ממצאי משקעי שתן היו מתונים יותר בחולים עם -19-פגיעות כליות הקשורות ל-COVID מאשר בחולים עם פגיעות כליות שאינן קשורות ל-COVID-19-Ⅱ

תוצאות

מספר חלקיקי משקעי שתן ורמות NAG, 1-MG, L-FABP ו-NGAL היו קשורים לחומרת הקורונה-19

ראשית, חקרנו את מספר חלקיקי משקעי השתן ואת רמות הסמנים הכימיים בשתן בהתאם לחומרת ה-COVID-19 (איורים 1 ו-2). ספירת RBC הייתה גבוהה משמעותית בקבוצות ה-COVID-19 המתונות והחמורות מאשר בקבוצה הקלה (איור 1A). המספרים של HyaC ו-GraC היו גבוהים משמעותית בקבוצה הקשה מאשר בקבוצות הקלות והבינוניות (איור 1D ו-E), וגם ה-RTEC היה גבוה משמעותית בקבוצה הקשה מאשר בקבוצה הבינונית (איור 1F). לא נצפה קשר משמעותי עם חומרת הקורונה-19 עבור ספירת ה-WBC וה-RTE (איורים 1B ו-C). תמונות מייצגות של משקעי השתן בחולי COVID-19 מוצגות באיור 1H-J. לגבי הסמנים הכימיים בשתן, רמות NAG, 1-MG ו-L-FABP היו גבוהות משמעותית בקבוצה הקשה מאשר בקבוצות הקלות והבינוניות, והן היו גבוהות יותר גם בקבוצה המתונה מאשר בקבוצה הקלה. (איור 2C-E). NGAL היה גבוה יותר באופן מובהק בקבוצות המתונות והקשות מאשר בקבוצה הקלה (איור 2F). לא נצפה קשר משמעותי עם חומרת ה-COVID-19 עבור רמות השתן של סך חלבון ואלבומין (איור 2A ו-B). מהלך הזמן המייצג של ממצאי משקעי השתן וסמנים ביולוגיים כימיים בחלק מהנבדקים עם COVID-19, מהם דגימות השתן הסדרתיות היו זמינות לניתוח מוצג באיור S1.

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות

The number of granular casts was lower in subjects with COVID-19 than in subjects without COVID-19 with impaired renal function Next, we compared the number of urine sediment particles between the subjects with COVID-19 and subjects without COVID-19 with the specific levels of renal function because the renal function differed significantly between the two groups (Table 1) and should be considered as a potential confounding factor. We classified the subjects according to the eGFR quartile (Q1, >85.0; Q2, 60.0-85.0; Q3, 30.0-59.9; Q4, <30.0 mL/min/1.73 m2) (Figure 3), the sCr quartile (Q1, <0.70; Q2, 0.70-0.85; Q3, 0.86-1.33; Q4, >1.33 מ"ג/ד"ל) (איור S2), רבעון TP בשתן (Q1,<0.15; Q2, 0.15-0.30; Q3, 0.31- 1.00; Q4, >1.00 g/gCr) (איור S3), או רבעון NGAL בשתן (Q1,<21.7; Q2, 21.7-47.0; Q3, 47.1-170.0; Q4, >170.0 ug/gCr) (איור S4).

כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון eGFR, המספרים של GraC בכל הקבוצות (איור 3C) וה-RTEC ו-WaxC בקבוצות Q2-Q4 (איור 3D ו-E) היו נמוכים משמעותית בנבדקים עם COVID-19 מאשר באלה ללא COVID-19. בהתאם, כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון sCr, המספרים של GraC בכל הקבוצות (איור S2C), ה-HyaC בקבוצת Q3 (איור S2B), וה-RTEC ו-WaxC בקבוצות Q3 ו-Q4 (איור S2D ו-E) היו נמוכים משמעותית בנבדקים עם COVID-19 מאשר באלה ללא COVID-19.

כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון TP בשתן, ה-HyaC בקבוצות Q2 ו-Q4 (איור S3B), ה-GraC בכל הקבוצות (איור S3C), ה-RTEC בקבוצות Q2 ו-Q3 (איור S3D), וכן WaxC בקבוצות Q1, Q3 ו-Q4 (איור S3E) הראתה מספר נמוך יותר של חלקיקים בנבדקים עם COVID-19 מאשר באלה ללא COVID-19.

כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון NGAL בשתן, מספרי ה-RTE בקבוצת Q2 (איור S4A), ה-HyaC בקבוצת Q3 (איור S4B), ה-GraC בכל הקבוצות (איור S4C), ה-RTEC ב- קבוצות Q2 ו- Q3 (איור S4D), ו-WaxC בקבוצות Q2-Q4 (איור S4E) היו נמוכים יותר בנבדקים עם COVID-19 מאשר באלה ללא COVID-19. תוצאות אלו הצביעו על כך שממצאי משקעי השתן עשויים להיות מתונים יותר בחולים עם פציעות כליות-19- הקשורות ל-COVID מאשר באלה עם פציעות כליות שאינן קשורות ל-COVID-19-כאשר מותקנים בהתאםתפקוד כליותאוֹסמני שתן הקשורים לפציעות כליות.

סמנים כימיים בשתן היו נמוכים יותר בנבדקים עם COVID-19 מאשר בנבדקים עם COVID-19 עם תפקוד כליות לקוי

לאחר מכן, השווינו את רמות הסמנים הכימיים בשתן בין הנבדקים עם COVID-19 לבין אלו ללא COVID-19 בהתאם לתפקוד הכלייתי שלהם. כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון eGFR, TP השתן בקבוצת Q3 (איור 4A), μAlb בכל הקבוצות (איור 4B), NAG בקבוצות Q1 ו- Q3 (איור 4C), L- FABP בקבוצת Q3 (איור 4E), וה-NGAL בקבוצת Q3 (איור 4F) היו נמוכים משמעותית בנבדקים עם COVID-19 מאשר בנבדקים ללא COVID-19. כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי רבעון sCr, מצאנו ש-TP בשתן היה נמוך משמעותית בנבדקים עם COVID-19 מאשר בנבדקים ללא COVID-19 בקבוצות Q3 ו- Q4 (איור S5A ), ה-μAlb היה נמוך משמעותית בכל הקבוצות (איור S5B), ה-NAG היה נמוך משמעותית בקבוצות Q1 ו- Q3 (איור S5C), L-FABP היה נמוך משמעותית בקבוצת Q3 (איור S5E), NGAL היה נמוך משמעותית בקבוצת Q1 (איור S5F). תוצאות אלו הצביעו על כך שלמרות שחלבוני השתן וסמני השתן הקשורים לנזק צינורי הכלייתי היו גם קלים יותר בחולים עם פציעות כליות הקשורות ל-COVID מאשר באלה עם פציעות כליות שאינן קשורות ל-COVID, נראה היה שההבדל קטן מזה עבור ממצאי משקעי השתן.

ניתוח שכבות עבור חלקיקי משקעי השתן וסמנים כימיים על ידי סוכרת או יתר לחץ דם

עד כה, הראינו ממצאים קלים יותר של משקעי שתן וסמנים כימיים נמוכים יותר בנבדקים עם COVID-19 מאשר בנבדקים ללא COVID-19. מכיוון שמחלות נלוות, כולל סוכרת ויתר לחץ דם אמורות להשפיע על מידת הפציעות הכלייתיות, ביצענו עוד את הניתוחים המרובדים עבור חלקיקי משקעי השתן והסמנים הביולוגיים על ידי נוכחות או היעדר סוכרת או יתר לחץ דם בין הנבדקים עם וללא COVID{{2} }. לאחר הניתוחים השכבתיים על ידי סוכרת, מספר הגבסים הגרנוריים, הגבסים האפיתליאליים, הגבסים הדונגיים ורמות השתן של TP, μAlb, NAG, 1-MG, L-FABP ו-NGAL ב-COVID-19 הקבוצה עדיין הייתה נמוכה משמעותית מהקבוצה הלא-COVID-19 ללא קשר לנוכחות סוכרת (טבלה S1). לאחר הניתוחים השכבתיים על ידי יתר לחץ דם, מספר הגבסים ההיאליניים היה נמוך יותר בנבדקים עם יתר לחץ דם ומספר הגבסים הגרנוריים, הגבסים האפיתליאליים, הגבסים השעתיים ורמות השתן של TP, μAlb, NAG, 1-MG, L -FABP ו-NGAL בקבוצת COVID-19 עדיין היו נמוכים משמעותית מקבוצת ללא COVID-19 ללא קשר לנוכחות יתר לחץ דם (טבלה S2). תוצאות אלו הצביעו על כך שממצאים מתונים יותר של משקעי שתן וסמנים ביולוגיים כימיים נמוכים יותר בשתן עשויים להיראות לפחות במידה מסוימת ללא קשר לנוכחות של סוכרת ויתר לחץ דם.

