות mTOR) [197] (איור 1).
אכן, SIRT1 יכול לעכב לא רק נזק ל-DNA אלא גם הזדקנות תאית באמצעות דה-אצטילציה (עיכוב) של p53 וכתוצאה מכך להשפעות אנטי-אייג'ינג [198]. בניגוד להזדקנות תאית, שקט תאי מתרחש כאשר רמות התזונה או גורמי הגדילה נמוכות מאוד (או חסרות) מה שמוביל לעצירת מחזור התא הפיך. במצב זה, התאים עלולים לעכב את התחלת הזדקנות התא [199] ויש להם תפקיד בשמירה על גזע [200]. עם זאת שמירה על איזון תאי, הזדקנות התאים היא חרב פיפיות [2].

לדוגמה, הזדקנות תאית יכולה להפחית פיברוזיס בכבד [201], לקדם תיקון רקמות, ולמלא תפקיד לא רק בתהליכים פיזיולוגיים, אלא גם פתופיזיולוגיים (למשל, עובר וריפוי פצעים) [195] ולמנוע התפתחות סרטן [202], אך מוגזם. הנחתה של תהליכי הזדקנות תאים והצטברות של תאים מזדקנים יכולים ליצור (או לשפר) הזדקנות, וכתוצאה מכך, התפתחות של מחלות הקשורות לגיל, כגון מחלת אלצהיימר וסרטן [192,195,203-205].

לפיכך, טיפול תרופתי להזדקנות תאית מצריך תשומת לב זהירה. בתנאים חסרי גלוקוז, הפעלת p53 המושרה על ידי AMPK מעצימה את ההישרדות התאית (הפסקה מטבולית תלויה ב-p53-), אך הפעלה מוגזמת (מתמשכת) של AMPK מובילה להגברת ההזדקנות התלויה ב-p53- [206,207]. עם זאת, לא רק SIRT אלא גם הפעלת AMPK יכולה לשפר את ההזדקנות הסלולרית באמצעות, למשל, עיכוב של מתווכים פרו-דלקתיים [5,81,82] (איור 1).

2.7. אובדן פרוטאוסטזיס ותשישות תאי גזע

הומאוסטזיס חלבוני לקוי (אובדן פרוטאוסטזיס) על ידי גיל עשוי להיות גם ברקע של הזדקנות ומחלות נלוות (למשל, מחלות ניווניות) המובילות לחוסר ויסות של סינתזת חלבון, פירוק וצבירת חלבון, פירוק, הרכבה, קיפול וסחר [208 ].

לדוגמה, הפעילות של מערכת ה-F ubiquitin-proteasome והאוטופגיה פחתה עם הגיל [209], בעוד שהפעילות המוגברת של רשת הפרוטאוסטזיס f (למשל, אוטופגיה מוגברת) האריכה את תוחלת הבריאות ואת תוחלת החיים [210]. עיכוב של מסלולי mTOR (למשל, על ידי הגבלה קלורית באמצעות ירידה בסינתזת חלבון והפעלה של אוטופגיה) עשוי לשפר את הומאוסטזיס החלבון ולהאריך את תוחלת החיים [211,212] (איור 1).

הוכח כי שמירה על פרוטאוסטזיס מיטוכונדריאלי האריכה את תוחלת החיים והפחיתה את צבירת חלבון A במודלים של מחלת אלצהיימר [213]. יתר על כן, ירידה בפעילות של המסלול f autophagy-lysosomal עשויה להיות בעלת תפקיד בהתפתחות הן של מחלת אלצהיימר והן של מחלת פרקינסון ומחלות נוירודגנרטיביות אחרות [77].

ואכן, הפעלה של מיטופאגיה (שבאמצעותה זזות נתיבי אוטופגיה-ליזוזומליים המיטוכונדריות פגומות/לא מתפקדות) הצליחה להגדיל את תוחלת החיים בתולעים וחסרים קוגניטיביים הפוכים במודלים של מחלת אלצהיימר [214,215]. הפעלת AMPK עשויה להשתתף בשמירה על פרוטאוסטזיס באמצעות עיכוב של mTOR וזרחון של eIF2 (גורם התחלה אוקריוטי 2; וכתוצאה מכך להחלשה של סינתזת חלבון) ובאמצעות הפעלה של אוטופגיה [79,80] (איור 1). יתר על כן, הוכח גם כי אוטופאגיה עשויה להשתפר באמצעות עיכוב של mTOR על ידי SIRT1 [216] (איור 1).

לפיכך, הפעלה שלAMPK/SIRT1 ועיכוב של mTOR (mTORC1, אך לא mTORC2 מכיוון שהאחרון נדרש לאוטופגיה) עשויות להוות יעד מבטיח בטיפול אנטי-אייג'ינג [77]. אכן, הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל יכולים להגביר את הוויסות של mTORC1 [77] 69]. לתשישות תאי גזע עשויה להיות תפקיד בהזדקנות בהופעת מחלות הקשורות לגיל על ידי אובדן יכולת ההתחדשות של תאים, רקמות, איברים ואיברים.

לדוגמה, הפעילות ומספר התאים ההמטופואטיים ותאי הגזע של המעי יורדים עם הגיל, מה שמוביל לירידה במספר התאים הלימפואידים ותגובה חיסונית אדפטיבית, לעלייה בסיכון להתפתחות אנמיה ומספר תאים מיאלואידים, כמו גם לתפקוד לקוי בתפקוד המעי [217,218] . יתרה מכך, הודגמה גם ירידה תלוית גיל בתפקוד n של תאי גזע אחרים, כגון תאי גזע עצביים [71].

הוצע כי הזדקנות תאי גזע עשויה להיות מעוררת על ידי מספר גורמים, כגון נזק ומוטציה ב-DNA, הזדקנות תאית, פגמים בפרוטאוסטזיס, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ושחיקת טלומרים [63,71].

לפיכך, אנו יכולים להסיק שהפעלה של מסלולי איתות מווסתים AMPK/SIRTs, עיכוב של השפעות mTOR (למשל, עיכוב של מסלול IIS) ואפנון של ביטוי גנטי (למשל, ע"י מעכבי HDAC) יכולים להקל על תהליכי הזדקנות (סימני היכר) דרך ישירה ועקיפה. אופן (למשל, שיפור של אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות, כגון שחיקה של טלומרים יכול לשפר סימני היכר אחרים, כגון הזדקנות וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי), מה שמוביל להארכת תוחלת החיים ולעיכוב הופעת מחלות ניווניות.

For more information:1950477648nn@gmail.com