Verbascoside - סקירה של פעילויותיו נגד גידולים

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

חסן עלא אלדין חלאף1, רואא עזיז ג'אסים1, איסמעיל טהא איברהים2,3

תַקצִיר

סרטן הוא קבוצה של מחלות כולל צמיחה לא תקינה של תאים שיכולים להתפשט לרקמה אחרת.Verbascoside (או אקטאוזיד)הוא מטבוליט משני, מסיס במים, בעל תכונות ביולוגיות משמעותיות, המופץ באופן נרחב בממלכת הצמחים.Verbascosideהיא תרכובת פעילה פרמקולוגית עם עדויות רבות עדכניות התומכות בפעילותה הביולוגית ובבטיחותה. סקירה זו מתמקדת במחקרים האחרונים העוסקים בפעילות האנטי-גידולית שלverbascosideלבד וכסוכן סינרגטי כמו גם כמוצר ננו. זה גם מראה את ההתקדמות האחרונה בהשפעות האנטי-גידוליות שלו, הסלקטיביות הציטוטוקסית והיעילות שלו בטיפול בסרטן,במבחנה, ו/אוֹvi-vo.

מילות מפתח:Verbascoside, פנילתנואידים, פנילפרופנואידים, גליקוזידים, ציטוטוקסיים, אנטי גידולים

1. מבוא

למרות ההתקדמות הטכנולוגית המשמעותית באבחון וטיפול בגידולים בעשורים האחרונים, סרטן (CA) מתגלה כאחד מגורמי המוות המרכזיים ברחבי העולם[1], ונחשב כגורם התמותה המוביל השני, בעולם, 9.6 מיליון מקרי מוות נרשמו על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 2018 [2]. סרטן עלול לפגוע באיברים שונים ומתרחש ברמות רקמה שונות. הערמונית, ריאות המעי הגס, הכבד והקיבה הם הסוגים הנפוצים ביותר של CA בגברים, בעוד שד, צוואר הרחם, בלוטת התריס, ריאות ומעי הגס הם הסוגים הנפוצים ביותר בקרב נשים[1]. יתר על כן, CA בדם הוא CA הנפוץ ביותר בילדים[3]. הגורמים השכיחים ל-CA הם פרמטרים של אורח חיים (90 אחוז - 95 אחוזים) כמו הרגלי מזון של משקאות מוגזים, תזונה לקויה, עישון, ג'אנק פוד וצריכת אלכוהול מופרזת. בנוסף לגורמים הגנטיים (5 אחוזים - 10 אחוזים )[4]. כיום, כאשר נגיף הקורונה הפך למגיפה, אנשים עם סרטן עשויים להיות בעלי סיכוי גבוה יותר ללקות במחלת הקורונה (COVID- 19)[5].

אפשרויות רבות זמינות לטיפול בסרטן החל מהסרה כירורגית וטיפול בקרינה של הביומסה הגדולה המצטברת או בגודלה של הסרטן. האפשרות הבאה לניתוח והקרנות מטופלת בכימותרפיה מערכתית. תרופות כימותרפיות כוללות חומרי אלקילציה ((למשל דוקסורוביצין), אנטי-מטבוליטים (למשל, ציטארבין), תרופות אנטי-טובולין (טקסנים), הורמונים, חומרי מיקוד מולקולריים ופיטוכימיקלים[5].

פיטוכימיקלים הם תרכובות טבעיות מצמחים המשמשות משאבים חיוניים לטיפול בסרטן ולייצור תרופות חדשות. דוגמאות רבות לפיטוכימיקלים המשמשים בטיפול בסרטן כוללות אנלוגים של פודופילוטוקסין, אנלוגים של טקסול, אלקלואידים וינקה כגון וינבלסטין ווינקריסטין ופוליפנולים. המנגנון הנפוץ ביותר של פיטוכימיקלים הוא ויסות מסלולים מולקולריים בתאי סרטן[6]. פוליפנולים נבדקו בהרחבה על היתרונות האפשריים שלהם, כגון נוגדי חמצון, אנטי-אנגיוגניים, אנטי-גידולים אנטי-פרוליפרטיביים, היפוגליקמיה ואימונומודולטורים, אשר עלו ביישומם במזון פונקציונלי, תרופות ותעשיות קוסמטיקה[7]. תרכובות פנוליות יכולות לנקות במהירות רדיקלים חופשיים כמו רדיקלי הידרוקסיל, רדיקלי סופראוקסיד, רדיקלי פרוקסיל, מי חמצן (H2O2) ומיני חמצן תגובתיים (ROS) על ידי העברת אטומי אלקטרונים בודדים או מימן לרדיקלים חופשיים. מנגנונים אלו הם הגורמים הפיזיקליים הכימיים העיקריים להערכת יעילות נוגדת החמצון של פוליפנולים צמחיים[8].

למרות שבוצעו שיפורים רבים, מספר נגזרות חצי סינתטיות או סינתטיות של תרופות אנטי-גידוליות תלויות במולקולות טבעיות בעלות תכונות אנטי-ניאופלסטיות. בתחום זה, התרומה הגדולה ביותר של מולקולות אנטי-גידול שייכת למטבוליטים משניים של הצמח, במיוחד תרכובות פנוליות[9]. פוליפנולים צמחיים יכולים לעכב התפתחות CA על ידי אפנון של חלק ממסלולי העברת האותות המתרחשים בתאי סרטן. מנגנוני המפתח נגד גידולים כוללים אפנון של חלק מהחלבונים האפופטוטיים כמו cyclooxygenase-2, NF-ĸB, אנדותלין- 1 ו-STAT3 ומודולציה בציטוקינים פרו-דלקתיים[10]. פוליפנולים שונים הם ממקורות צמחיים המייצגים כ-8000 מבנים מגוונים. יש להם לפחות טבעות ארומטיות אחת או יותר המכילות, לפחות, קבוצת הידרוקסיל אחת או רבות, המחוברות לגליקוזידים או לאסטרים, מה שמשפר את יציבותן. תרכובות פנוליות כוללות מולקולות שונות, כמו פלבנואידים, ליגנאנים, סטילבנים, טאנינים וחומצות פנוליות (חומצות הידרוקסינמיות וחומצות הידרוקסיבנזואיות)[11].

גליקוזידים של פניל-אתנואיד-פניל-פרופנואידים (PPG) הם תרכובות בתפוצה רחבה בממלכת הצמחים, רוב התרכובות הללו מבודדות מצמחי מרפא, המסיסים במים ובממיסים אורגניים[12]. סוגים אלו של גליקוזידים אינם ספציפיים לאף איבר בצמח, הם בודדו מעלי צמחים, חלקי אוויר, קליפות, שורשים, יבלת ותרביות תאים[13][14]. רוב הגליקוזידים הללו שדווחו עדיין, בודדו ממשפחות Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae ו-Lmiaceae[15].

המבנה הבסיסי מאופיין ב-3 חלקים שהם חלק הידרוקסיפנילאתיל (C6-C2), חלק חומצה קינמית (C6-C3), וחלק סוכר (שהוא בדרך כלל די או טריסכריד) שאליו מחוברים שני החלקים הראשונים על ידי ההצמדה הגליקוזידית. [16] כפי שמוצג ב(איור 1)[17]. בשנים האחרונות, תשומת הלב גדלה לגבי סוג זה של גליקוזיד,verbascoside(VERB) במיוחד, בשל המספר הרב של ספרות המגדירה את חלקה המובהק במניעת וטיפול בהפרעות ומחלות שונות.[18]

סקירה זו נערכה כדי להתמקדverbascosideואת שלהב-Vivo ו/אוֹב מבחנהפעילות אנטי סרטנית נגד סוגים שונים של גידולים או שורות תאים סרטניים. זה גם מתרחב כדי להראות את המנגנון האנטי סרטני האפשרי לבד או בשילוב עם תרופות אחרות נגד סרטן. בנוסף, הוא דן בקרוב בכמה יישומים חדשים של VERB עם ננוטכנולוגיה. יתר על כן, מחקר זה מושך תשומת לב ליעילות הגבוהה ולבטיחות של VERB על מנת להיכנס לתחום הקליני.

2. כִּימִיָה ו ביוסינתטי נָתִיב של Verbascoside

(פועל)

VERB הוא מטבוליט משני חשוב המופץ במיני צמחים שונים, המורכב מארבע חלקים, אלכוהול פנילתיל, חומצה קפאית, רמנוזה וגלוקוז. המסלול הביוסינתטי של VERB נותר להבהיר לחלוטין. הצעדים הראשונים ידועים היטב, אך עדיין לא ידוע על מספר רב של תוצרי ביניים ואנזימי מפתח עם הגנים התואמים להם. הידע הקיים על המסלול הביוסינתטי הזה תלוי בניסויים הכוללים האכלה של צמחים עם מבשרים המסומנים עם איזוטופים ספציפיים [19]. הביוסינתזה מתחילה ביצירת מבשרי טירוזין ופנילאלנין דרך מסלול החומצה השיקימית[20]. החלק ההידרוקסי-טירוסול של VERB מסונתז מטירוזין דרך טירמין וגם מדופמין, עם זאת, חלק הקפאואיל שלו עובר סינתזה ביולוגית מפנילאלנין דרך מסלול החומצה הקינמית[21]. מולקולת דופמין משולבת לגליקוזיד פנילתנואיד-פנילפרופנואיד על ידי חמצון לאלדהיד, ואז הפחתת לאלכוהול, ואחריה -גליקוזילציה[22]. חלק הסוכר הוא דו-סוכר (רמנוזה וגלוקוז) החלקים הפנילאתנואידים והפנילפרופנואידים מחוברים לחלק הרמנוז על ידי אתר וקשר אסטר בהתאמה[19].

ביולוגיות רבות של VERB התגלו עד כה, יש לה מגוון רחב של פעילויות פרמקולוגיות. הצמחים העשירים בגליקוזידים אלו ידועים בפעילות נוגדת החמצון החזקה שלהם [23]. חוקרים רבים השתמשו במגוון מודלים של גידולים כדי לזהות את הפעילויות האנטי-גידוליות של PPGs. VERB, PPG ידוע, שיש לו פעילויות קליניות שונות במבחנה ו-in vivo על מחלות שונות[24][25], עם פעילויות ביולוגיות הנתמכות בראיות כולל פרוטקציה עצבית [26], אנטי סוכרת[27], נוגד חמצון[28], אנטי סרטני[29]אנטי דלקתי, אנטי אנדרוגן, אנטי מיקרוביאלי [30][31][32]. מחקרי רעילות על VERB הראו את רמת הבטיחות הגבוהה שלו כ-LD50 פומי פחות מ-2000 מ"ג/ק"ג, מה שמקנה לו רמת בטיחות גבוהה[33].

3. אנטי סרטן פעילויות

VERB הראה פעילות אנטי-סרטנית כנגד שורות תאים סרטניים רבות, כמפורט להלן.

3.1. מוֹחַ סרטן

גליובלסטומה היא אחד הגידולים הממאירים השכיחים ביותר בגליומות, הוא מהווה כ-45.5 אחוז מהגידולים הממאירים הראשוניים במוח[34]. SHP- 1 הוא אחד מחלבוני טירוזין פוספט, הנחשב לגן מדכא גידולים ייחודי המעורב בסימנים שונים של גליובלסטומה וסוגים אחרים של סרטן. מנגנון המפתח שבאמצעותו SHP- 1 מגביל את התקדמות והתפתחות סרטן הוא היכולת להחליש את מסלולי האיתות, השולטים בהתרבות, בהגירה, בהישרדות ובפלישה של תאים [35]. פעילות SHP- 1 יכולה להיות מעוכבת על ידי RNA מתערב קטן (siRNA)[36].

בשנת 2018, חוקרים סינים חקרו את הפעילות האנטי-סרטנית של VERB על ידי מיקוד חלבון טירוזין פוספטאז (SHP- 1) ו-STAT3. התוצאה הראתה VERB פעילות נמוכה יותר כאשר ניתנה יחד עם si-SHP- 1 (siRNA פלוס SHP- 1) ונדידה ופלישה של תאים גבוהים יותר בהשוואה לזו שהוצגה בעכברים שטופלו ב-VERB[37]. יתרה מכך, שיעור ההישרדות בקבוצת העכברים שטופלה בשילוב של temozolomide (TMZ) ו-VERB היה נמוך מזה בקבוצות שטופלו ב-VERB או TMZ לבד עם אפופטוזיס גבוה יותר. התוצאות הצביעו על כך ש-si-SHP- 1 יכול להפוך חלקית את ההשפעה של VERB, על ידי הפחתת הביטוי של SHP- 1 והגדלת הביטוי של p-STAT3, (p-STAT3 שלעתים קרובות משויך לתא הישרדות, התפשטות וטרנספורמציה) [38]. התוצאות הוכיחו כי VERB הגביר את העיכוב המושרה על ידי TMZ על פלישה והגירה של תאי U87 (קו תאי גידול במוח) [39]. יתרה מכך, השילוב של TMZ עם VERB הציע יכולת טיפולית לטיפול בגליובלסטומה. ההשפעה הסינרגטית הזו של VERB על המנגנונים הטיפוליים של TMZ הוסברה באמצעות מסלול חלבון קינאזות המופעלות על ידי מיטוגן (MAPK). אפקט סינרגטי זה הוכח גם על קו תאים C6 מגליובלסטומה של חולדה שטופלה על ידי TMZ, עם VERB. לאחר טיפול משותף, התוצאות הראו רמות ביטוי גבוהות יותר של LC3 ו-LAMP1 (סמני אוטופגיה)[40], ושיעור המרה גבוה יותר של LC3-I ל-LC3II (סימן יצירת אוטופאגוזום), מה שהוביל לשיפור האוטופגיה. בנוסף, הטיפול המשולב הראה רמות ביטוי של p-ERK, P-38 ו-p-JNK (MAPKs שהופעלו בתגובה לגירוי מתח) גבוהות יותר מאשר טיפול ב-TMZ בלבד[37].

3.2. המעי הגס סרטן

סרטן המעי הגס (CRC), הסרטן השני בשכיחותו בארצות הברית, קשור בשכיחות גבוהה של מוטציות[36]. ל-VERB השפעה סינרגטית גבוהה עם 5-Fluorouracil (5-Fu) נגד תאי סרטן המעי הגס. עמידות של תאי סרטן המעי הגס הייתה קשורה בעבר לוויסות העל של מסלול ה-AKT/PI3K בתאי הגידול הללו [41], ולכן הוצע דיכוי של מסלול זה לצורך רגישות של תאים סרטניים לטיפול קונבנציונלי. ביטוי הגנים של Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K ו-caspase-3,8,9 הוערך בתאי Caco-2 שטופלו ב-5- Fu plus VERB כטיפול משולב. הטיפול המשולב הביא לרמת ביטוי Bax גבוהה יותר מאשר 5-Fu (10 מיקרומטר) ו-VERB (0.1 מיקרומטר) בלבד. יתרה מכך, תאים שטופלו ב-VERB פלוס 5-Fu הראו יחס P-AKT/כל AKT נמוך יותר מפי 1 מזה של תאי הביקורת, מה שמצביע על שיפור בתאי סרטן המעי הגס ל-5-Fu[42 ]. הטיפול המשולב הצביע על ירידה משמעותית ב-PI3K שהגיעה ל-89.14 אחוז בהשוואה לתאי ביקורת. במקרה של הקספסות-3, 8 ו-9, הטיפול המשולב הגדיל את הקספסות הללו פי 7.1, בעוד שהעלייה הייתה פי 6.7 במקרה של שימוש ב-5-Fu בלבד בהשוואה לבקרה[43 ].

במחקר אחר, סרטן המעי הגס אנושי LoVo, HCT- 116, SW620 ו-HT- 29 שימשו למחקר חוץ-גופני, ותאי HCT- 116 שימשו למחקר in vivo באמצעות עכברים עירומים . VERB הראה שעם הגדלת מינונים (20, 40 ו-80 מ"ג/ק"ג/יום), שיעורי העיכוב של משקל הגידול היו 42.79 אחוזים, 53.90 אחוזים ו-60.99 אחוזים, בהתאמה. במיוחד, במינון גבוה יותר, היעילות האנטי-גידולית של VERB הייתה דומה ל-5-Fu. VERB גם שיפר את הביטוי של Bax, HIPK2 ו-p53 (חלבונים פרו-אפופטוטיים) בגידולים[44], והפחית את הביטוי של Bcl-2 (חלבון אנטי-אפופטוטי) באופן תלוי מינון. כאשר VERB מנוהל יחד עם מעכב p53-ספציפי (PFT-a), שיעור האפופטוזיס מופחת מאוד, זה הציע בתוקף שהאפופטוזיס המושרה על ידי VERB הוא תוצאה של הפעלת מסלול איתות HIPK253- [45].

3.3. ריאה סרטן

סרטן ריאתי הוא הגורם העיקרי לתמותה מסרטן ברחבי העולם (18.41 אחוז ממקרי המוות מסרטן) וגורם ליותר מקרי מוות מסרטן המעי הגס, צוואר הרחם וסרטן השד ביחד[46]כ-15 אחוזים מחולי סרטן הריאות נשארים בחיים חמש שנים לאחר האבחנה, כי בערך 70 אחוז מהחולים סובלים ממחלה מתקדמת בזמן האבחון[47].

המנגנונים האנטי-גידוליים של VERB על הכדאיות של תאי A549 (תא אדנוקרצינומה ממככיות אנושיות), HT-29 (תא סרטני מהמעי הגס האנושי), ו-MCF-7 (קו תאי סרטן השד האנושי), וכן מנגנונים כללו עצירת מחזור התא, שינוי באפופטוזיס ורמת ROS תוך תאית (שיש להם השפעה אנטי-גידולית ברמה גבוהה) [48]. ההפחתה בכדאיות התא הייתה תלוית ריכוז, ב-100 מיקרוגרם/מ"ל, כדאיות התא הופחתה ב-VERB כ-60.9 אחוז, 65.6 אחוז, 68.6 אחוז ב-A549, HT-29 ו-MCF-7 תאים בהתאמה. ה-IC50 של תאי MCF-7 היה נמוך יותר מאשר תאים אחרים (i.e. A549 ו-HT-29), שהצביעו על רגישות גבוהה יותר של תאים אלה לפעילות האנטי-גידולית של VERB, כפי שמוצג (איור 2). שיעור האפופטוזיס עלה ב-2.3, 2.5 ו-7.5-פעמים בתאי A549, MCF-7 ו-HT-29 בהתאמה בהשוואה לתאי בקרה. VERB הראתה גם עלייה בייצור ROS בכל תאי הסרטן עם השפעות מקסימליות בין שעה לשעתיים לאחר הטיפול ב-VERB (100 ug/mL), תאי הריאה A549 הראו את הרגישות הגבוהה ביותר, עם רמות ROS שעלו ב-9.4 אחוזים, 21.3 אחוזים ו-37.7 אחוזים לאחר תקופות דגירה של 2, 3 ו-24 שעות, בהתאמה [49].

3.4. כָּבֵד סרטן

האיבר הגדול ביותר בגוף האדם, הכבד, שיכול להיחשף להרבה מצבים ושגרות (למשל זיהום ויראלי, רעלים ושימוש לרעה באלכוהול) המובילים לדלקת ולנזק, שיכולים להתקדם לקרצינומה של הכבד; ייצור מוגזם של ציטוקינים פרו-דלקתיים הוא הגורם העיקרי לדלקת ולנזק בכבד[50].

הפעולה המעכבת של VERB נגד ייצור של גורם נמק גידול (TNF-) ואינטרלוקין-6 (IL-6) בהשוואה לסילימרין הוערכה. בתחילה טופלו תאי HepG2 (קו תאי סרטן מהכבד האנושי) ב-VERB ב-40, 60 ו-80 מיקרומטר, לאחר מכן התאים טופלו באלכוהול להשראת ייצור הציטוקינים (כלומר TNF- ו-IL-6 ); העיכוב המרבי (בהשוואה לבקרה) המוצג בריכוז VERB של 80 מיקרומטר שאינו תלוי בזמן. העיכוב של IL-6 ו-TNF- על ידי VERB הוערך כ-37.9 אחוז ו-28.3 אחוז מחדש בהתאמה, בעוד שסילימרין ב-100μM הראה עיכוב של 29.9 אחוז ו-38.7 אחוז של TNF- ו-IL-6 בהתאמה[ 33].

איור 2. עקומת תגובת Conc, המציגה את ה-IC50 עבור כל סוג תא. MCF-7 מראה שיש לו רגישות גבוהה יותר לטיפול עם IC50 נמוך יותר,

בעוד ש-MCF- 10A לא מראה שינויים בולטים לאחר הטיפול, מה שמעיד על הסלקטיביות הגבוהה של VER.

VERB הראתה יעילות גבוהה כנגד קרצינומה כבדית (HCC) לאחר ניתוח התפשטות והגירה של תאים ב-HLF, JHH-7 ו-BEL7404 xenografts (קו תאי גידולי כבד מאדם) בעכברים. בנוסף, עיכוב אנגיוגנזה על ידי VERB נותח גם באמצעות תאי אנדותל אנושיים של וריד הטבור (HUVEC). ה-Kallikrein-related peptidase (KLK) הוצע כסמן ביולוגי של גידול באבחון כמו גם בפרוגנוזה של סוגי סרטן שונים, בשל הביטוי המופרע שלו[51]. ל-VERB יש גם את היכולת להפעיל פעילות אנטי-גידולית בשורות תאים HCC ובעכברים העוברים טרנספקציה עם HUVECs על ידי הגדלת רמות p53 ועיכוב KLK ואנגיוגנזה וגם איסור על שגשוג התאים בכל שלושת שורות התאים. עם זאת, עוצמת האיסור יחד עם סורפניב (אנטי סרטן) כטיפול משותף היה חזק יותר מזה של סורפניב או VERB בלבד. יתרה מכך, VERB פלוס סורפניב הראו עיכוב ריפוי פצעים גבוה יותר מאשר טיפול בודד, מה שמעיד על היעילות הגבוהה של VERB במניעת נדידת תאים. במקרה של אנגיוגנזה, המקושרת לצמיחת גידול, התקדמות וגרורות, עיכוב נדידת HUVECs, יישור והתארכות ויצירת מבנים דמויי כלי דם היו יעילים מאוד גם בטיפול משותף[52].

3.5. שד סרטן

הוכח כי השפעת ה-VERB דומה לזו של הפיטואסטרוגנים הידועים כמו רזברטרול, מה שמעיד על כך של-VERB יש פעולה אסטרוגנית צמחית[53]. ל-VERB יש פעילות נוגדת סרטן השד, אשר עלולה לנטרל את ה-upregulation של אסטרוגן תגובה אלמנט (ERE) לוציפראז על ידי אסטרדיול, זאת משום של-VERB יש השפעה תחרותית עם אסטרדיול על ידי חסימת קולטני האסטרוגן בתאי HeLa. VERB קיים אינטראקציה עם Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), שהוא גן מקודד חלבון, וכתוצאה מכך זרחון שלו, אשר בתורו עלול לעכב את התפשטות התאים. בנוסף, VERB הראה כמקדם את הביטוי של חלבון אקטיבטור 1 (AP- 1), שיכול לווסת מספר תהליכים של תאים, כולל שגשוג, התמיינות ואפופטוזיס; מופעל AP- 1 יכול להפחית את ביטוי הגנים MYC (אונקוגן) ו-CDk6, שהוא מפתח חשוב בהתקדמות מחזור התא[54].

בטורקיה, כמה חוקרים בודדו את VERB מPhlomisnissoliiוחקר את היכולת של VERB להשראת אפופטוט בשורות תאי סרטן השד. VERB IC50 עבור שורות תאים MCF-7 ו-MDA-MB 231 לאחר חשיפה לריכוזים שונים של VERB, כפי שמוצג (טבלה 1).

טבלה 1. VERB IC50 עבור שורות תאים MCF-7 ו-MDA-MB 231.לאחר שימוש בריכוזים שונים של VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0.5 ו-0.1 מיקרומטר), התוצאה הראתה שרק 100 מיקרומטר יעיל עם הפעילות הציטוטוקסית הגבוהה ביותר ב-MCF{ {10}} לאחר 72 שעות והפעילות הציטוטוקסית הגבוהה ביותר ב-MDA-MB 231 לאחר 24 שעות, 48 שעות ו-72 שעות[55].

3.6. המטולוגית סרטן

הדינמיקה של תאי גזע hematopoietic עשויה להקדים סרטן דם רבים, הכוללים תסמונת myelodysplastic, neoplasms myeloproliferative, לוקמיה לימפוציטית כרונית ולוקמיה מיאלואידית חריפה [56]. Kyung-Won Lee וקבוצתו חשפו ש-VERB מנע את הצמיחה של תאי HL-60 (קו תאי לוקמיה אנושי) בסגנון תלוי זמן וריכוז עם IC50 של 30 mM. בנוסף, ניתוח ציטומטרי זרימה גילה ש-VERB חסם את התקדמות מחזור התא בשלב G1 בתא HL-60[57]

ננוטכנולוגיה היא שימוש בחומר בקנה מידה אטומי, מולקולרי או על-מולקולרי למטרות שונות. מבחינה רפואית, לננוטכנולוגיה תפקיד מתקדם בשיפור הספיגה, הזמינות הביולוגית והיעילות של תרופות[58]. הוכח כי ניתן להשתמש בננו-נשאים עמוסים בנוגדי חמצון בפורמולציות שונות עם אפקט נוגד חמצון בשחרור גבוה ומבוקר שיענה על הבקשות המודרניות של הצרכנים[11]. לאחרונה, מדענים סינים פיתחו מערכת חדשה לאספקה ​​טובה יותר של VERB להגברת האפקט הכימותרפי שלו נגד תאי לוקמיה מסוג עמיד לתרופות (K562/A02, KA). מוצר שילוב חדש של פולי N-איזופרופיל אקרילאמיד עם ננו-קליפות זהב, הראה תפקיד טוב יותר של מתן תרופות[59]. ננו-מוצר VERB (200 מ"מ) הראה השפעות מעכבות ברורות של גידול על ידי הגברת הביטוי של קספאזות יוזמות (כגון קספסות 3,8,9) בתוך תאי KA עם גודל קטן יותר של הגידול בהשוואה לקבוצת ביקורת ולאלה שטופלו ב-VERB בלבד , והתוצאה הוכיחה שמערכת מסירה זו משפרת את הפעילות האנטי סרטנית של VERB

3.7. עור סרטן

פוליפנולים ממקור צמחי, ידועים במאפיינים נוגדי חמצון, אנטי דלקתיים, אנטי-מוטגנים ואנטי-פרוליפרטיביים.ב מבחנהוinvivo[61]. השפעות הגנה של פוליפנולים בתה ירוק נגד סרטן עור המושרה על ידי UVB[62], פרוציאנידינים בזרעי ענבים[63], כורכומין, סילימרין וג'ניסטין אושרו כחומרי הגנה חזקים מפני שלבי התחלה והתקדמות של קרצינוגנזה של UVA ו-UVB על העכבר דגם[64][65][66][67]. עם זאת, בגלל הספיגה הגרועה שלהם במערכת העיכול, הזמינות הביולוגית המועטה וחילוף החומרים המוגבר; הערך הקליני כימו-פרוטקטיבי של VERB ופוליפנולים אחרים דרך הפה עדיין מוטלת בספק[68].

יתרה מכך, VERB הוכיח שהוא רעיל יותר בתאי A5 (סרטן רב-שלבי של עור עכבר) מאשר תאי C5N (לא מסרטנים). נמצא כי VERB הפחית באופן דיפרנציאלי את הזרחון של חלבון ריבוזומלי S6 והגביר את הזרחון של p53, Creb1, Stat6, Fak1 ו-Pro-apoptotic Stat1 ב-A5 בהשוואה לתאי C5N, כמו גם, VERB הביא לדיכוי ה-MMP{{ פעילויות 12}} ו-MMP-9 בתאי A5. זה מצביע על כך ש-VERB הוכיחה סלקטיביות כלפי תאי גידול [69].

3.8. בלוטת הערמונית סרטן

סרטן הערמונית הוא אחת הקרצינומות השכיחות ביותר בגברים[70]. ישנם חומרים כימותרפיים רבים לטיפול בסרטן הערמונית, שהם רעילים ביותר לרקמות הנורמליות[71]. כדי לפתור בעיה זו, טיפול משותף של חומר כימותרפי עם תרופה היה בעל השפעה אנטי-שגשוגית. מספר מחקרים גילו שלמטבוליטים משניים טבעיים שיש להם חלק חומצה קינמית יש השפעות אנטי-שגשוגיות על שורות תאי גידול [57].

ל-VERB יש את היכולת לקדם אפופטוזיס של ערמונית עכברוש ולעכב היפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH). VERB עם טיפול במינון גבוה יכול לגרום לאפופטוזיס בתאי הערמונית של חולדה, שהוא גבוה משמעותית בהשוואה לקבוצת מודלים[72]. טיפול ב-VERB מנע באופן משמעותי את יכולות התפשטות והגירה של תאים של קו תאי גידול בערמונית לגברים (למשל תאי PC-3 ו-Du- 145) על ידי דיכוי של מסלול HMGB1/RAGE, שהביא להורדת ויסות של TGF- -התקדמות אפיתל-מזנכימלית קשורה (EMT).

[73].

4. שונות

ה-DNA נמצא במתח מתמשך, הנובע ממטבוליזם תאי או מגורמים סביבתיים [74]. מיני חמצן תגובתיים (ROS) גורמים לנזק ל-DNA באמצעות נזק חמצוני, ומכאן שהם ממלאים תפקיד חשוב בהתחלת גידולים [75]. לחץ DNA חמצוני היה מעורב בהשראת מספר מחלות כולל דלקת, מחלות לב וסרטן[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) הוא צמח קוריאני עשיר ב-VERB[77]. מחקר קוריאני שנערך לאחרונה הבהיר את התפקיד החיוני של AAD במניעת הנזק החמצוני של ה-DNA. התוצאות הראו ש-AAD סילק 1,1-דיפניל-2-פיקריל הידרוקסיל (DPPT) ו-2,2-אזינו-ביס (3-אתיל בנזותיאזולין-6-חומצה סולפונית ) רדיקלים חופשיים של מלח דיאממוניום (ABTS) באופן תלוי מינון, IC 50 עבור AAD וביקורת (L-ascorbic acid) היו 8.8 ו-5.0 ug/ml בהתאמה במקרה של DPPT, ו-6.47 ו-10.49 ug/ml, בהתאמה, במקרה של ABTS. ADD גם הגביר את כדאיות התא בהשוואה לתאי בקרה לאחר חשיפה ל-H2O2-שגרמה נזק[78].

VERB נחשב כנוגד החמצון החזק ביותר המוכר בפסולת טחנת זיתים אוסטרלית [79]. VERB Hydroxytyrosol ו- oleuropein ב-10 מיקרומטר הפחיתו באופן משמעותי את התפשטות אדנוקרצינומה בקיבה (AGS) ב-19, 27 ו-16 אחוזים, בהתאמה. עם זאת, תמצית האתיל אצטט של פסולת טחנת זיתים (תמצית ביספנולים) הייתה חזקה יותר כאנטי-שגשוג מאשר VERB בלבד[80].

VERB הראה גם פעילות אנטי-גידולית נגד קרצינומה של תאי קשקש בפה (OSCC) על ידי הפחתת החיוניות והגרורות של תאי סרטן HN6 ו-HN4, תוך גירוי אפופטוזיס. VERB עיכבה ביעילות הפעלה ומורד הזרם של גורם גרעיני (NF)-jB וביטוי של Bcl-2/Bcl-XL, וכתוצאה מכך שיעור גבוה של אפופטוזיס של תאי OSCC, כתוצאה מכך, ביטוי mRNA ומטריצת מטלופרוטאינז-9 דוכא, ולכן, VERB מעכב גרורות של תאים סרטניים

[81].

4.1. פועל ו ננוטכנולוגיה

מבוסס על היתרון של ננוטכנולוגיה בטיפול בסרטן בשיפור הפרמקוקינטיקה ובהפחתת הרעילות המערכתית של כימותרפיות בהנחה של מיקוד סלקטיבי ומשלוח של תרופות אנטי סרטניות אלו לרקמות הגידול [82]. אז ההשפעה המיטיבה של ננו-חלקיקים הטעונים בחומרים תרופתיים הגיעה למסקנה גבוהה[83]. חוקרים רבים חוקרים את היישום של ננו-חלקיקים טעוני VEBR בטיפול בסרטן והתוצאות היו טובות יותר מאשר ללא ננו-חלקיקים. VERB הנישא על ננו-חלקיקי ניקל הראתה השפעה סינרגטית על השראת האפופטוזיס בקו תאים אריטרו-לוקמי אנושי עמיד לדוקסורוביצין (K562). תצפיות מראות שלניקל יש את היכולת להקל על קליטת VERB לתוך תאי K562. בנוסף, מחקר in vivo הצביע על כך שניתן לעכב את צמיחת הגידול בעכברים ביעילות על ידי ננו-חלקיקים אלה. לפיכך, VERB-Nickel יכול לשמש כגישה חדשה להוביל ברגישות את תאי הגידול לכימותרפיה יעילה [77]. גם VERB הנישא על חלקיקי זהב (Au) נחקרו והדגימו שננו-חלקיקי VERB-Au סיפקו אסטרטגיה יעילה לשלוט בצמיחת תאי הגידול [29].

4.2. בְּטִיחוּת ו צַד אפקטים ofVERB

ל-VERB מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות ותרופתיות ולכן חשוב לחקור את תופעות הלוואי והרעילות שלו.[18] ל-VERB יש LD50 פומי של פחות מ-2000 מ"ג/ק"ג, מה שמקנה לו רמת בטיחות גבוהה[33]. הזרקת VERB תוך צפקית בודדת ב-1, 2 ו-5 גרם לק"ג לא גרמה למוות ותופעות לוואי בעכברים. לכן, ערך LD50 של VERB נמצא גבוה מ-5 גרם לק"ג, וחומר עם LD50 בטווח של 1 - 5 גרם לק"ג נחשב רעיל נמוך[84]. בנוסף,invitro, VERB לא הראה השפעות ציטוטוקסיות על תאי HepG2 ו-NIH בריכוזים של עד 400 מיקרומטר, כמו גם, VERB לא גרם לשינויים משמעותיים בפרמטרים המטולוגיים וביוכימיים והיסטופתולוגיים [85]. ייתכן שיידרשו מחקרים רחבים נוספים כדי להגדיר את ההשפעות השליליות האפשריות של VERB.

5. מסקנות

סקירה זו סיכמה את המחקרים האחרונים שהוכיחו את הפעילות האנטי-גידולית של VERB. כתרכובת פוליפנולית, VERB הראתה יעילות נוגדת חמצון ואנטי-שגשוג רבת עוצמה, לבד וכחומר סינרגטי. ל-VERB יש יכולת להיות יעילה יותר כאשר ניתן יחד עם חומר כימותרפי (למשל TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib וכו'). יתר על כן, יש צורך במינון יעיל נמוך יותר של התרופה הכימותרפית עם טיפול משותף, ומכאן, פחות השפעות רעילות של כימותרפיה. לדוגמה, IC50 של 5-Fu הופחת מאוד מ-1.1990 מיקרומטר, בשימוש כטיפול יחיד ל-0.1875 מיקרומטר בשילוב עם 0.1 מיקרומטר VERB. VERB plus 5-תאים שטופלו ב-Fu, הראו את רמות ה-p-AKT הנמוכות ביותר, בהשוואה לתאים מטופלים ב-VERB, בקרה ו5-Fu.

תאים עמידים מאופיינים בהובלת ממברנה שונה, תיקון DNA משופר, פגמים במסלול האפופטוטי, שינוי של חלבונים, מולקולות מטרה ומנגנוני מסלול, כמו השבתה אנזימטית [86]. אחת הדרכים להתגבר על תא הגידול העמיד לריבוי תרופות היא הננו-מוצר, המשפר את הזמינות הביולוגית של חומרים אנטי-סרטניים בתוך תא הגידול. ננו-מוצר VERB המריץ באופן משמעותי את ביטוי הקספסות הקשורות לאפופטוזיס בתאי הגידול, מה שעשוי להציע גישה כימותרפית חדשה בטיפול בסרטן כגון לוקמיה. ROS הוא כמו חרב עם שני קצוות, ברמות נמוכות, ROS משפר את ההישרדות של תאי הגידול [87], בעוד שברמה גבוהה, ROS יכול להציף את צמיחת הגידול על ידי הפעלה של מעכבי מחזור תאים[88]. בנוסף, ל-VERB יש יכולת גבוהה להגביר את ה-ROS בתוך תאי הגידול דמויי תא הגידול A549, HT-29 ו-MCF-7 שהראו יצירה תלוית זמן של ROS בתאי גידול (1 - 24 שעות)[49].

נתונים קולקטיביים עם העדויות הראו ש-VERB הוא תרכובת פעילה עם סלקטיביות גבוהה, ללא רעילות בבעלי חיים וללא השפעות מוטגניות ונראה שזה אפשרי לשימוש עתידי בטיפול המשותף של VERB וכימותרפיה במרפאה[69] [89]. כמו כן, העמסת VERB על ננו-חלקיקים יכולה לספק כלי טוב להעברת VERB לאתרי סרטן[9].

למרות הון של נתוני מעבדה, הנגישים המתארים את הפעילות האנטי-גידולית של VERB לאחרבתוך ויטרינההתוצאות מוסיפות למודלים של בעלי חיים, שאלות רבות נותרות מעורערות ביחס ליישומים קליניים בפועל. מחקרים אנושיים מבוססי ראיות בקנה מידה גדול עם הגדרות טיפוליות מדויקות חשובים. יש צורך במחקרים אינטנסיביים יותר כדי ליישב את הפוטנציאל הקליני של VERB, ובכך לאפשר את קבלתו כתרכובת טיפולית. ל-VERB יש גם מבנה מיוחד שהציע פיגום מעניין עם אתרים ריאקטיביים רבים לכימיה קומבינטורית.

קונפליקטים שֶׁל ריבית

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים בנוגע לפרסום מאמר זה.

הפניות

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. and Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: כתב עת לסרטן לקליניקנים, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] ארגון הבריאות העולמי (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH and Ham, EM (2010) הקשר בין ההטיה האופטימית לגבי סרטן והתנהגות מונעת סרטן של מבוגרים קוריאנים, סינים, אמריקאים ויפנים המתגוררים בקוריאה. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., and Aggarwal, BB (2008) סרטן הוא מחלה הניתנת למניעה הדורשת אורח חיים עיקרי שינויים. מחקר פרמצבטי, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. and Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and אירועים חמורים של COVID- 19: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL and Fleury-Souverrain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR, and Jafari, SM (2019) Nanoencapsulation of Carotenoids within Lipid Based Nanocarriers. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. and Toscano, M. (2011) The Molecular Base of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM and McClements, DJ (2017) גישות ננוטכנולוגיה להגברת הזמינות הביולוגית של תזונתיים. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. and Jafari, SM (2021) Improving the Cancer Prevention/Treatment Role of Carotenoids through Various Nano-Delivery Systems. ביקורות קריטיות במדעי המזון והתזונה, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. and Jafari, SM (2020) שיפור היעילות של תרכובות נוגדי חמצון טבעיות באמצעות ננו-נשאים שונים. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, מזהה מאמר: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. and Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. כימיה קומבינטורית ו-High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. and Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.