מה מניע את ההתקדמות של פגיעה חריפה בכליות למחלת כליות כרונית?

פגיעה בכליות חריפה (AKI) היא תסמונת קלינית מורכבת הנגרמת כתוצאה מירידה מהירה בתפקוד הכליות הנגרמת על ידי אטיולוגיות שונות, הסיבות השכיחות כוללות איסכמיה-רפרפוזיה של הכליה (IR), נזק לנפרוטוקסין וחסימת כליות ושופכה [1]. בשנים האחרונות, עם הגידול במחלות כרוניות כמו מחלות לב וכלי דם וסוכרת כתוצאה מהזדקנות האוכלוסייה, והשימוש הרחב של חומרי ניגוד ותרופות נפרוטוקסיות, שיעור ההיארעות גדל באופן משמעותי, ומשפיע על 13.3 מיליון חולים ברחבי העולם מדי שנה, וכן יכול לגרום למות 1.7 מיליון אנשים. מוות הוא מחלה חירום וקריטית במחלת כליות [2].

לחץ ל-cistanche herba למחלת כליות

בעבר, האמינו כי הפרוגנוזה ארוכת הטווח של חולים עם התאוששות תפקוד כליות לאחר AKI הייתה טובה, והאפשרות לפתח מחלת כליות כרונית (CKD) ומחלת כליות סופנית (ERSD) הייתה נמוכה מאוד. נכון לעכשיו, AKI נחשבת כגורם סיכון חשוב להתפתחות CKD. CKD הוא אחד מגורמי המוות הצומחים ביותר בעולם וצפוי להפוך לגורם התמותה החמישי ב-2040. CKD הוא בדרך כלל בלתי הפיך. כאשר CKD מתפתח ל-ERSD, החולים זקוקים בדרך כלל לדיאליזה או השתלת כליה כדי להחליף את תפקוד הכליות [2]. לכן, חיוני להשיג הבנה מעמיקה של המנגנונים הפתופיזיולוגיים הבסיסיים ומנגנוני הטרנספורמציה של תיקון לא מסתגל לאחר AKI כדי למנוע התקדמות של AKI ל-CKD ואפילו ERSD.

כשל בתיקון תאי אפיתל צינורי כליה

כמרכיבים העיקריים של הכליה, האבובות הכליות וה-tubulointerstitium הם החלקים הרגישים ביותר לאחר פגיעה כלייתית. מנגנון הפגיעה בצינורית מורכב, הכולל עקה חמצונית, עצירת מחזור התא, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, אינדוקציה של פנוטיפים הקשורים להזדקנות, הפרשת מתווכים דלקתיים, שינויים אפיגנטיים וכו' (איור 1) [3].

מחקרים הראו כי התחדשות והחלפה של תאים פגומים על ידי שרידות תאי אפיתל צינוריים (TECs) הם המנגנון העיקרי לתיקון לאחר פציעה. היכולת להתרבות ולהחליף תאים פגומים היא אינדיקטור מרכזי להצלחת תיקון פגיעה בכליות. בנוסף, TECs פגומים גם קשורים קשר הדוק לתגובות דלקתיות פרוגרסיביות, המקדמות באופן ישיר או עקיף את התרחשות והתפתחות של דלקת ופיברוזיס באמצעות מנגנונים שונים. לכן, הגנה על צינוריות הכליה מפני פציעה חוזרת ושיקום תפקוד צינורי בריא עשויים להיות המפתח לטיפול במחלות כליות [4].

עצירת מחזור תא G2/M

מחקרים קודמים הראו שהפרעות במחזור התא עשויות לתרום להתקדמות של AKI ל-CKD, בעיקר עקב עצירה של G2/M בנימים פריטובולריים (PTC) לאחר AKI המובילה לתיקון לא מסתגל ולפיברוזיס שלאחר מכן. יאנג וחב'. הראה כי חידוש תאי אפיתל מקדם את התקדמות התיקון האדפטיבי וכי TECs שנעצרו ב-G2/M מוגברים בפציעה חמורה. במקביל, תאי אפיתל מעוכבי G2/M מובילים להפעלה של c-junNH2 terminal kinase (JNK), אשר מגביר את ייצור ציטוקינים פיברוטיים, ושימוש במעכבי JNK או מעכבי P53 יכול להקל באופן משמעותי על פיברוזיס כליות [4 ].