דִיוּן

במחקר הנוכחי, חקרנו את הקשר בין ממצאי משקעי שתן לבין סמנים ביולוגיים קליניים שהיו אינדיקטורים לפגיעה בכליות בקרב נבדקי ה-COVID-19 כדי להבהיר את המאפיינים של AKI הקשורים ל-COVID. התוצאות שלנו הראו שחלקיקי משקעי השתן, כמו גם רמות NAG בשתן, 1-MG, L-FABP ו-NGAL, היו קשורים לחומרת ה-COVID-19 (איור 1 ו-2). עד כה, רק מאמר מצומצם ודוח מקרה הציעו קשר פוטנציאלי בין גבס גרגירי לבין חומרת הקורונה-19 (Allemailem et al., 2021 Fujimaru et al., 2020;). במחקר הנוכחי, הדגמנו בפירוט קשר בין חומרת ה-COVID-19 לממצאי משקעי שתן, כולל HyaC ו-RTEC וכן GraC בפעם הראשונה.

לגבי הקשר בין סמנים כימיים בשתן לחומרת ה-COVID-19, התוצאות של המחקר הנוכחי תאמו חלקית לאלו של מאמרים קודמים (Fukao et al.; 2021, Huart et al.; 2021, Katagiri et al. .; 2020, Luther et al., 2021 Tantry et al., 2021;) למעט הקשר בין רמות NAG בשתן לחומרת ה-COVID-19, אשר הוכחש במאמר קודם (Vogel et al. , 2021). לעומת זאת, לא ראינו קשר מובהק בין רמות החלבון בשתן לבין חומרת ה-COVID-19, אשר הוכח במחקרים קודמים (Allemailem et al., 2021 Ouahmi et al., 2021;). למרות שהסיבות לאי-התאמות הללו עדיין לא ידועות, התוצאות הנוכחיות הצביעו על כך שסמנים כימיים בשתן עשויים לשקף את חומרת ה-COVID-19 באופן שאינו תלוי במצב הפרוטאוריה.

בהתחשב בכך שמספר חלקיקי משקעי השתן היה נמוך יותר בנבדקי ה-COVID-19 מאשר בנבדקים שאינם ב-COVID-19 כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי תפקוד כליות או סמנים ביולוגיים בשתן (איור 3 ו-S{{ 4}}S4) וכי ההבדל נראה קטן יותר כאשר השווינו את הסמנים הכימיים בשתן בין הנבדקים עם COVID-19 לבין הנבדקים ללא COVID-19 כאשר סיווגנו את הנבדקים לפי תפקוד הכליות (איור 4 ו-S5), ממצאי משקעי השתן עשויים להיות קשורים ל-COVID-19 במידה רבה יותר מאשר הסמנים הכימיים בשתן. בהתחשב במהלך הזמן של חלק מהנבדקים עם COVID-19 חמור כפי שמוצג באיור S1, למרות שממצאי משקעי השתן בוודאי החמירו בשלב החריף של COVID-19, הדינמיקה של ממצאי משקעי שתן בחלק מהנבדקים אפילו עם נגיף הקורונה הקשה-19 נראה קל למדי.

