זיהום ויראלי מווסת תפקוד מיטוכונדריאלי

תַקצִיר: מיטוכונדריה הם אברונים חשובים המעורבים בחילוף החומרים ובמוות תאי מתוכנת בתאים איקריוטיים. בנוסף, המיטוכונדריה קשורות קשר הדוק לחסינות המולדת של תאי מארח נגד וירוסים. החריגות במורפולוגיה ובתפקוד המיטוכונדריה עלולה להוביל למגוון מחלות. מספר רב של מחקרים מצאו שמגוון זיהומים ויראליים יכולים לשנות את הדינמיקה של המיטוכונדריה, לתווך מוות תאים המושרה על ידי מיטוכונדריה ולשנות את המצב המטבולי של המיטוכונדריה ואת התגובה החיסונית המולדת התאית כדי לשמור על הישרדות תוך תאית. בינתיים, המיטוכונדריה יכולה גם למלא תפקיד אנטי ויראלי במהלך זיהום ויראלי, ובכך להגן על המארח. לכן, המיטוכונדריה ממלאות תפקיד חשוב באינטראקציה בין המארח לבין הנגיף. כאן, אנו מסכמים כיצד זיהומים ויראליים משפיעים על פתוגנזה מיקרוביאלית על ידי שינוי המורפולוגיה והתפקוד של המיטוכונדריה וכיצד נגיפים בורחים מהתגובה החיסונית של המארח.

מילות מפתח: ביקוע והיתוך מיטוכונדריאלי; הידבקות בנגיף; אפופטוזיס; חסינות מולדת של מארח

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

1. מורפולוגיה פיזיולוגית של מיטוכונדריה

מקור המיטוכונדריה מאנדוסימביונט חיידקי עתיק, והם אברונים חשובים הנמצאים כמעט בכל התאים. בכמעט 130 השנים שחלפו מאז דווחו המיטוכונדריה לראשונה, התגלו פונקציות חדשות. המיטוכונדריה שומרת על האיזון הדינמי של רשת המיטוכונדריה באמצעות הביקוע וההיתוך המתווכים על ידי קבוצה ייעודית של GTPases הקשורים לדינמין, מספקות אנרגיה לתאים ומווסתות תהליכים כגון אוטופגיה, הומאוסטזיס של סידן, חסינות מולדת, העברת אותות ואפופטוזיס [1 ]. המיטוכונדריה נמצאים בתהליך דינמי מאוד בתוך התא, עוברים מחזורי ביקוע ואיחוי כדי לשלוט במורפולוגיה של המיטוכונדריה. הבצל המטושטש (Fzo) הוא החלבון הראשון שהתגלה כמתווך היתוך מיטוכונדריאלי במהלך תסיסנית תסיסנית, ומוטציות בגן Fzo עלולות לגרום להפרעות איחוי מיטוכונדריאלי והצטברות לא תקינה בתאי הזרע של תסיסנית [2]. אצל יונקים, החלבונים המתווכים היתוך מיטוכונדריאלי כוללים בעיקר Mfn1 (Mitofusin1), Mfn2 (Mitofusin2) ו-OPA1 (Optic atrophy 1) [3-5]. Mfns מכילים אזורים חוזרים של heptad (HR2), ו-Mfn1 ו-Mfn2, הממוקמים על הממברנה המיטוכונדריאלית החיצונית (OMM), מקיימים אינטראקציה ליצירת הומודימרים של Mfn1/Mfn2 או הטרודימרים Mfn1/Mfn2 באמצעות אוליגומריזציה של מבני HR2, ובכך מעודדים את חיבור הפאזה. ה-OMM הסמוך [6,7], וכרוך בהידרוליזה של GTP, מה שמוביל בסופו של דבר לאיחוי של ה-OMM [8,9]. OPA1, GTPase הקשור באופן דינמי הממוקם ל-IMM, משתתף בהיתוך IMM. חלבון OPA1 עבר הידרוליזה למקטעים שונים בחלל הבין-ממברני: האחד הוא תת-הסוג הארוך L-OPA1 הקשור לאיחוי מיטוכונדריאלי, והשני הוא תת-הסוג הקצר S-OPA1 [10,11]. L-OPA1 משיג היתוך מיטוכונדריאלי סלקטיבי באמצעות האינטראקציה ההטרומורפית בין תחום ה-GTPase שלו לקרדיוליפיד הממברנה המיטוכונדריאלי הסמוך לו (CL). אובדן של חלבונים מתווכי היתוך (MFN1, MFN2 ו-OPA1) עלול לגרום לשינויים במורפולוגיה של המיטוכונדריה, מה שמוביל לפיצול מיטוכונדריאלי. היתוך מיטוכונדריאלי הוא תהליך תאי הכרחי המאפשר מיזוג של שברי מיטוכונדריה ומתווך חילופי DNA, חלבונים ומטבוליטים המיטוכונדריאליים. חלבוני קונסוננס מיטוכונדריאלי נמחקו על ידי טכניקות נוק-אאוט של גנים וטכניקות התערבות RNA, מה שהוביל לפיצול מיטוכונדריאלי [3,5]. מיטוכונדריה יכולה גם לפרק מיטוכונדריה פגומה באמצעות "ביקוע מיטוכונדריאלי", ולפרק אותן לשברים קטנים יותר. בתאי יונקים, Drp1 הוא חלבון משמעותי שמתווך ביקוע מיטוכונדריאלי. לאחר הפעלת Drp1, הוא מגויס מהציטוזול ל-OMM, שם מתרחשת אוליגומריזציה. Drp1 יוצר טבעות וספירלות בקוטר ה-OMM ומבצע הידרוליזה של GTP בהתאם לפעילות האנזים ה-GTP שלו, וכתוצאה מכך התכווצות ממברנה ופירוק [12,13]. התחבורה והתפקוד של Drp1 מוסדרים במהירות על ידי ההשפעות המנוגדות של זרחון בשתי סדרות מפתח. באופן כללי, זרחון של סרין 616 משפר את פעילות Drp1 ומקדם את המיקוד שלו לצבירה מיטוכונדריאלית, בעוד שזרחון בסרין 637 מפחית את הפעילות של Drp1, ושומר אותו בציטופלזמה [14]. לדוגמה, RIP1 מזרחן את שארית Ser616 של Drp1, ובכך גורם לביקוע מיטוכונדריאלי ומבטל מיטוכונדריה פגומות באמצעות מיטופאגיה, כאשר התאים נמצאים במצב של לחץ אנרגיה [15]. זרחון ב-Ser637 של Drp1 מעכב את האינטראקציה של תחומים מחייבים/אמצעיים של GTP עם תחום ה-GED, ובכך מפחית את פעילות ה-GTPase ומשנה את תפקוד Drp1 ואת המורפולוגיה המיטוכונדריאלית [16]. Drp1 דורש חלבונים של אביזרים שונים כדי לבצע את תפקידו. נכון לעכשיו, גורם ביקוע מיטוכונדריאלי (גורם ביקוע מיטוכונדריאלי, Mff), חלבון ביקוע מיטוכונדריאלי 1 (חלבון ביקוע מיטוכונדריאלי 1, Fis1), דינמין מיטוכונדריאלי 49 (חלבונים דינמיים מיטוכונדריאליים של 49 kDa, Mi D49), וחלבונים דינמיים מיטוכונדריאליים 51 של 51 kDa, MiD51) הממוקמים על המיטוכונדריה נמצאו כליגנדים עבור Drp1, המגייסים Drp1 למיטוכונדריה ומווסתים את הביקוע של המיטוכונדריה [17]. Fis1, הקולטן היחיד ל-Dnm1 בתאי שמרים, שנוי במחלוקת לגיוס Drp1 למיטוכונדריה בתאי יונקים. לדוגמה, Fis1 ו- Drp1 מקיימים אינטראקציה בתאי יונקים, והגדלת רמות Fis1 תקדם ביקוע מיטוכונדריאלי [18]. עם זאת, מחיקת Fis1 בתאי סרטן המעי הגס מעידה על כך שאין צורך בחלוקת מיטוכונדריה [19]. מחקר שנערך לאחרונה מצא ש-Fis1 אנושי חוסם מנגנוני היתוך מיטוכונדריאלי על ידי קשירה ל-Mfn1, Mfn2 ו-OPA1, מה שמצביע על כך ש-Drp1 הוא חיוני לתפקוד Fis1 האנושי [20]. חלבון Mff הוא גם מולקולת קולטן של Drp1, הוא יוצר אינטראקציה עם Drp1 דרך האזור הציטופלזמי האמינו-טרמינלי ומופץ בצורה הומוגנית על ה-OMM, בעיקר באותם מקומות כמו Drp1 [19]. ביטוי יתר של Mff יכול לקדם את הגיוס של Drp1 למיטוכונדריה בעוד שהשתקה של ביטוי Mff יכולה לקדם היתוך מיטוכונדריאלי. בנוסף, חלבוני דינמיקה מיטוכונדריה (MiDs) מעורבים בביקוע מיטוכונדריאלי בתאים חסרי fifis1 ו- Drp1. כאשר MiDs מבוטאים יתר על המידה, הם מגייסים מספר רב של Drp1 לא פעיל S637 פוספורילציה למיטוכונדריה כדי לתווך התארכות מיטוכונדריה [21,22]. מיטוכונדריה מעורבות בסדרה של פעילויות תאיות כגון חילוף חומרים של התא, מוות תאי מתוכנת וחסינות מולדת, ותגובת המארח לזיהום ויראלי. בנוסף, בתהליך האבולוציוני ארוך הטווח, וירוסים פיתחו מסלול להשפיע על הישרדותם התוך תאית על ידי מיקוד למיטוכונדריה, ועל ידי תיווך מוות תאים המושרה במיטוכונדריה, הם יכולים להתפשט או להתחמק מחסינות המארח. בסקירה זו, אנו חוקרים כיצד וירוסים מפעילים מניפולציות במיטוכונדריה וכיצד מניפולציה זו משפיעה על פתוגנזה מיקרוביאלית.

השפעות של Cistanche herb-Antitumor

2. זיהום ויראלי משבש את הדינמיקה המיטוכונדריאלית

מגוון זיהומים ויראליים יכולים לגרום לאטופגיה של המיטוכונדריה על ידי הרס האיזון הדינמי של המיטוכונדריה, מה שמסייע לזיהום עצמי ויראלי. מאז הגילוי המוקדם של שינויים מורפולוגיים במיטוכונדריה בחולים עם נגיף הפטיטיס C (HCV), יותר ויותר מחקרים התמקדו בשינויים בתפקוד המיטוכונדריאלי הנגרמים מזיהום ב-HCV, שהוא וירוס RNA חיובי-גדיל [23]. ניתן למקד את חלבון הליבה של HCV ולמקם אותו על ה-OMM, וכתוצאה מכך ירידה במתחם הובלה של אלקטרונים I, עיכוב של הובלת אלקטרונים מיטוכונדריה ועלייה בייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS) [24,25]. HCV גם גורם לייצור ROS דרך חלבוני Core, E1 ו-NS3, מה שמעורר מעבר חדירות המיטוכונדריאלי, המוביל לנזק ל-DNA ולהפעלת STAT3 [26]. הפחתת סף החדירות המיטוכונדריה המושרה על ידי Ca2+ ו-ROS היא תכונה של זיהום בנגיף הפטיטיס C. זוהי תוצאה ישירה של האינטראקציה של חלבוני הליבה של HCV עם המיטוכונדריה [27]. זיהום HCV גם משבש את הדינמיקה של המיטוכונדריה על ידי קידום ביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופגיה כדי לקדם התמדה ויראלית. HCV גורם לזרחון של Drp1 (Ser616) ומעביר אותו למיטוכונדריה כדי לתווך ביקוע מיטוכונדריאלי, ובכך גורם למיטופגיה [28]. התערבות של ביקוע המיטוכונדריאלי המושרה על ידי HCV והמיטופאגיה יכולה להפחית את הגליקוליזה ואת ייצור ה-ATP וכן להגביר את סינתזת האינטרפרון, ובכך לעכב הפרשת ויראלית [28]. מחקר אחר הראה כי ביקוע מיטוכונדריאלי המושרה על ידי HCV אינו תלוי רק בחלבון DRP1, אלא שחלבון HCV NS5A יכול גם לקיים אינטראקציה עם phosphatidylinositol 4-kinase III, אשר גורם לפיצול מיטוכונדריאלי [29]. HCV גורם לביטוי של פרקין ו- PINK1 ומעורר את הטרנסלוקציה של פרקין למיטוכונדריה כדי לתווך מיטופאגיה. עיכוב של מיטופאגיה על ידי השתקת פרקין ו- PINK1 יכולים להציל חלקית את פעילות האנזים המיטוכונדריאלי קומפלקס I ולעכב את שכפול HCV [28]. מעניין לציין שחלבון הליבה HCV מקיים אינטראקציה עם פרקין, מעכב את טרנסלוקציית פרקין למיטוכונדריה, מה שמוביל להיווצרות אוטופגוזומים של המיטוכונדריה ולכישלון של פירוק אוטופגיה [30]. וירוס קדחת חזירים קלאסית (CSFV) ווירוס דנגי (DENV) שייכים לאותה משפחה של וירוסים כמו HCV, וזיהום יכול גם להקל על שכפול עצמי על ידי השפעה על תפקוד המיטוכונדריה [31-35]. זיהום ב-CSFV גורם ל-MNF2 להיות בכל מקום ולפירוקו וממריץ את הביטוי של פרקין ו- PINK1 וטרנסלוקציה מיטוכונדריאלית, מה שמוביל לביקוע מיטוכונדריאלי ולמיטופאגיה מוגברת. השתקת DRP1 ופרקין הביאה לירידה בשכפול CSFV [31]. חלבוני DENV NS4B ו-NS3 מתווכים חוסר איזון בדינמיקה של המיטוכונדריה על ידי עיכוב של ביקוע מיטוכונדריאלי המופעל על ידי Drp1-, מה שמסייע לשכפול של DENV. בנוסף, החלבון NS4B של DENV יכול להשבית את DRP1 ולתווך התארכות מיטוכונדריה [34]. הרחבה מיטוכונדריאלית מביאה את המיטוכונדריה למגע עם ממברנות מפותלות (CMs) והורסת את שלמות אתר הקישור של המיטוכונדריה-אנדופלזמה על הממברנה הקשורה למיטוכונדריה (MAM), וכתוצאה מכך לכישלון בהתמסורת אותות RLR וייצור אינטרפרון מופחת. עם זאת, מחקר אחר מצא כי DENV יכול גם לעכב היתוך מיטוכונדריאלי באמצעות פיצול חלבון NS2B3 של MFN1 ו-MFN2, חסימת העברת אותות RLR והרס פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, ובכך לשפר זיהום DENV [35]. כמו כן, דווח כי וירוס הפטיטיס B (HBV), נגיף DNA דו-גדילי חלקי השייך למשפחת ה-Hepatoviridae, עלול לתווך נזק מיטוכונדריאלי בתאי כבד על ידי שינוי הדינמיקה המיטוכונדריאלית, ובכך לגרום למחלות כבד. מחקרים רבים דיווחו שחלבון HBV HBx יכול לכוון למיטוכונדריה ולהיות ממוקם ב-OMM, IMM או מטריקס. מחקרים הראו ש- MARCH 5, ליגאז E3 יוביקוויטין מיטוכונדריאלי, יכול לפרק HBx שנצבר על המיטוכונדריה באמצעות פוליוביקוויטינציה ולווסת את הדינמיקה המיטוכונדריאלית באמצעות Ubiquitination של Drp1, Fis1 ו-Mfn1, ובכך לווסת לרעה את HBV [36]. HBx מגייס את פרקין כדי להשמיד מיטוכונדריה דפולריזות/לא מתפקדות על ידי ויסות על ביטוי PINK1 [37]. מחקרים אחרים הראו שחלבון HBV וחלבון HBx קידמו ביקוע מיטוכונדריאלי על ידי קידום הביטוי של DRP1. חלבון HBV ו-HBx מקדמים גם הישרדות תאים וזיהום ויראלי מתמשך באמצעות גירוי מיטופאגיה בתיווך פרקין [37]. PB1-F2 הוא גורם ארסיות מכריע לפתוגניות של נגיף השפעת, שהוא וירוס RNA עטוף ממשפחת ה-thomyxoviridae. PB1-F2 מתמקד במיטוכונדריה ומועבר אל ה-IMM דרך ערוץ TOMM40, מה שגורם לאובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה ולשיבוש תפקוד המיטוכונדריה [38-40]. לעומת זאת, תת-הסוג הפתוגני הנמוך של שפעת A PB1-F2, חסר אזור c-terminal, אינו גורם להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי [41]. PB1-F2 יוצר אינטראקציה עם TUFM (גורם התארכות תרגום של Tu, מיטוכונדריה) על מיטוכונדריה גורם למיטופגיה, ומעכב ביטוי אינטרפרון מסוג I [42]. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי זיהום H1N1 יכול לקדם התארכות מיטוכונדריאלית ולשנות את אתרי המגע האנדופלזמי של הרשת האנדופלזמית-מיטוכונדריאלית של התא על ידי הגדלת ביטוי OPA1 והפחתת ביטוי DRP1, ובכך לשנות את הדינמיקה של המורפולוגיה המיטוכונדריאלית. בנוסף, הטיפול בתאים עם Mito-C (תרכובת פרו-ביקוע חדשנית) הפחית באופן משמעותי את השכפול הנגיפי על ידי שחזור חלק מתפקוד המיטוכונדריה [43]. תסמונת נשימה חריפה חמורה וירוס קורונה (SARS-CoV) הוא וירוס RNA חיובי גדילי חד-גדילי השייך לסוג Coronavirus. ה-NSP2 שלו יוצר אינטראקציה עם PHB1 ו-PHB2, המעורבים במספר פונקציות תאיות, ובכך פוגע באיתות התוך תאי ומשפיע על הביוגנזה המיטוכונדריאלית [44,45]. גורם ארסיות SARS-CoV ORF-9B גם מפרק DRP1 דרך הפרוטאזום, מה שמוביל לאיחוי מיטוכונדריאלי שמתחמק מהתגובה החיסונית המולדת של המארח [46]. תסמונת נשימה חריפה חמורה Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), בן לאותה משפחה כמו SARS-CoV, גרם להפרעה חברתית וכלכלית גלובלית. מחקרים אחרונים הראו ש-SARS-CoV-2 יכול לתמרן את התגובה החיסונית ואת חילוף החומרים של התא כדי לקדם את שכפול התא על ידי ויסות אוטופגיה, הגברת תהליכי ROS והפחתת תפקוד המיטוכונדריה [47]. ב-SARS-CoV-2, ORF9b מקיים אינטראקציה עם תת-יחידת המשנה TOM70 של מנגנון ייבוא ​​החלבון OMM [48], אשר יש לו השפעה רגולטורית פוטנציאלית על MAVS. SARS-CoV-2 Nsp4, הנדרש ליצירת CM ב-SARS-CoV, עשוי ליצור אינטראקציה עם קומפלקסים של מכונות יבוא מיטוכונדריאליות (TIM) [48]. SARS-CoV-2 Nsp8 גם יוצר אינטראקציה עם ריבוזומים מיטוכונדריאליים [48]. יותר ויותר מחקרים הראו כי וירוסים שומרים על האתרים האקולוגיים של שכפול הנגיפי על ידי מניפולציה של דינמיקה מיטוכונדריה (איור 1). לכן, חקר הדינמיקה של וירוסים ומיטוכונדריה עשוי להפוך למטרות תרופות קריטיות לטיפול בזיהום נגיפי.

איור 1. זיהום ויראלי משבש את הדינמיקה של המיטוכונדריה. וירוסים שונים משפיעים על הדינמיקה של המיטוכונדריה באמצעות חלבוני היתוך מיטוכונדריאליים (MFNs, OPA1) או חלבוני ביקוע (DRP1) ומעוררים מיטופאגיה לנקות מיטוכונדריה פגומות כדי לשפר את הישרדות התא והתמדה ויראלית.

3. זיהום ויראלי מווסת מוות תאים המושרה על ידי מיטוכונדריה

עשב סיני cistanche plant-Antitumor

אפופטוזיס הוא תהליך של אוטונומיה של התא ומוות מתוכנת, הנשלט על ידי גנים, כדי לשמור על יציבות הסביבה הפנימית. נכון להיום, ניתן לחלק את אפופטוזיס התא לשלושה מסלולים. מיטוכונדריה משפיעה על מוות תאים דרך המסלול האפופטוטי הפנימי. כאשר מושרה אפופטוזיס, הפעלת חלבון הממברנה המיטוכונדריאלית באמצעות תעלות החלבון של משפחת Bcl-2 מפעילה את חדירות הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה ומשחררת חלבוני אפופטוזיס (כגון Cyt c, Smac וכו') לתוך הציטופלזמה. Cyt c ו-apoptotic protease activating factor 1 (APAF1) מקיימים אינטראקציה, יוצרים אפופטוזומים ומפעילים פרוקספאז-9, אשר מפצח קספאז-3 וקספאז-7, ובכך גורם לאפופטוזיס של תאים [49]. וירוסים רבים מקדמים התפשטות ויראלית על ידי גרימת מוות תאי או שמירה על זיהום מתמשך באמצעות עיכוב מוות תאי. HCV מעכב אפופטוזיס של התא על ידי שיבוש הדינמיקה של המיטוכונדריה. זיהום HCV גורם לזרחון של DRP1Ser616, אשר מפעיל ביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופאגיה, ובכך מעכב אפופטוזיס של תאים, אשר בסופו של דבר מעודד התמדה ויראלית [28]. זיהום CSFV דומה לזיהום HCV. זיהום CSFV ו-HCV מעורר את התרחשות המיטופגיה באמצעות הפעלת מסלולי PINK1 ופרקין לניקוי מיטוכונדריה לקויה ולמניעת שחרור חלבונים פרו-אפופטוטיים, ובכך מעכבים אפופטוזיס של התא ושומר על זיהום ויראלי [28,31]. השתקת Drp1 חוסמת ביקוע מיטוכונדריאלי, מיטופאגיה ואותות אפופטוזיס מווסתים על-ידי HCV ו-CSFV, ומפחיתים הפרשת ויריון [28,31]. מעניין לציין שחלבונים ויראליים של HCV ממלאים תפקיד שונה בהשראת אפופטוזיס. לדוגמה, החלבון NS4A משנה את ההפצה התוך תאית של המיטוכונדריה, גורם לנזק מיטוכונדריאלי ולשחרור של Cyt c לתוך הציטופלזמה, ובכך מפעיל אפופטוזיס -3-מתווכת Caspase [50]. חלבון E2, שעבר טרנספקציה בתאי Huh-7, מווסת למטה את Bcl-2 ומווסת מעלה את Bax, מה שעשוי לגרום לאפופטוזיס דרך מסלול קספאז תלוי במיטוכונדריה [51]. אינטראקציה של חלבון הליבה עם חלבון 14-3-3ε משחררת את Bax להפעלת אפופטוזיס [52]. NS4B גורם לירידה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, מפעיל קספאז 9 ומשחרר Cyt c, מה שגורם לאפופטוזיס דרך מסלול המוות המיטוכונדריאלי [53]. חלבוני NS4A ו-NS3-4A מסדירים למעלה את Bax ועוברים למיטוכונדריה, מווסתים למטה את הביטוי של חלבון אנטי-אפופטוטי Bcl-xL ומפעילים קספאז-9, ובכך גורמים למוות בתיווך מיטוכונדריה באמצעות תגובת מפל Bax ו-Caspase, אשר בסופו של דבר גורמת למוות של תאים [54]. מחקר נוסף על תפקוד ומנגנון של חלבונים ויראליים והחומרים המעכבים את פעילותם של חלבונים ויראליים עשויים לספק רעיונות חדשים לטיפול ופיתוח תרופתי של הפטיטיס כרונית. וירוס HBV גורם גם לאפופטוזיס. חלבון HBx יכול ליצור אינטראקציה חזקה עם p53 במבנה המיטוכונדריאלי המצטבר, מה שמוביל למוות תאי [55]. באופן דומה, DENV גורם לאפופטוזיס בתיווך מיטוכונדריה ב-p53-[56]. על ידי קשירה עם Bax, HBx מפריע לאינטראקציה בין Bax ו-14-3-3epsilon, משפר את ההעברה של Bax למיטוכונדריה, מווסת את פתיחת נקבוביות המעבר של חדירות המיטוכונדריה ומשחרר Caspase-3 וציטוכרום C, ולאחר מכן מתווך אפופטוזיס מיטוכונדריאלי אנדוגני [57,58]. HBV גם מעכב אפופטוזיס ושומר על זיהום ויראלי על ידי שינוי הדינמיקה של המיטוכונדריה. HBx יכול לעורר את Ubiquitination של Mfn2, לקדם את הביטוי של DRP1, להוביל לביקוע מיטוכונדריאלי ולעורר מיטופאגיה דרך מסלול ה-Park1- של PINK כדי לעכב אפופטוזיס של התא ולשמור על הישרדות התא וזיהום מתמשך של הנגיף [37]. בנוסף, SARS-CoV יכול גם לגרום לאפופטוזיס בתאים. חלבון SARS-CoV 3a יכול להפעיל את שחרור החלבון של caspase-9 וציטוכרום c מהמיטוכונדריה או להפעיל את caspase-8 באמצעות אותות חיצוניים ולגרום להפעלת Bid לווסת את מסלול המוות של המיטוכונדריה [59]. חלבון SARS-CoV N גורם לירידה בפוטנציאל הממברנה של המיטוכונדריה ועלייה בשחרור ROS ו-Cytochrome C, המתווכים אפופטוזיס [59,60]. בנוסף, חלבון SARS-CoV M משרה שחרור חלבון ציטוכרום c במיטוכונדריה, המתווך אפופטוזיס של התא [61]. באופן דומה, חלבון SARS-CoV-2 3 עשוי לגרום לאפופטוזיס [48]. יתר על כן, וירוסים יכולים לקדם שכפול ולהתפשט על ידי ויסות מוות של תאים. לדוגמה, Rotavirus, וירוס RNA דו-גדילי השייך למשפחת Reoviridae, יכול לגרום לאפופטוזיס. מחקרים אחרונים הראו ש-NSP4 משנה את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת החדירות המיטוכונדריאלית באמצעות אינטראקציה עם טרנסלוקטור חלבון הממברנה המיטוכונדריאלי אדנין נוקלאוטיד ותעלת אניון תלוי-מתח (VDAC), שחרור ציטוכרום C, הפעלת קספאז והסדרת אות האפופטוזיס לתווך. אפופטוזיס של תאים [62]. בנוסף, זיהום Rotavirus יכול לווסת את הריכוז של Bax ולתווך אפופטוזיס דרך המסלול המיטוכונדריאלי [63]. מצד שני, בשלב מוקדם של זיהום ב-Rotavirus, NSP1 מעכב אפופטוזיס של תאים על ידי הפעלת מסלול האיתות PI3K/Akt או עיכוב ויסות p53 והבטחת שכפול מוקדם של הנגיף בתא [64]. זיהום ב-Rotavirus גם מתווך אפופטוזיס על ידי ויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה. בשלב המאוחר של הדבקה ב-Rotavirus, NSP4 משרה את הזרחון Ser616 של Drp1 דרך CDK1 ומשתתף בגיוס של DRP1 למיטוכונדריה, מתווך פיצול מיטוכונדריאלי, שחרור Cyt c והפעלת קספס-9 וקספאז-3 כדי לגרום לאפופטוזיס ולהקל על התפשטות הנגיף [65]. באופן דומה, גורם ארסיות של שפעת A PB1-F2 מכוון ל-IMM גורם להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, וגורם למוות של תאים דרך המסלול המיטוכונדריאלי האנדוגני [38,66]. נגיף זיקה הוא נגיף RNA חיובי גדילי חד-גדילי השייך לסוג Flavivirus, וזיהום בנגיף זיקה יכול גם להפחית את הפוטנציאל הטרנסממברנלי של המיטוכונדריה, להפחית את הביטוי של Mfn2 ולקדם פיצול מיטוכונדריאלי, מה שגורם לאפופטוזיס של תאים. מעכב חלוקה מיטוכונדריה 1 (Mdivi-1), מולקולה קטנה המעכבת את ביקוע המיטוכונדריה, חוסמת ביקוע מיטוכונדריאלי ומשפרת את הדינמיקה של המיטוכונדריה לאחר זיהום בנגיף זיקה, ובכך מגבירה את הישרדות התא [67]. מעניין שאסטרטגיות שונות להתחמק מחסינות תאית התפתחו בנגיפים. לדוגמה, זיהום בנגיף יכול לגרום לאפופטוזיס בתאים כדי להקל על הנשירה ומכאן ההפצה. בנוסף, וירוסים יכולים לעכב אפופטוזיס של תאים באמצעות מיטופאגיה, ובכך להבטיח את שכפולם. נכון לעכשיו, המנגנון בין אפופטוזיס ואוטופגיה אינו מובן במלואו, אך ויסות של כל תהליך שומר על התאים במצב מאוזן [68,69]. מספר מחקרים הראו כי וירוסים רבים יכולים לשמור על זיהום ויראלי על ידי הפעלת מיטופאגיה כדי למנוע אפופטוזיס. HCV מנקה מיטוכונדריה ביקוע באמצעות מיטופאגיה, ובכך מעכב אפופטוזיס של התא. השתקת DRP61 או פרקין יכולה להגביר את הפרשת ציטוכרום C, להגביר משמעותית את איתות האפופטוזיס ולהגביר את הפעילות של caspase3. תוצאות אלו מצביעות על כך ש-HCV מקדם התמדה ויראלית על ידי הפחתה של אפופטוזיס באמצעות מיטופאגיה [28]. תסמונת רבייה ונשימה של חזיר (PRRSV), וירוס RNA חיובי-גדילי יחיד ממשפחת Arteriviridae, יכול לקדם שכפול עצמי על ידי שיבוש הדינמיקה של המיטוכונדריה, השראת מיטופאגיה ועיכוב אפופטוזיס של תאים [70]. HBV משרה מולקולות של ביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופאגיה, המתווכות ביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופגיה ומפחיתות אפופטוזיס תאים המושרה על ידי וירוסים. הפרעה לייצור מיטופאגיה משפרת את אות האפופטוזיס ומפחיתה את שכפול הנגיף [37]. באופן דומה, וירוס מחלת ניוקאסל (NDV), נגיף RNA שלילי חד-גדילי השייך למשפחת Paramyxoviridae, וירוס רבייה חזירי ו-CSFV יכולים לעכב אפופטוזיס בתאים על ידי גרימת מיטופאגיה, ובכך לקדם זיהום בנגיף [31,71]. בהקשר של זיהום ויראלי, כיצד אפופטוזיס מווסת את המיטופגיה והמנגנון המולקולרי של הוויסות ההדדי בין אפופטוזיס למיטופגיה זקוקים למחקר נוסף. לסיכום, וירוסים המעוררים אפופטוזיס דרך המסלול המיטוכונדריאלי שומרים על הנישה של שכפול עצמי (איור 2). לכן, מחקר נוסף על המנגנון הספציפי של אפופטוזיס תאים המושרה על ידי וירוס יאפשר תרופות אנטי-ויראליות חדשות עבור וירוסים שונים.

4. זיהום ויראלי מסדיר חסינות מולדת הנגרמת על ידי מיטוכונדריה

יתרונות cistanche לגברים - מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

כאשר וירוס מדביק תאים, המארח מפעיל את מערכת החיסון המולדת כדי לזהות את הנגיף באמצעות קולטני זיהוי פתוגנים (PRRs), כגון TLRs, RLRs ו-NLRs. כאן, אנו מתמקדים בזיהום ויראלי המסדיר את מסלול האיתות RLR בתיווך המיטוכונדריה. דפוסים מולקולריים רבים הקשורים לפתוגן נגיפי (PAMPs) מזוהים על ידי הגן I (RIG-I) הניתן להשראת חומצה רטינואית וגן 5 (MDA5) הקשור להתמיינות מלנומה; RIG-1 ו-MDA5 עוברים שינויים קונפורמטיביים שגורמים לחשיפה של תחום ה-CARD ליצירת אוליגומר הומולוגי. RIG-1 ו-MDA5 מזהים ונקשרים זה לזה דרך תחום ה-N-terminal CARD ותחום ה-N-terminal CARD של MAVS, יוצרים פולימרים דמויי MAVS פריונים ומפעילים מסלולי איתות במורד הזרם כגון NF-κB ו-IRF3/ 7, ובכך לגרום לביטוי של ציטוקינים דלקתיים ואינטרפרונים המעורבים בתגובה האנטי-ויראלית המולדת. MAVS ממוקם ב-OMM כחלבון המתאם המרכזי של מסלול RLR. הפונקציות של MAVS תלויות בלוקליזציה המיטוכונדריאלית שלה, מה שמאשר שהמיטוכונדריה ממלאות תפקיד חשוב במסלול האיתות החיסוני המולד.

איור 2. זיהום ויראלי מסדיר מוות תאים המושרה במיטוכונדריה. וירוסים שונים מתווכים חלבונים ממשפחת לימפומה 2 (Bcl-2), משחררים Cyt c, מפעילים פרוקספסה-9 ויוצרים אפופטוזומים, ובכך גורמים לאפופטוזיס של התא.

יותר ויותר מחקרים הראו כי וירוסים פיתחו סדרה של אסטרטגיות לנטרל את מסלול האיתות RLR במיטוכונדריה במהלך האבולוציה שלהם כדי לברוח ממערכת החיסון המארחת (איור 3). חלבון SARS-CoV 3b מעכב ייצור IFN מסוג I על ידי חסימת פעילות MAVS [72]. בנוסף, חלבון Nsp13 וחלבון 9C של SARS-CoV-2 עשויים להיות מעורבים בוויסות של העברת אותות MAVS, ובכך לתווך את התגובה החיסונית המולדת [48]. מחקר שנערך לאחרונה הראה שזיהום ב-SARS-CoV-2 בתאי סרטן אפיתל של המעי הגס אנושי Caco{11}} הביא לירידה בביטוי של MAVS [73]. HCV יכול לחמוק מחסינות המארח, ולגרום לזיהום כרוני. NS3/4A יכול להיות מקומי במיטוכונדריה ולשלב עם MAVS. NS3/4A מבקע את MAVS ב-Cys- 508, מה שגורם למקטע ה-N-טרמינלי של MAVS להתנתק מהמיטוכונדריה ולהפוך למקטע לא פעיל, מה שמונע ייצור של IFN [74,75]. באופן דומה, Bat Hepatovirus ו-Seneca Valley Virus הם נגיפי RNA, שניהם שייכים למשפחת Picornaviridae, שיכולים גם להפריע להעברת אותות חיסונית מולדת על ידי אינטראקציה עם חלבון MAVs, ובכך לשמור על זיהום ויראלי [76,77]. פרוטאזות Bat Hepatovirus 3ABC מקיימות אינטראקציה עם MAVS אנושית ומפרקת MAVS ב-Glu463/Gly464 כדי לעכב את ההפעלה של IRF3 ו-NF-κB, ובכך חוסמת את הייצור של אינטרפרון מסוג I בתאים אנושיים [76]. פרוטאז 3C של וירוס Seneca Valley תלוי בפעילות הפרוטאזות שלו כדי לבקע MAVS ב-Q148, המעכב את האינטרפרון מסוג I [77]. בנוסף, הנגיף יכול גם לפרק את MAVS דרך מסלול הפרוטאזום ולחסום את מסלול האיתות RLR. לדוגמה, חלבון HBV HBx יכול ליצור אינטראקציה עם MAVS, לקדם את ה-ubiquitination והשפלה של MAVS, ולעכב את מסלול RIG-I-MDA5, אשר ביחד מפחית את הייצור של IFN- [78]. חלבון NDV V מגייס E3 ubiquitin ligase RNF5 כדי לתווך פירוק MAVS דרך המסלול הפרוטאזומלי כדי למנוע ייצור IFN [79]. חלבון Rotavirus VP3 מכוון למיטוכונדריה ומתווך את הזרחון של מוטיב SPLTSS באזור העשיר בפרולין של MAVS, מה שגורם ל-MAVS להתפרק דרך מסלול הפרוטאזום, לחסום את הייצור של IFN- במהלך זיהום Rotavirus של תאי אפיתל מעיים [80]. וירוסים גם מעכבים את מסלול האיתות RLR על ידי חסימת הקישור של MAVS ל-RIG-1 ו-MDA5. על ידי קשירה למוטיב הקישור 14-3-3-, וירוס Zika NS3 מונע מהעברת RIG-1 ו-MDA5 למיטוכונדריה, ובכך חוסם ייצור אינטרפרון המתווך על ידי מסלול האיתות RLR [81]. DENV NS4A נקשר לתחום N-terminal CARD-like (CL) ולתחום C-terminal transmembrane (TM) של MAVS, מה שמונע מ-MAVS להיקשר ל-RIG-I ומעכב את ייצור האינטרפרון [82]. וירוסים יכולים גם לחמוק מחסינות מולדת של המארח על ידי מניפולציה של microRNAs, ויסות מגוון של מערכות חיסון מארח באמצעות ויסות פוסט-תעתיק לחסימת מסלולי איתות RLR. וירוס סטומטיטיס שלפוחית ​​(VSV), נגיף RNA שלילי חד-גדילי (ssRNA) ממשפחת Rhabviridae, זיהום גורם ל-miR-576-3p דרך IRF3 ומווסת mRNA של MAVS ו-TRAF3 כדי להפחית אינטרפרון ביטוי מסוג I ולהימנע מדלקת מוגזמת [ 83]. Rhabdovirus מדביק מקרופאגים croaker רבים, משרה ביטוי miR-3570 ומכוון ומדכא ביטוי MAVS, ובכך מקדם את הנגיף [84]. מחקרים הראו כי miR-302b ו-miR-372 המושרים על ידי זיהום ויראלי עשויים לתמרן את תפקוד התא ואת חילוף החומרים במיטוכונדריה באמצעות טרנספורטר אספרטאט גלוטמט SLC25A12, ובכך לפגוע בחסינות מולדת בתיווך MAVS לנגיפים אנטי-ויראליים [85]. מעניין לציין שהכנסת חיקויים של miR-302b ו-miR-372 לתאים יכולה להפחית את רמות ה-NADH, וכתוצאה מכך לעלייה ביחס NAD/NADH בעד 50%, ירידה בצריכת החמצן המיטוכונדריה , ובסופו של דבר שינוי במסלולים המטבוליים התאיים ממחזור חומצת הלימון לעיכול סוכר, תוך הגדלת תכולת הלקטט [85]. המחקר האחרון מראה כי זיהום בנגיף הפטיטיס B נקשר ישירות ל-MAVS באמצעות חומצת חלב תלויה ללקטאט דהידרוגנאז כדי למנוע מ-MAVS מהצטברות ולוקליזציה של המיטוכונדריה, ובכך חוסם את מסלול האיתות RLR [86]. מכיוון שחומצת חלב ממלאת תפקיד רגולטורי שלילי בתגובה חיסונית מולדת מתווכת עגל [87], שני ה-miRNAs הללו עשויים להשפיע על חסינות מולדת באמצעות ויסות חומצת חלב.

5. זיהום ויראלי מסדיר את חילוף החומרים במיטוכונדריאל

פנילטנול גליקוזיד הוא המרכיב הפעיל העיקרי של Cistanche deserticola

מיטוכונדריה הם מרכזי חילוף החומרים באנרגיה של תאים; הם מייצרים ATP על ידי ויסות המטבוליזם המקרו-מולקולרי של פחמימות, חומצות אמינו וחומצות שומן. מקור האנרגיה העיקרי של התא עובר דה-פוספורילציה על ידי מולקולת ה-ATP למולקולת אדנוזין דיפוספט (ADP). כדי שתהליך זה יימשך, התאים צריכים לפרק כמה מטבוליטים מקרו-מולקולריים דרך מסלולים כגון גליקוליזה, מחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית וזרחן חמצוני. גלוקוז הוא מקור האנרגיה העיקרי לתאים. בציטופלזמה, שתי מולקולות של ATP מיוצרות על ידי גליקוליזה ממולקולה אחת של גלוקוז, ויוצרת שתי מולקולות פירובט. כדי לייעל את ייצור ה-ATP, התאים עוברים זרחון חמצוני (OXPHOS), המחמצן את פירובט לתוך המטריצה ​​המיטוכונדריאלית דרך נשא הפירובט המיטוכונדריאלי (MPC) עם מחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית. לבסוף, חמצון מלא של מולקולת גלוקוז אחת דרך שרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלי מייצר 36 מולקולות ATP. למרות שזרחון חמצוני מייצר יעילות אנרגטית גבוהה, זהו תהליך איטי ואינו יכול לעמוד בדרישות האנרגיה של תאים המתחלקים במהירות, כגון תאי חיסון מופעלים או תאים סרטניים. לכן, תאים אלו צריכים ליזום גליקוליזה אירובית (נקראת גם אפקט ורבורג) כדי לייצר אנרגיה במהירות כדי לשמור על פעילותם. בנוסף, בזמן רעב וחירום, ליפאז מפרק שומנים לחומצות שומן חופשיות, הנכנסות למיטוכונדריה לצורך חמצון חומצות שומן, ובכך שומרת על איזון חילוף החומרים של האנרגיה התאית.

איור 3. זיהום ויראלי מסדיר חסינות מולדת הנגרמת על ידי מיטוכונדריה. לאחר שהנגיף פולש לתא, RLRs מזהים את ה-RNA הנגיפי ומקיימים אינטראקציה עם האות האנטי-ויראלי המיטוכונדריאלי (MAVS) כדי להפעיל את מסלול האות האנטי-ויראלי. וירוסים שונים מתחמקים מחסינות מולדת של המארח על ידי חסימת מסלול האיתות RLR.

וירוסים רבים יכולים לעצב מחדש באופן פעיל את חילוף החומרים של התא המארח כדי לשפר את ההישרדות התוך-תאית. זיהום ב-HCV גורם לשינויים בחילוף החומרים בתאים, מה שמגביר את פליטת הפחמימות במהלך הגליקוליזה ומפחית את הפעילויות של זרחון חמצוני אירובי ומחזור חומצת הלימון, מה שעשוי לכוון את התא לעבר אפקט ורבורג די מהר, תוך מספר ימים או שבועות לאחר ההדבקה של תא [88–90]. במחקר שנערך לאחרונה, נמצאו כמה מרכיבים קריטיים של תסביך שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית בוויסות מטה שישה ימים לאחר זיהום ב-HCV, כולל MT-ND1, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L ו-MT-CO2 [91 ]. בנוסף, הרגולציה למטה של ​​סינתאז MTND, COX ו-F0/F1ATP נמצאה במחזור תאי ה-CD8+T הנגוע ב-HCV [92,93]. הוכח כי HCV מגביל באופן שיטתי את הפעילות של זרחן חמצוני על ידי שינוי הביטוי של קומפלקס שרשרת הנשימה המיטוכונדריה [94]. HIF-1 והפרוטו-אונקוגן c-myc מתבטאים באופן מובהק בתאים נגועים ב-HCV, וגורמים לביטוי של מספר אנזימים מפתח גליקוליטים, כולל גלוקוקינאז (GK), פוספוגלוקוז-1 (PFK{{27} }), ופירובאט קינאז (PK) [95-97]. בנוסף, זיהום HCV גורם לוויסות עלייה של ביטוי Hexokinase 2 ומגביר את פעילות Hexokinase באמצעות אינטראקציה עם חלבון HCV NS5a [98]. זיהום DENV גורם גם לוויסות העל של גלוקוז טרנספורטר 1 והקסוקינאז 2 [99]. עיכוב של המסלול הגליקוליטי הפחית באופן משמעותי את סינתזת ה-RNA של DENV ואת הייצור של נגיפים זיהומיות, וחשף כי DENV יכול לעצב מחדש את הגליקוליזה הסלולרית כדי לשמור על שכפולו [99]. מעניין, לחלבוני DENV יש השפעות שונות על חילוף החומרים של המארח. חלבון DENV NS1 מקיים אינטראקציה עם GAPDH כדי לשפר את הפעילות הגליקוליטית של GADPH [100]. עם זאת, האינטראקציה של חלבון DENV NS3 עם GAPDH הביאה להפחתת פעילות הגליקוליזה של GAPDH [101]. זיהום HCV ו- DENV יכול לעצב מחדש את חילוף החומרים של התא, לשפר את חמצון חומצות השומן המיטוכונדריות ולספק אנרגיה [102-104]. בינתיים, עיכוב של הובלה של חומצות שומן למיטוכונדריה וויסות של חמצון יכולים להשפיע על שכפול ויראלי [103]. נגיף הזיקה יכול לנצל משאבי מארח ולתכנת מחדש את חילוף החומרים של התא בתאים שונים כדי לווסת את מצב התא במסלולים מטבוליים שונים, ובכך להקל על השכפול העצמי שלו [105-108]. HIV משתכפל בתאי T CD4+ ומוביל לתכנות מחדש מטבולי מזרחון חמצוני לגליקוליזה אירובית [109]. זיהום ב-HIV גורם לעלייה בטרנספורטר של גלוקוז-1, לספיגה של יותר גלוקוז ולוויסות עלייה של אנזימים גליקוליטים לקטט דהידרוגנאז A (LDHA) הקסוקינאז-1, ובכך מפעיל את הגליקוליזה האירובית, אשר תורמת ל שעתוק הפוך של HIV, אינטגרציה וייצור ויריון [110-113]. בנוסף להגברת הגליקוליזה האירובית, תאי CD4+ נגועים ב-HIV יכולים לגרום לחילוף חומרים של גלוטמין ולעשות שימוש חוזר בגלוטמין במהלך הידבקות פרודוקטיבית ב-HIV [114,115]. בנוסף לגלוקוז וגלוטמין כמקורות האנרגיה העיקריים, HIV משתמש גם בחמצון חומצות שומן כמקור אנרגיה כדי להדביק תאי CD4+ T [115]. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי זיהום ב-HIV משרה גליקוליזה אירובית, המסייעת לשלוט באיכות הנגיף על ידי שליטה בגורמים הנארזים בחלקיקים כדי לשמור על הדבקות [116]. למרות שחילוף החומרים של המיטוכונדריה קשור קשר הדוק לזיהום נגיפי, המנגנון שבאמצעותו נגיפים מכוונים לחילוף החומרים המיטוכונדריאלי וכיצד הנגיפים מנצלים את האנרגיה המיוצרת על ידי חילוף החומרים של התא עדיין לא ברור.

6. דברי סיום

במהלך העשורים האחרונים, הוכח שהמיטוכונדריה ממלאת תפקיד חשוב בזיהום ויראלי ובחסינות מולדת של המארח; עם זאת, יש ללמוד עוד יותר את תפקיד המיטוכונדריה באינטראקציה מארח וירוס. זיהומים ויראליים יכולים ליצור לעצמם נישה אקולוגית בת קיימא על ידי מניפולציה של תפקוד המיטוכונדריה. הנגיף גורם למוות תאים המושרה במיטוכונדריה ואת מערכת החיסון המולדת בתיווך המיטוכונדריה כדי להקל על שכפול והעברתו על ידי ויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה. בשנים האחרונות, תפקידה של המיטוכונדריה כמרכז הוויסות של חילוף החומרים בתאים משך יותר תשומת לב. וירוסים יכולים לתמרן את חילוף החומרים בתאים, לתכנת מחדש מסלולים מטבוליים, ולהשתמש מחדש במטבוליטים כדי לשמור על נישות ויראליות בתאים. עם זאת, המחקר על המיטוכונדריה וחילוף החומרים שלהן עדיין בחיתוליו. התעמקות במנגנונים שבאמצעותם וירוסים משתמשים במטבוליזם של תאים בתיווך מיטוכונדריה כדי לשמור על זיהום הוא תחום מרגש למחקר עתידי.

הפניות

1. קיריאמה, י.; Nochi, H. מנגנוני בקרת איכות תוך-תאית של מיטוכונדריה. Cells 2017, 7, 1. [CrossRef] [PubMed]

2. Hales, KG; Fuller, MT היתוך מיטוכונדריאלי מווסת התפתחותית בתיווך של GTPase משומר, חדשני, חזוי. תא 1997, 90, 121–129. [CrossRef]

3. חן, ח.; דטמר, ס"א; Ewald, AJ; גריפין, EE; פרייזר, SE; Chan, DC Mitofusins ​​Mfn1 ו-Mfn2 מווסתים בתיאום את היתוך המיטוכונדריאלי וחיוניים להתפתחות עוברית. J. Cell Biol. 2003, 160, 189–200. [CrossRef]

4. חן, ח.; חומין, א.; Chan, DC שיבוש של היתוך גורם להטרוגניות מיטוכונדריה ולחוסר תפקוד. ג'יי ביול. Chem. 2005, 280, 26185–26192. [CrossRef]

5. Cipolat, S.; מרטינס דה בריטו, או.; דאל זיליו, ב. Scorrano, L. OPA1 דורש מיטופוסין 1 כדי לקדם היתוך מיטוכונדריאלי. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2004, 101, 15927–15932. [CrossRef] [PubMed]

6. קושיבה, ט.; דטמר, ס"א; קייזר, JT; חן, ח.; McCaffery, JM; Chan, DC בסיס מבני של קשירה מיטוכונדריאלית על ידי מתחמי מיטופוסין. Science 2004, 305, 858–862. [CrossRef]

7. Cao, YL; מנג, ש.; חן, י.; פנג, JX; גו, DD; יו, ב.; לי, י ג; יאנג, JY; ליאו, ש.; צ'אן, DC; et al. מבני Mfn1 חושפים דימריזציה המופעלת על ידי נוקלאוטידים קריטית לאיחוי מיטוכונדריאלי. טבע 2017, 542, 372–376. [CrossRef]

8. אוטרה, ח.; Mihara, K. מנגנונים מולקולריים ותפקודים פיזיולוגיים של דינמיקה מיטוכונדריה. J. Biochem. 2011, 149, 241–251. [CrossRef]

9. Rojo, M.; Legros, F.; שאטו, ד.; Lombès, A. טופולוגיה של ממברנה ומיטוכונדריה של מיטופוסינים, הומולוגים יונקים בכל מקום של הטרנסממברנה. J. Cell Sci. GTPase Fzo. 2002, 115, 1663–1674.

10. אנאנד, ר.; וואי, ט.; בייקר, MJ; קלאדט, נ.; Schauss, AC; רוגרלי, ע.; Langer, T. הפרוטאז i-AAA YME1L ו-OMA1 מבקעים את OPA1 כדי לאזן איחוי מיטוכונדריה וביקוע. J. Cell Biol. 2014, 204, 919–929. [CrossRef] [PubMed]

11. טונדרה, ד'; גרנדמנגה, ש.; ז'ורדיין, א.; קרבובסקי, מ.; מטנברגר, י. הרציג, ש.; דה קרוז, ש.; קלרק, פ.; Raschke, I.; Merkwirth, C.; et al. SLP-2 נדרש להיפרפוזיה מיטוכונדריאלית הנגרמת על ידי מתח. EMBO J. 2009, 28, 1589–1600. [CrossRef] [PubMed]

12. אינגרמן, ע.; פרקינס, EM; מרינו, מ.; Mears, JA; McCaffery, JM; Hinshaw, JE; Nunnari, J. Dnm1 יוצר ספירלות המותאמות מבנית למיטוכונדריה. J. Cell Biol. 2005, 170, 1021–1027. [CrossRef]

13. Ji, WK; האץ', א"ל; Merrill, RA; סטראק, ש; חוטי האקטין של Higgs, HN מכוונים להתבגרות האוליגומרית של הדינמין GTPase Drp1 לאתרי ביקוע מיטוכונדריאלי. Elife 2015, 4, e11553. [CrossRef] [PubMed]

14. טאגוצ'י, נ.; אישיהרה, נ.; Jofuku, A.; אוקי, ט.; Mihara, K. זרחון מיטוטי של GTPase Drp1 הקשור לדינמין משתתף בפיצול מיטוכונדריאלי. ג'יי ביול. Chem. 2007, 282, 11521–11529. [CrossRef] [PubMed]

15. סאיטו, ט.; לא, ג'; אוקי, SI; מוקאי, ר.; מונדן, י.; Maejima, Y.; איקדה, י.; Sciarretta, S.; ליו, ט.; לי, ה.; et al. מסלול מיטופאגיה חלופי המתווך על ידי Rab9 מגן על הלב מפני איסכמיה. ג'יי קלין. תחקור. 2019, 129, 802–819. [CrossRef]

16. צ'אנג, CR; Blackstone, C. זרחון Cyclic AMP-dependent protein kinase of Drp1 מווסת את פעילות ה-GTPase שלו ואת המורפולוגיה המיטוכונדריאלית שלו. ג'יי ביול. Chem. 2007, 282, 21583–21587. [CrossRef] [PubMed]

17. ריכטר, ו'; סינג, AP; קוונסקול, מ.; ריאן, MT; Osellame, LD פיצול תחנת הכוח: תובנות מבניות לגבי מנגנון הביקוע המיטוכונדריאלי. תא מול. Life Sci. 2015, 72, 3695–3707. [CrossRef]

18. יון, י.; קרוגר, EW; אוסוולד, BJ; McNiven, MA החלבון המיטוכונדריאלי hFis1 מווסת את הביקוע המיטוכונדריאלי בתאי יונקים באמצעות אינטראקציה עם החלבון דמוי הדינמין DLP1. מול. Cell Biol. 2003, 23, 5409–5420. [CrossRef]

19. אוטרה, ח.; וואנג, סי; קללנד, מ"מ; Setoguchi, K.; יוקוטה, ש.; Youle, RJ; Mihara, K. Mff הוא גורם חיוני לגיוס מיטוכונדריאלי של Drp1 במהלך ביקוע מיטוכונדריאלי בתאי יונקים. J. Cell Biol. 2010, 191, 1141–1158. [CrossRef]

20. יו, ר.; ג'ין, ס"ב; Lendahl, U.; נסטר, מ.; Zhao, J. Human Fis1 מסדיר את הדינמיקה של המיטוכונדריה באמצעות עיכוב של מכונות ההיתוך. EMBO J. 2019, 38, e99748. [CrossRef]

21. פאלמר, CS; Osellame, LD; ליין, ד.; Koutsopoulos, OS; פרייזר, AE; Ryan, MT MiD49 ו-MiD51, רכיבים חדשים של מכונות הפיצול המיטוכונדריאלי. נציג EMBO 2011, 12, 565–573. [CrossRef]

22. ז'או, ג'; ליו, ט.; ג'ין, ס.; וואנג, X.; קו, מ.; אולן, פ.; טומילין, נ.; שופליאקוב, או.; Lendahl, U.; Nistér, M. Human MIEF1 מגייס את Drp1 לממברנות החיצוניות של המיטוכונדריה ומקדם היתוך מיטוכונדריאלי ולא ביקוע. EMBO J. 2011, 30, 2762–2778. [CrossRef]

23. ברברו, ג'; די לורנצו, ג.; אסתי, א.; ריברסני, מ.; בלוני, ג.; גרגוריו, ב.; פיליצה, ג.; Barbarini, G. שינויים במיטוכונדריה כבדית בחולים עם הפטיטיס C כרונית: ממצאים אולטרה-סטרוקטורליים וביוכימיים. אמ. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2198–2205. [CrossRef]

24. שוור, ב.; רן, ש; פיטשמן, ט.; Kartenbeck, J.; Kaehlcke, K.; ברטנשלאגר, ר.; ין, TS; Ott, M. מיקוד של חלבון הליבה של וירוס הפטיטיס C למיטוכונדריה באמצעות מוטיב לוקליזציה חדשני C-טרמינלי. J. Virol. 2004, 78, 7958–7968. [CrossRef] [PubMed]

25. קורנאגה, מ.; וואנג, ט.; לי, י.; שוואלטר, לוס אנג'לס; צ'אן, ט.; סאן, ג'; Weinman, SA חלבון הליבה של וירוס הפטיטיס C מעכב את הובלת אלקטרונים מיטוכונדריאלית ומגביר את ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS). ג'יי ביול. Chem. 2005, 280, 37481–37488. [CrossRef] [PubMed]

26. מחידה, ק.; צ'נג, ק"ט; לאי, סי.ק; ג'נג, ק"ש; סונג, VM; Lai, MM וירוס הפטיטיס C מעורר מעבר חדירות המיטוכונדריאלי עם ייצור מיני חמצן תגובתיים, מה שמוביל לנזק ל-DNA ולהפעלת STAT3. J. Virol. 2006, 80, 7199–7207. [CrossRef] [PubMed]

27. וואנג, ט.; קמפבל, קרוואנים; יי, ח"כ; לימון, SM; Weinman, SA תפקיד של חלבון הליבה של וירוס הפטיטיס C בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה המושרה על ידי ויראלי. ג'יי ויראלי. Hepat. 2010, 17, 784–793. [CrossRef]

28. קים, SJ; סייד, GH; חאן, מ.; Chiu, WW; סוהיל, מ.א.; גיש, ר"ג; Siddiqui, A. וירוס הפטיטיס C מעורר ביקוע מיטוכונדריאלי ומחליש אפופטוזיס כדי לקדם התמדה ויראלית. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2014, 111, 6413–6418. [CrossRef]

29. Siu, GK; ג'ואו, פ.; יו, חבר כנסת; ג'אנג, ל.; וואנג, ט.; ליאנג, י.; חן, י.; צ'אן, HC; Yu, S. חלבון NS5A של וירוס הפטיטיס C משתף פעולה עם phosphatidylinositol 4-kinase III כדי לגרום לפיצול מיטוכונדריאלי. Sci. Rep. 2016, 6, 23464. [CrossRef]

30. הרא, י.; יאנאטורי, א.; איקדה, מ.; Kiyokage, E.; נישינה, ש; טומיאמה, י.; טוידה, ק.; קישי, פ.; קאטו, נ.; אימאמורה, מ.; et al. חלבון הליבה של וירוס הפטיטיס C מדכא את המיטופגיה על ידי אינטראקציה עם פרקין בהקשר של דפולריזציה של המיטוכונדריה. אמ. ג'יי פאתול. 2014, 184, 3026–3039. [CrossRef]

31. גו, ה.; זאו, מ.; שו, ה.; יואן, ג'; הוא, ו.; ז'ו, מ.; דינג, ח; יי, ל.; Chen, J. CSFV גרמה לביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופגיה כדי לעכב אפופטוזיס. Oncotarget 2017, 8, 39382–39400. [CrossRef]

32. מניפה, ש.; וו, ק.; זאו, מ.; יואן, ג'; מא, ש; ז'ו, ע.; חן, י.; דינג, ח; יי, ל.; Chen, J. LDHB עיכוב משרה מיטופאגיה ומקל על התקדמות זיהום CSFV. Autophagy 2020, 16, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

33. שי, ב.; זאו, מ.; שיר, ד; וו, ק.; יי, ל.; לי, ו.; לי, X.; וואנג, ק.; Chen, J. אינדוקציה של אוטופגיה ודיכוי הפרשת IFN מסוג I על ידי CSFV. Autophagy 2020, 16, 1–23. [CrossRef]

34. Barbier, V.; לאנג, ד.; ולואה, ש.; רוטמן, אל; נגיף Medin, CL Dengue משרה התארכות מיטוכונדריאלית באמצעות פגיעה בביקוע המיטוכונדריאלי המופעל על ידי Drp1-. וירולוגיה 2017, 500, 149–160. [CrossRef]

35. יו, סי; ליאנג, JJ; לי, JK; לי, י.ל; צ'אנג, BL; סו, CI; Huang, WJ; לאי, מ"מ; Lin, YL נגיף דנגי פוגע בהיתוך מיטוכונדריאלי על ידי חיתוך מיטופוסינים. PLoS Pathog. 2015, 11, e1005350. [CrossRef]

36. Yoo, YS; פארק, YJ; לי, HS; אואן, NTK; צ'ו, MY; היי, ג'; לי, ES; צ'ו, ה.; פארק, YY; Cho, H. Mitochondria ubiquitin ligase, MARCH 5 פותר אגרגטים חלבונים של וירוס הפטיטיס B בפתוגנזה של הכבד. Cell Death Dis. 2019, 10, 938. [CrossRef] [PubMed]

37. קים, SJ; חאן, מ.; Quan, J.; עד, א; סוברמאני, ש.; Siddiqui, A. וירוס הפטיטיס B משבש את הדינמיקה של המיטוכונדריה: מעורר ביקוע ומיטופגיה כדי להחליש אפופטוזיס. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003722. [CrossRef] [PubMed]

38. חן, ו.; Calvo, PA; מאליד, ד.; גיבס, ג'יי; שוברט, יו.; Bacik, I.; באסטה, ש.; אוניל, ר.; שיקלי, י. Palese, P.; et al. חלבון מיטוכונדריאלי חדשני מסוג שפעת A הגורם למוות של תאים. נאט. Med. 2001, 7, 1306–1312. [CrossRef]

39. Gibbs, JS; מאליד, ד.; הורנונג, פ.; Bennink, JR; Yewdell, JW חלבון PB1-F2 של וירוס שפעת A מכוון לממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית באמצעות סליל אמפיפתי בסיסי חזוי המשבש את תפקוד המיטוכונדריה. J. Virol. 2003, 77, 7214–7224. [CrossRef]

40. ימאדה, ה.; Chounan, R.; היגאשי, י.; קוריהארה, נ.; Kido, H. רצף המיקוד המיטוכונדריאלי של חלבון PB1-F2 של וירוס שפעת A ותפקודו במיטוכונדריה. FEBS Lett. 2004, 578, 331–336. [CrossRef] [PubMed]

41. יושיזומי, ט.; Ichinohe, T.; סאסאקי, או.; אוטרה, ח.; קוואבאטה, ש.; מיהרה, ק.; Koshiba, T. Inflfluenza A virus protein PB1-F2 עובר למיטוכונדריה דרך ערוצי Tom40 ופוגע בחסינות המולדת. נאט. Commun. 2014, 5, 4713. [CrossRef]

42. וואנג, ר.; ז'ו, י.; רן, ג; יאנג, ש.; טיאן, ש.; חן, ח.; ג'ין, מ.; Zhou, H. Inflfluenza A virus protein PB1-F2 פוגע בחסינות מולדת על ידי גרימת מיטופאגיה. Autophagy 2021, 17, 496–511. [CrossRef]

43. פילה-קסטלנוס, א.; מולינו, ד.; מק'קלר, ג'יי; קווים, ל.; דה גרקה, ג'; תאוזית, מ.; Chanteloup, L.; Mikaelian, I.; מיניאל-שיקלין, ל. Codogno, P.; et al. שינוי מורפודינמי של המיטוכונדריה המושרה על ידי זיהום בנגיף שפעת כאסטרטגיה אנטי-ויראלית חדשה. PLoS Pathog. 2021, 17, e1009340.

44. Cornillez-Ty, CT; ליאו, ל.; Yates, JR, 3rd; קון, פ.; Buchmeier, MJ. חלבון לא מבני 2 של תסמונת נשימה חריפה חמורה מקיים אינטראקציה עם קומפלקס חלבון מארח המעורב בביוגנזה מיטוכונדריאלית ובאותות תוך תאי. J. Virol. 2009, 83, 10314–10318. [CrossRef]

45. Merkwirth, C.; Langer, T. Prohibitin תפקוד בתוך המיטוכונדריה: תפקידים חיוניים לשגשוג תאים ומורפוגנזה של cristae. ביוכים. ביופיס. Acta 2009, 1793, 27–32. [CrossRef]

46. ​​שי, CS; Qi, HY; Boularan, C.; Huang, NN; אבו-אסב, מ.; שלהמר, JH; Kehrl, JH SARS-coronavirus מסגרת קריאה פתוחה-9ב מדכאת חסינות מולדת על ידי מיקוד למיטוכונדריה ולסיגנלוזום MAVS/TRAF3/TRAF6. J. Immunol. 2014, 193, 3080–3089. [CrossRef] [PubMed]

47. סינג, מ.; בנסל, ו.; Feschotte, C. מפת ביטוי RNA חד-תאית של גורמי כניסה לקורונה אנושיים. Cell Rep. 2020, 32, 108175. [CrossRef] [PubMed]

48. גורדון, DE; ג'אנג, GM; בוהדו, מ.; שו, ג'; אוברנייר, ק.; לבן, קמ; O'Meara, MJ; Rezelj, VV; Guo, JZ; Swaney, DL; et al. מפת אינטראקציות חלבון של SARS-CoV-2 חושפת יעדים לשינוי ייעוד של תרופות. טבע 2020, 583, 459–468. [CrossRef] [PubMed]

49. Acehan, D.; ג'יאנג, X.; מורגן, DG; Heuser, JE; וואנג, X.; Akey, CW מבנה תלת מימדי של האפופטוזום: השלכות על הרכבה, קישור פרוקספסה-9 והפעלה. מול. תא 2002, 9, 423–432. [CrossRef]

50. נומורה-טקיגווה, י.; Nagano-Fujii, M.; דנג, ל.; קיטאזאווה, ש.; אישידו, ש; סאדה, ק.; Hotta, H. חלבון לא מבני 4A של נגיף הפטיטיס C מצטבר על המיטוכונדריה וגורם לתאים להיות מועדים לעבור אפופטוזיס בתיווך מיטוכונדריה. ג'נרל וירול. 2006, 87, 1935–1945. [CrossRef] [PubMed]

51. Chiou, HL; הסיעה, י"ש; הסיעה, מ"ר; Chen, TY HCV E2 עשוי לגרום לאפופטוזיס של תאי Huh-7 דרך מסלול קספאז הקשור למיטוכונדריה. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2006, 345, 453–458. [CrossRef]

52. לי, סק; פארק, סו; ג'ו, CO; Kim, YS אינטראקציה של חלבון הליבה של HCV עם חלבון 14-3-3אפסילון משחררת את Bax כדי להפעיל אפופטוזיס. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2007, 352, 756–762. [CrossRef] [PubMed]

53. ז'או, פ.; האן, ט.; גואו, ג'יי ג'יי; Zhu, SL; וואנג, ג'; אאו, פ.; Jing, MZ; היא, י.ל.; וו, ZH; כן, LB HCV NS4B משרה אפופטוזיס דרך מסלול המוות המיטוכונדריאלי. Res. 2012, 169, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

54. Javed, F.; Manzoor, S. HCV חלבון NS4A שאינו מבני מגנוטיפ 3a גורם למוות בתיווך מיטוכונדריה על ידי הפעלת Bax ומפל הקספאז. מיקרוב. פתוג. 2018, 124, 346–355. [CrossRef] [PubMed]

55. טקדה, ש.; שירקאטה, י.; Kaneniwa, N.; Koike, K. איגוד של חלבון X וירוס הפטיטיס B עם מיטוכונדריה גורם להצטברות מיטוכונדריה בפריפריה הגרעינית, מה שמוביל למוות של תאים. Oncogene 1999, 18, 6965–6973. [CrossRef] [PubMed]

56. Nasirudeen, AM; וואנג, ל.; Liu, DX אינדוקציה של מסלול מוות של תאי53-תלוי ב-p53-ותיווך במיטוכונדריה על ידי זיהום בנגיף דנגי של תאים אנושיים ובעלי חיים. חיידקים נדבקים. 2008, 10, 1124–1132. [CrossRef]

57. Gao, WY; לי, ד.; Cai, DE; הואנג, XY; Zheng, BY; Huang, YH; חן, ZX; Wang, XZ חלבון X של נגיף הפטיטיס B גורם לרגישות לתאי HL-7702 לאפופטוזיס הנגרמת על ידי סטרס חמצוני באמצעות אפנון של נקבובית המעבר של חדירות המיטוכונדריה. אונקול. נציג 2017, 37, 48–56. [CrossRef] [PubMed]

58. קים, HJ; קים, SY; קים, ג'; לי, ה.; צ'וי, מ.; קים, JK; Ahn, JK הפטיטיס B חלבון X גורם לאפופטוזיס על ידי שיפור הטרנסלוקציה של Bax למיטוכונדריה. IUBMB Life 2008, 60, 473–480. [CrossRef]

59. פדן, ק.; מינקשי, ר.; טוויד, מ"ב; Jameel, S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3a חלבון מפעיל את מסלול המוות המיטוכונדריאלי באמצעות הפעלת p38 MAP kinase. ג'נרל וירול. 2008, 89, 1960–1969. [CrossRef] [PubMed]

60. ג'אנג, ל.; ווי, ל.; ג'יאנג, ד'; וואנג, ג'; קונג, X.; Fei, R. SARS-CoV nucleocapsid חלבון המושרה אפופטוזיס של COS -1 בתיווך המסלול המיטוכונדריאלי. Artif. תחליף דם לתאים. דוֹמֵם. ביוטכנולוגיה. 2007, 35, 237–253. [CrossRef]

61. צ'אן, ס"מ; מא, CW; צ'אן, WY; צ'אן, HY חלבון ממברנת ה-SARS-Coronavirus משרה אפופטוזיס באמצעות אפנון מסלול ההישרדות של Akt. Arch Biochem. ביופיס. 2007, 459, 197–207.

62. גררו, ר.; גררו, סי; Acosta, O. Induction of Cell Death in Human Acute Lymphoblastic Leukemia Cell Line Reh על ידי זיהום עם Rotavirus Isolate Wt1-5. Biomedicines 2020, 8, 242. [CrossRef] [PubMed]

63. מרטין-לטיל, ש.; מוסון, ל.; Autret, A.; Colbere-Garapin, F.; Blondel, B. Bax מופעל במהלך אפופטוזיס המושרה על ידי rotavirus דרך המסלול המיטוכונדריאלי. J. Virol. 2007, 81, 4457–4464. [CrossRef] [PubMed]

64. Bhowmick, R.; Halder, UC; Chattopadhyay, S.; נייאק, חבר הכנסת; Chawla-Sarkar, M. חלבון לא מבני 1 המקודד ב-Rotavirus מווסת את המנגנון האפופטוטי הסלולרי על ידי מיקוד לחלבון מדכא הגידול p53. J. Virol. 2013, 87, 6840–6850. [CrossRef]

65. Mukherjee, A.; פטרה, יו.; בומיק, ר.; Chawla-Sarkar, M. Rotaviral non-structural protein 4 מפעיל חלבון הקשור לדינמין 1-תלוי בפיצול המיטוכונדריאלי במהלך זיהום. Cell Microbiol. 2018, 20, e12831. [CrossRef] [PubMed]

66. זמרין, ד.; García-Sastre, A.; שיאו, X.; וואנג, ר.; Palese, P. Inflfluenza virus PB1-F2 חלבון גורם למוות של תאים באמצעות mitochon drial ANT3 ו-VDAC1. PLoS Pathog. 2005, 1, e4. [CrossRef]

67. יאנג, ש.; גורשקוב, ק.; לי, EM; שו, מ.; צ'נג, YS; שמש, נ.; סוהיליאן, פ.; דה ואל, נ.; מינג, ג.; שיר, ח; et al. אפופטוזיס נוירונאלי המושרה על ידי נגיף זיקה באמצעות פיצול מיטוכונדריאלי מוגבר. חֲזִית. מיקרוביול. 2020, 11, 598203. [CrossRef]

68. נוימן, ש.; אל מעדידי, ש.; פאלטי, ל. הון, פ.; לאביב, ש; שכיטמן, א.; מאורר, יו.; Borner, C. כיצד נגיפים שולטים באפופטוזיס בתיווך מיטוכונדריה? Res. 2015, 209, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

69. מאיורי, MC; זלקוואר, ע.; קמחי, א. Kroemer, G. אכילה עצמית והרג עצמי: דיבור צולב בין אוטופגיה לאפופטוזיס. נאט. כומר מול. Cell Biol. 2007, 8, 741–752. [CrossRef]

70. לי, ש; וואנג, ג'; ג'ואו, א.; חאן, פ"א; הו, ל.; Zhang, S. וירוס רבייה ותסמונת נשימתית חזיר מפעיל ביקוע מיטוכונדריאלי ומיטופגיה כדי להחליש אפופטוזיס. Oncotarget 2016, 7, 56002–56012.

71. מנג, ג.; שיה, מ.; וואנג, ד.; חן, א.; וואנג, י.; וואנג, ה.; יו, ד.; Wei, J. Mitophagy מקדם שכפול של וירוס מחלת ניוקאסל האונקוליטי על ידי חסימת אפופטוזיס מהותי בתאי סרטן ריאות. Oncotarget 2014, 5, 6365–6374.

72. פרוינדט, EC; יו, ל.; פארק, ע.; לנרדו, MJ; Xu, XN דטרמיננטים מולקולריים ללוקליזציה תת-תאית של תסמונת הנשימה החמורה החריפה וירוס קורונה מסגרת קריאה פתוחה 3b חלבון. J. Virol. 2009, 83, 6631–6640. [CrossRef]

73. Bojkova, D.; קלאן, ק.; קוך, ב.; קראוזה, ד.; סיסק, ש.; סינטל, ג'יי; Münch, C. Proteomics של תאי מארח נגועים ב-SARS-CoV-2- חושפת יעדי טיפול. טבע 2020, 583, 469–472. [CrossRef] [PubMed]

74. מיילן, ע.; Curran, J.; הופמן, ק.; מורדפור, ד.; קלסר, מ.; ברטנשלאגר, ר.; Tschopp, J. Cardif הוא חלבון מתאם במסלול האנטי-ויראלי RIG-I וממוקד על ידי וירוס הפטיטיס C. טבע 2005, 437, 1167–1172. [CrossRef] [PubMed]

75. לי, XD; שמש, ל.; סט, ר"ב; פינדה, ג.; Chen, ZJ הפטיטיס C פרוטאז NS3/4A מבקע חלבון איתות אנטי-ויראלי של המיטוכונדריה מהמיטוכונדריה כדי לחמוק מחסינות מולדת. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2005, 102, 17717–17722. [CrossRef] [PubMed]

76. פנג, ה.; סנדר, אל; מוריירה-סוטו, א.; Yamane, D.; דרקסלר, JF; Lemon, SM Hepatovirus 3ABC פרוטאזות ואבולוציה של חלבון איתות אנטי-ויראלי מיטוכונדריאלי (MAVS). J. Hepatol. 2019, 71, 25–34. [CrossRef] [PubMed]

77. Qian, S.; מניפה, ו.; ליו, ט.; וו, מ.; ג'אנג, ה.; Cui, X.; ג'ואו, י.; הו, ג'; ווי, ש; חן, ח.; et al. וירוס Seneca Valley מדכא ייצור אינטרפרון מסוג I מארח על ידי מיקוד לחלבוני מתאם MAVS, TRIF ו-TANK for Cleavage. J. Virol. 2017, 91, ה00823-17. [CrossRef] [PubMed]

78. ווי, ג; ני, ג; שיר, ט; ליו, י.; יאנג, X.; ז'נג, ז'; ג'יה, י.; יואן, י.; גואן, ק.; שו, י.; et al. חלבון X של וירוס הפטיטיס B משבש את החסינות המולדת על ידי הורדת ויסות החלבון האנטי-ויראלי של המיטוכונדריה. J. Immunol. 2010, 185, 1158–1168. [CrossRef]

79. שמש, י.; ז'נג, ה.; יו, ס.; דינג, י.; וו, ו.; מאו, X.; ליאו, י.; מנג, ג; אור רחמן, ז; טאן, ל.; et al. חלבון נגיף V של מחלת ניוקאסל מפרק חלבון איתות אנטי-ויראלי מיטוכונדריאלי לעיכוב ייצור אינטרפרון מסוג מארח I באמצעות E3 Ubiquitin Ligase RNF5. J. Virol. 2019, 93, ה00322-19. [CrossRef]

80. דינג, ש.; ז'ו, ש; רן, ל. פנג, נ.; שיר, י.; Ge, X.; לי, ב.; Flavell, RA; Greenberg, HB Rotavirus VP3 מכוון MAVS לפירוק כדי לעכב ביטוי אינטרפרון מסוג III בתאי אפיתל מעיים. Elife 2018, 7, e39494. [CrossRef] [PubMed]