תפקוד לקוי של המיטוכונדריה

בהשוואה לתאים אחרים בכליה, תאים צינוריים פרוקסימליים צורכים יותר אנרגיה ומכילים מספר רב של מיטוכונדריה, והם התאים המושפעים בעיקר מ-AKI. מחלת מיטוכונדריה היא גם תכונה שכיחה של AKI ו-CKD. פציעות חריפות וכרוניות שונות עלולות להוביל ללחץ חמצוני הנגזר משרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, חריגות אולטרה-סטרוקטורליות, רגישות מוגברת לאפופטוזיס, חוסר יציבות של DNA המיטוכונדריאלי והצטברות של מיטוכונדריה פגומה. הפרעה בהומאוסטזיס המיטוכונדריאלי עשויה להוביל בסופו של דבר לפציעה מיקרו-וסקולרית כלייתית, דלקת, פיברוזיס ואי ספיקת כליות.

הוכח כי הפרעה מתמשכת של הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי ונזק צינורי מתמשך לאחר AKI פוגעת בתיקון הכליות ומובילה להתפתחות הדרגתית של CKD. ביוגנזה מיטוכונדריאלית (MB) מתייחסת לתהליך של יצירת מיטוכונדריה חדשות ושכפול mtDNA באמצעות התפשטות של אברונים קיימים, ו-MB קריטי גם להחלפת מיטוכונדריה פגומות ולא מתפקדות. הפעלת MB נחוצה להגברת חילוף החומרים ודרישות האנרגיה במהלך התאוששות מפציעה חריפה באיברים. מחקרים אחרונים סיפקו ראיות משמעותיות לכך ש-MBs פגומים עשויים לתרום לתיקון לא מסתגל ולהתקדמות של פיברוזיס לאחר מכן ב-AKI [2].

התקדמות של דלקת

AKI עצמו פועל כמחלה דלקתית הגורמת לדלקת כרונית ולפיברוזיס בכליות. עדיין ישנה תגובה דלקתית כרונית מתמשכת בכליה לאחר AKI, וגם אם התפקוד הכלייתי מתאושש באופן חלקי או מלא, הגורמים הדלקתיים עולים במידה מסוימת. המחקר של Tonelli et al. הראה שכמה סמנים ביולוגיים דלקתיים, כמו CRP, יכולים גם לשקף את התקדמות CKD [5]. מחקרים קודמים הראו שחדירת תאי חיסון אינטרסטיציאליים ופיברוזיס אינטרסטיציאלי לאחר מכן מתרחשים עקב דלקת לאחר AKI.

In vivo, בשלב החריף של נמק צינורי חריף (ATN), נויטרופילים יכולים לחדור במהירות, ומונוציטים ולימפוציטים נודדים ברציפות, מה שמוביל בסופו של דבר להתפתחות מהירה של פיברוזיס [4]. עם זאת, המנגנון הספציפי של דלקת הוא מורכב ויש לחקור אותו עוד יותר.

שינויים אפיגנטיים

אפיגנטיקה מתייחסת לשינויים תורשתיים בביטוי גנים באמצעות שינויים שלאחר תרגום של קומפלקסים חלבונים מבלי לשנות את רצף ה-DNA הגנטי הבסיסי. במהלך ההתקדמות של AKI ל-CKD, לא ניתן להתעלם משינויים אפיגנטיים כגון מתילציה של DNA, אצטילציה של היסטון וביטוי RNA שאינו מקודד [4]. שינויים אפיגנטיים המתרחשים לאחר פגיעה איסכמית כלייתית יכולים להימשך, להשתתף בהסתגלות תאית לסביבות קיצוניות כגון מתח חמצוני, היפוקסיה ונזקים במיטוכונדריה, ולתרום להתפתחות דלקת כרונית, פיברוזיס ו-CKD [6].

לסיכום

לסיכום, אי הסתגלות לאחר AKI קשורה קשר הדוק להתקדמות ולפרוגנוזה ארוכת טווח של CKD. AKI עצמו הוא תהליך ריפוי עצמי, אך עדיין קיימת אפשרות לתיקון לא מסתגל. מחקרים קודמים הראו שהתערבויות המכוונות למנגנונים קשורים יכולות להחליש פיברוזיס לאחר AKI ולעכב התפתחות CKD. עם זאת, יש עדיין כמה בעיות ומנגנונים יעילים חדשים בתהליך מ-AKI ל-CKD שצריך לחקור עוד יותר כדי לחפש יעדים טיפוליים חדשים ולספק אסטרטגיות חדשות לטיפול קליני.

הפניות

1. Turgut F, et al. J Clin Med 2023,12(1):375.

2. Jiang M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?

3. Xue Xiang, et al. מנגנון ההתקדמות של פגיעה כלייתית חריפה למחלת כליות כרונית. Journal of Nephrology and Dialysis and Kidney Plantation 2023,32(1):74-78.

4. Wang Z, et al. Int J Mol Sci 2022,23(18):10880.

5. Basile DP, et al. ריבה. Soc. Nephrol 2016,27:687–697.

6. Tanemoto F, et al. פרונט Mol Biosci 2022,9:1003227.