תוצאות אלו הובילו אותנו לשתי השערות אפשריות: ראשית, מידת הנזק לפרנכימה הכלייתית הנגרמת על ידי COVID{{0}} עשויה להיות קלה יותר מזו שנראית אצל נבדקים ללא COVID-19 עם פציעות כליות; ושנית, נבדקים עם COVID-19 עשויים להפגין תפקוד כליות לקוי גם כאשר הנזק לפרנכימה הכלייתית קל יחסית. בכל מקרה, נראה היה שהמעורבות של גורמי פגיעה טרום-כלייתית גדולה יותר בפציעות הכליות הקשורות ל-COVID, שכן ממצאי משקעי השתן, כמו גם הסמנים הכימיים בשתן, אמורים לשקף את הנזק לפרנכימה הכלייתית. בנוסף, כמתואר בטבלה 1, לא ראינו הבדל ב-SG שתן (1.015 [1.005-1.035] לעומת 1.017 [1.005- 1.035]) או נתרן (61.7 [7.4-202.0] mmol/L לעומת 71.0 [10.0-203.1] mmol/L) בין שתי הקבוצות (חציון [טווח], COVID-19 קבוצה לעומת קבוצה שאינה קוביד-19). הגורמים לפגיעה בכליות בקרב הנבדקים ללא COVID-19 במחקר הנוכחי היו לאחר ניתוח (ניתוחי לב, השתלה) ואלח דם. לנבדקים אחרים ללא COVID-19 היו גם סיבות טרום-כליות, כגון זיהום (למשל, הפטיטיס חריפה ושריר הלב) ודימום (נתיחה חריפה של אבי העורקים, דימום מוחי או טראומה) (טבלה 1). לכן, התוצאות שלפיהן לא נצפה הבדל ב-SG בשתן או בנתרן בין קבוצת ה-COVID-19 לקבוצת הלא-COVID-19 במחקר הנוכחי עשויות גם לתמוך בהשערה שלנו שהמנגנון העיקרי ל-COVID{{ 35}}פציעות כלייתיות קשורות עשויות להיות טרום-כליות. התוצאות שלנו תואמות את הממצאים ההיסטולוגיים שדווחו על ידי Santoriello et al. (Santoriello et al., 2020).

למרות שהמנגנונים הבסיסיים העיקריים לפציעות כלייתיות הקשורות ל-COVID-19- עשויים להיות גורמים טרום-כלייתיים, הפלישה הוויראלית הישירה הוצעה להיות מעורבת גם בנמק צינורי חריף, כמתואר בסעיף המבוא. במחקר הנוכחי, ל-12 מתוך 88 המקרים עם פגיעה כלייתית-19- הקשורה ל-COVID היה מספר רב של RTEs (יותר מ-10 חלקיקים/HPF) שנצפו במשקעי שתן (איור 1H). האם ממצאי המשקעים הללו הצביעו על פלישה ישירה של ויראלית ל-RTEs, כגון "תאי הפתיון" שנמצאו בזיהום בנגיף BK (Poloni et al., 2016), עדיין לא ברור. במחקר הנוכחי לא נצפו תאי פיתוי, והמורפולוגיה של ה-RTEs העלתה שהם הופיעו בשתן כתוצאה מנזק צינורי משני או ישיר.

מגבלה של מחקר זה היא שתפקוד הכליות והמחלות הנלוות עשויות להיות שונות בין שתי הקבוצות, והערכות מדויקות של התרומות של גורמים שונים, כגון ניתוח, אלח דם ו-COVID-19,פציעות כליותקשים. עם זאת, הניתוחים השכבתיים לפי תפקוד הכליות או נוכחות סוכרת או יתר לחץ דם העלו כי ניתן להבחין בממצאים מתונים יותר של משקעי שתן בשתן וסמנים ביולוגיים כימיים בשתן תחתונים, לפחות במידה מסוימת, ללא קשר לתפקוד הכלייתי או להימצאות סוכרת יתר לחץ דם (איור 3, 4, איור S2, טבלה S1 ו-S2). מגבלה נוספת היא שלא הצלחנו לחזות את הפרוגנוזה הכלייתית מכיוון שזה היה מחקר רטרוספקטיבי. עם זאת, תיאורטית, אם גורמי פגיעה טרום-כלייתית מעורבים בעיקר בפציעות כלייתיות הקשורות ל-COVID, ניתן לצפות שגורמים אלו יהיו הפיכים, וכתוצאה מכך פרוגנוזה כלייתית טובה יותר מאשר אם הפציעות הכלייתיות נגרמו על-ידי לא-COVID -19 גורמים. יש צורך במחקרים נוספים הבודקים מספרים גדולים יותר ודגימות סדרתיות ובלתי תלויות.

לסיכום, ממצאי משקעי השתן היו מתונים יותר בנבדקים עם COVID-19 בהשוואה לפי תפקודי הכליות שלהם, מה שמצביע על כך שגורמי פגיעה טרום-כלייתית עשויים להיות מעורבים במידה רבה בפתוגנזה של פגיעות כליות הקשורות ל-COVID-19- מאשר פציעות כליות שאינן קשורות-19-לCOVID בחולים עם AKI הנובעות מניתוח או אלח דם (איור 5).

אינטרסים מתחרים

המחקר הנוכחי בוצע במסגרת פרויקט מחקר שיתופי באוניברסיטת טוקיו, אבוט יפן ו-Sekisui Medical.

מקורות מימון

עבודה זו נתמכת על ידי מענקי המחקר במדעי הטבע, קרן מיצובישי.

הפניות

Allemailem KS, Almatroudi A, Khan AA, Rahmani AH, Almarshad IS, Alekezem FS, et al. ביטויים של מעורבות מערכת הכליות בחולים מאושפזים עם נגיף הקורונה-19 בערב הסעודית. PLoS One 2021;16(7).

Bradley BT, Maioli H, Johnston R, Chaudhry I, Fink SL, Xu H, et al. היסטופתולוגיה וממצאים אולטרה-סטרוקטורליים של זיהומים קטלניים ב-COVID-19 במדינת וושינגטון: סדרת מקרים. Lancet 2020;396(10247):320–32. Caceres P, Savickas G, Murray S, Umanath K, Uduman J, Yee J, et al. גבוה SARS– CoV-2 עומס ויראלי במשקעי שתן מתאם עםפגיעה חריפה בכליותותוצאה לקויה של COVID-19. J Am Soc Nephrol 2021. Chan L, Chaudhary K, Saha A, Chauhan K, Vaid A, Zhao S, et al. AKI בחולים מאושפזים עם COVID-19. J Am Soc Nephrol 2020.

Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al.מחלת כליותקשור למוות בבית חולים של חולים עם COVID-19. כליות בינלאומיות 2020;97(5):829–38. Edler C, Schröder AS, Aepfelbacher M, Fitzek A, Heinemann A, Heinrich F, et al. למות עם זיהום SARS-CoV-2 - מחקר נתיחה של 80 המקרים הראשונים ברציפות בהמבורג, גרמניה. Int J Legal Med 2020;134(4):1275–84.

Fujimaru T, Shimada K, Hamada T, Watanabe K, Ito Y, Nagahama M, et al. התפתחות של פגיעה חריפה בכליות עם גבס גרגירי מסיבי והמטוריה מיקרוסקופית בחולים עם COVID-19: שני מצגות מקרים עם סקירת ספרות.

רן תחליף את ת'ר. 6: © המחבר/ים 2020;2020:59. Fukao Y, Nagasawa H, Nihei Y, Hiki M, Naito T, Kihara M, et al. COVID-19-גרם לפגיעה חריפה בצינורית הכלייתית הקשורה לעלייה בציטוקינים דלקתיים בסרום. Clin Exp Nephrol 2021:1–7. Gabarre P, Dumas G, Dupont T, Darmon M, Azoulay E, Zafrani L.

פגיעה חריפה בכליות בחולים קשים עם נגיף הקורונה-19. טיפול נמרץ מד 2020;46(7):1339–48. Gamboa ET, Eastwood AB, Hays AP, Maxwell J, Penn AS. בידוד נגיף השפעת מהשריר בפולימיוזיטיס מיוגלובינורית. נוירולוגיה 1979;29(10):1323–35.

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. כניסת SARS-CoV-2 לתאים תלויה ב-ACE2 וב-TMPRSS2 ונחסמת על ידי מעכב פרוטאז מוכח קלינית.

תא 2020;181(2):271–80 ה8. Huart J, Bouquegneau A, Lutteri L, Erpicum P, Grosch S, Résimont G, et al. פרוטאינוריה ב-COVID-19: שכיחות, אפיון ותפקיד פרוגנוסטי. J Nephrol 2021;34(2):355–64.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות