אורומודולין בשתן מנבא באופן עצמאי מחלת כליות בסוף הבמה וירידה מהירה בתפקוד הכליות בקבוצה של חולי מחלת כליות כרונית

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

דומיניק סטובל, MDa,∗ et al

מופשט
נתונים על גורמי סיכון המנבאים התקדמות מהירה למחלת כליות סופנית (ESRD) או לטווח קצרתפקוד כליותירידה (כלומר, תוך שנה) ב-מחלת כליות כרונית(CKD) הם נדירים אך נחוצים בדחיפות לתכנון הטיפול. מחקר זה מתאר את הקשר ואת הערך המנבא של אורומודולין בשתן (uUMOD) להתקדמות המהירה של CKD.

הערכנו את uUMOD, פרמטרים דמוגרפיים/טיפוליים, שיעור סינון גלומרולרי משוער (eGFR) ופרוטאינוריה ב-230 חולי CKD בשלב I-V. ESRD וירידה של 25% ב-eGFR תועדו בסוף תקופת המעקב ושימשו כנקודת קצה מורכבת. הקשר בין uUMOD לוגריתמי ל-eGFR/proteinuria חושב באמצעות ניתוח רגרסיה ליניארית, תוך התאמה לגיל, למין ולמדד מסת הגוף. ביצענו ניתוח רגרסיה של סיכון פרופורציונלי רב-משתני של Cox כדי להעריך את הקשר של uUMOD עם נקודת הקצה המורכבת. לכן, המטופלים סווגו לרבעונים. הערך המנבא של uUMOD עבור התוצאות לעיל הוערך באמצעות ניתוח עקומת מאפיין הפעלה של מקלט (ROC).

המעקב היה 57.3±18.7 שבועות, גיל הבסיס היה 60 (18;92) שנים, ו-eGFR היה 38 (6;156) מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. 47 חולים (20.4%) הגיעו לנקודת הקצה המורכבת. ריכוזי uUMOD היו קשורים ישירות ל-eGFR וקשורים באופן הפוך לפרוטאינוריה (b=0.554 ו-b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMOD היה קשור באופן עצמאי עם ESRD / אובדן מהיר של eGFR. הוא עשוי לשמש כמנבא חזק של מהירותfunctio כליותn מסרבים ועוזרים לתזמן טוב יותר את הסידורים לטיפול עתידי. קיצורים: ACE = אנגיוטנסין I-המרה אנזים, AT1 = אנגיוטנסין I, BMI = מדד מסת הגוף, CHD = מחלת לב כלילית, CI = רווח בר-סמך, CKD =מחלת כליות כרוניתCrP = C-reactive protein, DBP = לחץ דם דיאסטולי, eGFR = שיעור סינון גלומרולרי משוער, ESRD = מחלת כליות סופנית, FGF = גורם גדילה פיברובלסט, HR = יחס סיכון, MTP = צלחת מיקרוטיטר, NGAL = נויטרופילים-ג'לטין הקשורים-ליפוקלין, OCO = ניתוק אופטימלי, PAD = מחלת עורקים היקפיים, ROC = מקלט-ניתוח-מאפיין, SBP = לחץ דם סיסטולי, SPO = סטפטבידין-פוליפרוקסידאז, UD = מחלת הבסיס, UTI = זיהום בדרכי השתן, uUMOD = שתן אורומודולין.

מילות מפתחסמן ביולוגי, CKD, ירידה, eGFR, ESRD, מנבא, חלבון טאם-הורספל, אורומודולין

ציסטנצ'ה טוב לכליות

1. מבוא

מחלת כליות כרונית(CKD) מייצג את אחד הנטלים הרפואיים הגדולים במדינות המערב. עלויות הטיפול הרפואי הקשורות ל- CKD הן גבוהות וגוברות עוד יותר כאשר מגיעים למחלת כליות סופנית (ESRD). [1–3] בנוסף, התחלואה והתמותה גבוהות באופן משמעותי, בעיקר בשל סיבוכים קרדיווסקולריים. [4] לכן, חיוני לאבחן חולים עם CKD מוקדם ולזהות את אלה שיש להם התקדמות מהירה של CKD כדי להתערב או להכין אותם לטיפול בהחלפת כליות. [5–7] סמנים ביולוגיים נראים כגישה אבחנתית אטרקטיבית לזיהוי מוקדם של חולי CKD ואלה הנמצאים בסיכון להתקדמות מהירה של CKD. [8,9] פרמטרים שונים לחיזוי של ESRD או לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) ולמוות באורך
המונח (>3 שנות מעקב) הוערכו. [10–16] עם זאת, סמנים המנבאיםתפקוד כליותיש צורך בירידה בטווח הקצר על מנת לנקוט צעדים כגון גישה להמודיאליזה. לאחרונה, אורומודולין בשתן (uUMOD) זוהה כפרמטר רב ערך לחיזוי ESRD והתקדמות של CKD בקבוצה גדולה במשך תקופה >9 ו->3 שנים, בהתאמה. [17,18]
במחקר זה, הערכנו אם uUMOD קשור לאובדן מהיר של eGFR ו- ESRD בחולי CKD תוך שנה מהמעקב.

2. מטופלים ושיטות

המחזור האחרון כלל 230 מטופלים בשלבים I-V של CKD שהציגו למרפאת החוץ של בית חולים אוניברסיטאי לטיפול שלישוני. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המקומית של קליניקום רכטס דר איסר, Technische Universität, מינכן, גרמניה, ודבק בהצהרת הלסינקי. כל המטופלים שנרשמו למחקר זה נתנו את הסכמתם מדעת. קריטריוני ההכללה היחידים עקבו אחר ההגדרות של CKD על פי הנחיות KDIGO האחרונות[19]: "CKD מוגדר כחריגות במבנה או בתפקוד הכליה, הקיימות במשך >3 חודשים, עם השלכות על הבריאות". לכן, קבענו את האבחנה של CKD כאשר אחד eGFR היה<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">נזק לכליותהיו נוכחים במשך תקופה של 3 חודשים. כסימנים לכאורה שלנזק לכליות,שקלנו פרוטאינוריה עם חתך של >150 מ"ג/גרם קריאטינין על דגימת שתן נקודתית ו/או הוכחה היסטולוגיתמחלת כליותו/או חריגות שזוהו בטכניקות הדמיה (אולטרסאונד, טומוגרפיה ממוחשבת, הדמיית תהודה מגנטית או הדמיה גרעינית). חישוב ה-eGFR התבסס הן על ריכוזי קריאטינין בסרום והן על ריכוזי ציסטאטין C (CKD-EPIcrea-cystatin). [20] הקריטריונים להדרה היו גיל<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

התוצאה העיקרית הייתה הגעה ל-ESRD או ירידה של 25% ב-eGFR כנקודת קצה מורכבת תוך שנה אחת מהמעקב (הוכח באמצעות סקירת תרשים). בחרנו את הניתוק של 25% בהסתמך על מחקרים אחרונים שהדגימו את היכולת של ירידה נמוכה יותר ב-eGFR לחזות את התוצאה הכלייתית. [25,26] המעקב הושג 12 חודשים לאחר הכללתו של החולה האחרון במחקר.

הנתונים הדמוגרפיים, התרופות והפרמטרים המנבאים של המטופלים מוצגים בטבלה 1.

2.1. מדידת אורומודולין בשתן

כל דגימות השתן אוחסנו בטמפרטורה של 80 מעלות צלזיוס לפני ביצוע המדידות. מדידות אורומודולין בשתן בוצעו באמצעות בדיקה זמינה מסחרית (Euroimmun AG, ליבק, גרמניה). מאפייני ביצועים קצרים של ELISA עבור דגימות פלזמה שניתנו על ידי היצרן הם כדלקמן: מגבלת זיהוי עבור דגימות פלזמה 2ng / mL; ממוצע התאוששות ליניאריות 97% (83-107% ב 59-397ng/mL); דיוק תוך-בדיקה 1.8-3.2% (ב-30-214 נ"ג/מ"ל), דיוק בין-בדיקה
6.6–7.8% (ב-35–228 נ"ג/מ"ל), ודיוק בין-לוט 7.2–10.1% (ב-37–227 נ"ג/מ"ל). דגימות השתן דוללו בשעה 1:101 באמצעות מאגר דילול. מאה מיקרוליטרים של כיולים, פקדים או דגימות מדוללות הוזרמו לבארות מצופים של צלחת המיקרוטיטר (MTP); לאחר מכן, נוספו 100 מ"ל של הנוגדן לזיהוי ביוטינילציה (ריכוז סופי של 50ng/mL). ה-MTP כוסה בנייר כסף ודגירה במשך שעתיים ב-450 סיבובים לדקה (סל"ד) וטמפרטורת החדר על שייקר סיבובי. לאחר שעתיים, ה- MTP נשטף 3 פעמים באמצעות חיץ כביסה של 300 מ"ל, ולאחר מכן הודבקו הבארות בעדינות. מאה מיקרוליטרים של סטפטווידין-פוליפרוקסידאז (SPO, ריכוז סופי של 67 נ"ג/מ"ל) הוכנסו לכל באר ולאחר מכן דגירה נוספת למשך 30 דקות ב-450 סל"ד. לאחר מכן, ה- SPO היה ספוג וה- MTP נשטף 3 פעמים עם 300 מ"ל של חיץ כביסה. כתוצאה מכך, 100 מ"ל של תמיסת מצע (המכילה את הכרומוגן טטרה-מתיל-בנזין ואת מי חמצן כמצע ל-SPO) הוכנסו לכל באר. ה-MTP דוגר בחושך במשך 15 דקות בטמפרטורת החדר. התגובה הסתיימה על ידי הוספת 100mL של תמיסת עצירה. זה גורם לשינוי צבע מכחול לצהוב. לבסוף, תמיסת המצע נמדדה באמצעות פוטומטר באורך גל של 450 ננומטר ואורך גל ייחוס של 620 ננומטר. ניתוח הנתונים בוצע באמצעות התוכנה Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, שוויץ).

2.2. סטטיסטיקה

בשל התפלגות מוטה, הנתונים מוצגים כחציון עם מינימום ומקסימום. משתנים קטגוריאליים מדווחים במספרים ובאחוזים מוחלטים. הערכנו את המתאמים של uUMOD, eGFR ו-proteinuria באמצעות מודלים של רגרסיה ליניארית המותאמים לגיל, מגדר ו-BMI. כדי להתאים טוב יותר למודל, רשמנו טרנספורמציה של uUMOD, ריכוזי סרום eGFR ופרוטאינוריה. לאחר מכן, חילקנו את הקבוצה לרבעונים על פי ריכוזי uUMOD לניתוח נוסף. לצורך השוואה בין נתונים דמוגרפיים, תרופות ופרמטרים מעבדתיים בין הרבעונים, נעשה שימוש במבחן פישר המדויק למשתנים קטגוריאליים ובמבחן קרוסקל-וואליס למשתנים רציפים. ניתוח רגרסיה חד-כיוונית של קוקס חושב עבור כל משתנה כאשר נקודת הקצה המורכבת היא המשתנה התלוי והמנבא הוא הבלתי תלוי. להמשך עבודה, בחרנו בגישה מדורגת: פרמטרים המשויכים באופן משמעותי לנקודת הקצה בניתוח חד-כיווני (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

כל ערכי ה-P המדווחים הם דו-צדדיים, עם רמת מובהקות של .05, ולא הותאמו לבדיקות מרובות. לניתוח סטטיסטי, SPSS 23 (IBM, Armonk, NY) שימש.

3. תוצאות

3.1. הדמוגרפיה של המטופלים

שלוש מאות וחמישה חולים נכללו בתחילה במחקר. בזמן הערכת המעקב, 75 (24.6%) מטופלים אבדו למעקב. המטופלים לא היו שונים באופן מהותי מ-230 המטופלים הנותרים שנכללו בניתוח הסופי (טבלה 1 לעומת טבלה 1, http://links.lww.com/MD/D7). הגיל הממוצע של הנבדקים שנכללו היה 60 (מינימום 18; מקסימום 92) שנים, ו-152 (66%) היו גברים. גלומרולונפריטיס הייתה המחלה הבסיסית השכיחה ביותר (UD) עם 87 מתוך 230 חולים (37.8%, טבלה 2). 48 חולים (20.9%) סבלו מסוכרת, שהייתה הגורם ל-CKD בקרב 17 (7.4%) חולים (טבלה 2). אצל 31 (13.5%) חולים, יתר לחץ דם עורקי היה הגורם הבסיסי ל-CKD (טבלה 2). מספר המטופלים בכל שלב CKD היה כדלקמן: 22 (9.6%) שלב I, 39 (14.4%) שלב II, 82 (35.7%) שלב III, 56 (20.7%) שלב IV, 31 (11.5%) שלב V.

מאפייני הבסיס המפורטים של המשתתפים מוצגים בטבלה 1. הסיווג של UD מדווח בטבלה 2.

47 מטופלים (20.4%) הגיעו לנקודת הקצה המורכבת, מתוכם 33 מטופלים הגיעו ל-ESRD ו-14 חוו ירידה של לפחות 25% ב-eGFR אך לא ב-ESRD (טבלה 1). מבין החולים שהגיעו ל-ESRD, 2 היו שלב CKD III, 12 CKD IV ו-19 CKD V. בקרב החולים שחוו ירידה של לפחות 25% ב- eGFR אך לא ב- ESRD, המטופלים היו מפוזרים באופן נרחב בין כל שלבי ה- CKD: 2 חולים שלב I, 3 חולים שלב II, 3 חולים שלב III, 5 חולים שלב IV ו- 1 שלב V של המטופל.
נקודת הקצה המורכבת הושגה על ידי 27 (57.4% מכלל החולים שהגיעו לנקודת הקצה) של רבעון 1 (uUMOD 2.6 מ"ג/מ"ל), 14 (29.8%) של רבעון 2 (uUMOD 2.6-4.75 מ"ג/מ"ל), 3 (6.4%) של רבעון 3 (4.75-11.45 מ"ג/מ"ל), ו-3 (6.4%) של הרבעון 4 (uUMOD ≥11.45 מ"ג/מ"ל, טבלה 1).

בניתוח רגרסיה ליניארית רב-משתנית, (log) uUMOD ו-(log) eGFR הראו קשר חיובי משמעותי (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. ניתוח חד-כיווני של הבדלים בין רבעוני uUMOD

הפרמטרים הדמוגרפיים לא היו שונים באופן משמעותי בין הרבעונים (טבלה 1). הרבעון עם ריכוזי uUMOD הנמוכים ביותר היה בעל ה-eGFR הנמוך ביותר והדרגה הגבוהה ביותר של פרוטאינוריה (P)<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. ניתוח רגרסיה פרופורציונלית של סיכון קוקס חד-משתני ורב-משתני

בניתוח רגרסיה חד-כיוונית של קוקס, ריכוזי uUMOD של 2 הרבעונים התחתונים (2.6 ו-2.7-4.75 מ"ג/מ"ל) היו קשורים ל-HR של 6.362 (95% CI 1.906-21.234) ו-4.600 (95% CI 1.320-16.031) כדי להגיע לנקודת הקצה המורכבת בהשוואה לרבעון הייחוס כאשר לחולים יש את ריכוזי uUMOD הגבוהים ביותר (טבלה 3). יתר על כן, BP סיסטולי (HR 1.017 ל-mmHg גבוה יותר, 95% CI 1.002-1.032), eGFR (HR 0.976 ל-mL/min/1.73m2 גבוה יותר, 95% CI 0.960–0.992), proteinuria (HR 1.018 לכל 100mg/g קריאטינין גבוה יותר, 95% CI 1.011–1.025), CRP (HR 1.172 ל-mg/dL גבוה יותר, 95% CI 1.040–1.320), ויטמין D פעיל דרך הפה (HR 2.523, 95% CI 1.279–4.977), ושימוש בחומרים קושרי פוספטים (HR 4.092, 95% CI 2.253-7.432) נקשרו לנקודת הקצה בניתוח חד-כיווני (טבלה 3). לאחר התאמה עבור משתנים אלה בניתוח רגרסיה רב-משתנית של קוקס, 2 הרבעונים הנמוכים ביותר עדיין היו קשורים באופן עצמאי לנקודת הקצה המורכבת: הקבוצה עם ריכוזי uUMOD הנמוכים ביותר הראתה HR של 3.589 (95% CI 1.002-12.992), והרביעון השני הנמוך ביותר אפילו היה בעל HR גבוה יותר (HR 5.409, 95% CI 1.444-20.269). כמו כן, בניתוח עקומת קפלן-מאייר, למטופלים של 2 הרבעונים התחתונים היה סיכון גבוה משמעותית להגיע לנקודת הקצה המורכבת (מבחן לוג-דרגה P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. ניתוח ROC

בניתוח ROC, uUMOD [שטח מתחת לעקומה (AUC) 0.786, 95% CI 0.712-0.860, P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. דיון

על מנת לנקוט בצעדים הדרושים לטיפול בחולי CKD (למשל, כדי להכין את המטופל לטיפול בתחליפי כליות), סמנים ביולוגיים המנבאים הידרדרות מהירה שלתפקוד כליותנדרשים, אך נתונים בנושא זה נדירים מאוד. הודגם כי uUMOD מנבא את התפתחות ה-CKD במשך תקופה של >9 שנים. [18] למיטב ידיעתנו, הוכחנו כאן לראשונה כי uUMOD קשור גם להתקדמות מהירה ל-ESRD ו/או לירידה מהירה שלתפקוד כליותתוך שנה.

uUMOD נדון כדי למלא תפקיד פתוגני ב- CKD. [27] uUMOD נמצא בקורלציה מתונה בלבד ל-eGFR בעבר. [18,28] זיהינו קשר מתון בין uUMOD לוגריתמי ל-eGFR בקבוצה שלנו. זה מצביע על כך ש-uUMOD מייצג באופן פוטנציאלי מסה צינורית באופן עצמאי מתפקוד גלומרולרי, שכן הפרשת אורומודולין בשתן הוכחה כמתואמת עם מסה צינורית. [29] יתר על כן, נראה כי הפרשה לומינלית של UMOD לתוך השתן מווסתת באופן שונה משחרור אפיקלי, שכן UMOD במחזור הדם הוכח כמתאם נומינלי חזק יותר ל-eGFR מאשר ל-uUMOD. [30] מלבד זאת, נראה כי המסה הצינורית חשובה לשימור הכוללתפקוד כליותכפי שזיהינו כי אובדן תפקוד הכליות נחזה על ידי uUMOD באופן עצמאי מ- eGFR., השאלה אם הערך המנבא של uUMOD מבוסס על מנגנונים פתופיזיולוגיים או פשוט על ידי השתקפות המסה הצינורית היא מעבר להיקף של מאמר זה.

סמני שתן אחרים הוערכו ביחס לערך הניבוי שלהם לאובדן שלתפקוד כליות. ריכוזי ליפוקלין (NGAL) הקשורים לנויטרופילים הקשורים לנויטרופילים הקשורים לנויטרופילים בשתן בשילוב עם ריכוזי קריאטינין בשתן נקשרו לאובדן מהיר של תפקוד הכליות ול-ESRD בקבוצה של 158 מטופלים בשלבים 3 ו-4 של CKD. [31] עם זאת, א

מחקר גדול יותר על >3000 מטופלים לא הראה יתרון משמעותי של ריכוזי NGAL בשתן כמנבא כאשר נוספו לפרמטרים ידועים כגון פרוטאינוריה בחולי CKD להתאמה. [16] ציסטטין C בשתן לא נחקר בהרחבה בהקשר זה. מחקר קוריאני הוכיח את ערכו רק בחולי סוכרת נורמואלבומינוריים. [32] מולקולת פגיעה בכליות בשתן 1 (KIM-1) הוערכה גם היא לניבוי התקדמות ה-CKD. [33–35] Bhavsar et al[33] ו-Nielsen et al[35] לא הצליחו להדגים יתרון באמצעות KIM-1 לריבוד סיכונים. באופן דומה, הערך של KIM-1 כמנבא היה גם מוגבל למדי במחקר של Peralta et al,[34] רק מראה הבדל משמעותי כאשר משווים את העשירון הגבוה ביותר עם 90% הנמוכים יותר של החולים. בעיה נוספת היא כי KIM-1 בשתן מושפע באופן משמעותי על ידי תרופות והגבלת נתרן. [36] מכיוון ש-KIM-1 נחשב כסמן לפגיעה בצינורית חריפה (למשל, איסכמיה ממושכת), נראה כי KIM-1 שימושי למדי בסביבה של אי ספיקת כליות חריפה. [37,38]

המחקרים האחרונים התמקדו בגישת ניתוח פרוטאומי של שתן כדי לחזות את הסיכון להתקדמות CKD. [39] למרות שנראה שזוהי דרך מבטיחה לזהות שינויים בפעילות תאי הכליה, אינטראקציה ואובדן רקמת הכליה בניתוח דינמי, אנו רואים כיום בשיטה זו דרך ארוכה מחוץ לפרקטיקה הקלינית בשל עלויות גבוהות מאוד. בנוסף, יש צורך בנתונים אמינים נוספים.

Wilson et al[40] הציעו גישה פשוטה להערכת הסיכון ל-ESRD בחולי CKD מקריאטינין בשתן המותאם למסה נטולת שומן. למרות שנראה ערך ניבוי משמעותי של קריאטינין בשתן, המחקר לא התאים את עצמו לפרמטרים שהיינו מניחים שהם רלוונטיים כגון טיפול תרופתי במקביל. Di Micco et al[41] הציעו גם כי ריכוז קריאטינין נמוך יותר בשתן חזה ESRD בשלבים 3 עד 5 של CKD. עם זאת, נצפתה מערכת יחסים מתונה מאוד בניתוח רב משתני עם סיכון מוגבר של 2% עם כל ירידה של 20 מ"ג/ד"ל בריכוז קריאטינין בשתן. יתר על כן, לא נצפו הבדלים משמעותיים בריכוזי קריאטינין בשתן בחולים בשלב CKD 5, מה שמקשה על השימוש בקריאטינין בשתן ככלי להערכת סיכונים בתת-קבוצה חשובה זו. eGFR ואלבומינוריה הוערכו במטא-אנליזה גדולה עם למעלה מ-20,000 מטופלים. [42] שני הפרמטרים היו מנבאים עבור ESRD, אך ההטרוגניות לגבי eGFR הייתה גדולה למדי בין המחקרים. כפי שהנתונים שלנו מצביעים על כך, eGFR עשוי להיות בעל ערך רק עבור ריבוד סיכונים על פני תקופה ארוכה יותר. Proteinuria/albuminuria הוא אכן פרמטר מועיל שיכול להיות מושפע גם ממדדים קליניים, אך במחקר של Astor et al,[42] היה צורך בגובה של פי 8 של פרוטאינוריה כדי להגיע ל-HR של 3.04. מכיוון שהטווח ב-uUMOD היה קטן יותר במחקר שלנו, uUMOD עשוי להיות מבטיח יותר, מכיוון שגם הבדלים עדינים יותר עשויים להצביע על שינוי בסיכון.

למחקר שלנו יש מגבלות: ניתחנו רק את התוצאות לטווח הקצר, כך שלא ניתן לספק נתונים על הרלוונטיות ארוכת הטווח של uUMOD. עם זאת, זה כבר הוכח על ידי Garimella et al.[18] יתר על כן, לא ניתן להכליל את הנתונים, שכן אנו מעורבים בעיקר בחולים קווקזים. כמו כן, אחוז גדול באופן לא פרופורציונלי של חולים שנכללו היו עם גלומרולונפריטיס כמו UD, אשר אינו מייצג באופן מלא את אוכלוסיית CKD הכוללת. יתר על כן, יותר מ-30% מהחולים שנכללו היו בשלב CKD IV-V, מה שהגביל את יכולת ההכללה של התוצאות לשלבי CKD מוקדמים יותר. הנתונים הוערכו במרכז אחד, כך שמאפיינים מקומיים יכולים להשפיע על התוצאות. הדגימות אוחסנו בטמפרטורה של -80 מעלות צלזיוס לפני ביצוע המדידות.
לסיכום, uUMOD נראה כסמן ביולוגי עצמאי מבטיח לריבוד הסיכון של התקדמות מהירה של המחלה בחולי CKD.

תודות

אנו מודים לד"ר אנה-לנה הסנאו, MD, על התמיכה הלוגיסטית המצוינת.

מאת:'אורומודולין בשתן מנבא באופן עצמאי מחלת כליות בסוף הבמה ומהירהתפקוד כליותירידה בקבוצה שלמחלת כליות כרונית'מטופלים'

----Steubl et al. רפואה (2019) 98:21 רפואה DOI 10.1097/md.000000000000015808

הפניות
[1] אריקסון ג'יי קיי, נאוביוס מ', ג'ייקובסון SH ואחרים. עלויות בריאות במחלת כליות כרונית וטיפול בתחליפי כליות: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסייה בשוודיה. BMJ פתוח 2016;6:e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X, et al. עלות לממשלה ולחברה שלמחלת כליות כרוניתשלב 1-5: מחקר מחזור לאומי. מתמחה Med J 2015;45:741–7.
[3] קנט ס', שלקוב הראשון, לוזאנו-קוהנה ג'יי ואחרים. מה ההשפעה שלמחלת כליות כרוניתשלב ומחלות לב וכלי דם על העלות השנתית של טיפול בבית חולים במחלת כליות בינונית עד קשה? BMC נפרול 2015;16:65.
[4] נאוביוס מ', ג'ייקובסון SH, אריקסון ג'יי קיי ואחרים. תמותה במחלת כליות כרונית וטיפול בתחליפי כליות: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסייה. BMJ פתוח 2014;4:e004251.
[5] שחור C, שארמה P, סקוטלנד G, ואחרים. אסטרטגיות הפניה מוקדמות לניהול אנשים עם סמנים של מחלת כליות: סקירה שיטתית של הראיות ליעילות קלינית, עלות-תועלת וניתוח כלכלי. בריאות טכנול הערכה 2010;14:1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. הצורך בתוכניות כרוניות למניעת מחלות כליות באוכלוסיות מוחלשות. Clin Nephrol 2015;83(7 suppl 1):42–8.
[7] הנחיה קלינית לאומית ג. המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול: הנחיות קליניות. מחלת כליות כרונית (עדכון חלקי): זיהוי מוקדם וניהול של מחלת כליות כרונית במבוגרים בטיפול ראשוני ומשני. לונדון: המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול. (בריטניה). S זכויות יוצרים (ג) מרכז ההנחיות הקליניות הלאומי 2014; 2014.
[8] ניקולס TL, Barasch J, Devarajan P. סמנים ביולוגיים במחלת כליות חריפה וכרונית. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:127–32.
[9] ריס ג'יי, גלובה-ברז'זקה א', פרנצ'יק ב' ואחרים. סמנים ביולוגיים חדשניים באבחון שלמחלת כליות כרוניתוחיזוי תוצאותיו. Int J Mol Sci 2017;18:pii: E1702.
[10] סים ג'יי ג'יי, בהנדרי SK, סמית נ' ואחרים. זרחן וסיכון לאי ספיקת כליות בנבדקים עם תפקוד כלייתי תקין. Am J Med 2013;126:311–8.
[11] קסטנבאום ב', סמפסון י"נ, רודסר ק"ד ואחרים. רמות פוספט בסרום וסיכון לתמותה בקרב אנשים עם מחלת כליות כרונית. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8.
[12] רחמן מ', יאנג ו', אקינה ס' ואחרים. הקשר בין ליפידים בסרום וליפופרוטאינים לבין התקדמות ה-CKD: מחקר ה-CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1190–8.
[13] פורטולס J, Gorriz JL, Rubio E, et al. התפתחות האנמיה קשורה לפרוגנוזה לקויה במחלת כליות כרונית NKF/KDOQI שלב 3. BMC Nephrol 2013;14:2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, et al. חומצת שתן: קשר עם שיעור הירידה בתפקוד הכליות וזמן עד תחילת הדיאליזה בחולי טרום דיאליזה. BMC Nephrol 2014;15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, et al. מחקר פרוספקטיבי של סמנים ביולוגיים מרובים של חלבונים כדי לחזות התקדמות במחלת כליות כרונית סוכרתית. השתלת ניב נפרול 2014;29:2293–302.
[16] ליו KD, יאנג W, אנדרסון AH, ואחרים. רמות הליפוקלין הקשורות לליפוקלין הקשורות לנויטרופילים בשתן אינן משפרות את חיזוי הסיכון לפרוגרסיביותמחלת כליות כרונית. כליה Int 2013;83:909–14.
[17] ג'ואו ג'יי, צ'ן Y, ליו Y ואחרים. הפרשת אורומודולין בשתן מנבאת התקדמות של מחלת כליות כרונית הנובעת מנפרופתיה של IgA. PLoS One 2013;8:e71023.
[18] גרימלה PS, ביגס ML, כץ R, ואחרים. אורומודולין בשתן,תפקוד כליותומחלות לב וכלי דם אצל קשישים., כליה Int 2015;88:1126–34.
[19]מחלת כליותשיפור התוצאות הגלובליות (KDIGO) קבוצת העבודה CKD.: KDIGO 2012 הנחיה קלינית להערכה וניהול של מחלת כליות כרונית. כליה Int Suppl 2013;3:1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. הערכת קצב הסינון הגלומרולרי מקריאטינין בסרום וציסטאטין C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] מייפל-בראון LJ, יוז JT, Ritte R, et al. התקדמות מחלת כליות אצל אוסטרלים ילידים: מחקר המעקב eGFR. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:993–1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG, et al. לחץ דם אורכי במחלת כליות כרונית בשלב מאוחר והסיכון למחלת כליות סופנית או לתמותה (לחץ הדם הטוב ביותר במחקר מחלות כליות כרוניות). יתר לחץ דם 2017;70:1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, et al. חלבון מגיב C וסיכון ל-ESRD: תוצאות מהניסוי להפחתת אירועים קרדיווסקולריים באמצעות טיפול ארנשפ (TREAT). Am J Kidney Dis 2016;68:873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, et al. גורמי סיכון להתקדמות CKD בחולים יפנים: ממצאים מתוךמחלת כליות כרוניתמחקר מחזור יפן (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017;21:446–56.
[25] קורש ג'יי, טורינו TC, מטסושיטה ק' ואחרים. ירידה בשיעור הסינון הגלומרולרי המשוער ובעקבותיה הסיכון למחלת כליות סופנית ולתמותה. JAMA 2014;311:2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, et al. מנבאים והסיכון שלאחר מכן למחלת כליות סופנית: תועלת של ירידה של 30% ב-GFR המשוער על פני שנתיים. PLoS One 2015;10:e0132927.
[27] מאו ס', ג'אנג א', הואנג ס'. מסלול האיתות של אורומודולין ותפקידו במחלות כליות. J רג'פ אות טרנס רס 2014;34:440–4.
[28] גרימלה נ.ב., כץ ר, איקס י"ה ואח'. הקשר של אורומודולין בשתן עם ירידה בתפקוד הכליות ותמותה: מחקר ABC בריאות. Clin Nephrol 2017;87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S, et al. אורומודולין ומסת נפרון. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1556–7.
[30] Steubl D, בלוק M, הרבסט V, ואחרים. אורומודולין פלזמה מתואם עם תפקוד הכליות ומזהה שלבים מוקדמים במחלת כליות כרוניתחולים. רפואה (בולטימור) 2016;95:e3011.
[31] סמית' אר, לי ד', קאי מ"מ ואחרים. ליפוקלין הקשור לליפוקלין הקשור לנויטרופילים הקשורים לניוטפיל ג'לטין בשתן עשוי לסייע בחיזוי של ירידה כלייתית בחולים עם מחלת כליות כרונית שלבים 3 ו-4 שאינם פרוטאנוריים (CKD). השתלת ניב נפרול 2013;28:1569–79.
[32] קים אס אס, סונג SH, קים IJ ואחרים. ציסטטין C בשתן ופרוטאינוריה צינורית מנבאים התקדמות של נפרופתיה סוכרתית. טיפול בסוכרת 2013;36:656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, et al. ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטין (NGAL) ומולקולת פגיעה בכליות 1 (KIM-1) כמנבאים של אירוע CKD שלב 3: מחקר הסיכון לטרשת עורקים בקהילות (ARIC). Am J Kidney Dis 2012;60:233–40.
[34] פראלטה CA, כץ R, Bonventre JV, et al. אסוציאציות של רמות השתן של מולקולת פגיעה בכליות 1 (KIM-1) וליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטין (NGAL) עם ירידה בתפקוד הכליות במחקר הרב-אתני של טרשת עורקים (MESA). Am J Kidney Dis 2012;60:904–11.
[35] נילסן SE, אנדרסן S, Zdunek D, et al. סמנים צינוריים אינם מנבאים את הירידה בשיעור הסינון הגלומרולרי בחולי סוכרת מסוג 1 עם נפרופתיה גלויה. כליה Int 2011;79:1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, et al. השפעת עיכוב מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הגבלת נתרן תזונתי ו/או משתנים על מולקולת פגיעה בכליות בשתן 1 הפרשה במחלת כליות פרוטאינית לא סוכרתית: ניתוח פוסט-הוק של ניסוי אקראי ומבוקר. Am J Kidney Dis 2009;53:16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. האם הפגיעה בכליות מולקולה-1 מנבאת פגיעה בכליות הנגרמת על ידי ציספלטין בשלב מוקדם? אן קלין ביוכם 2015;52:88–94.
[38] הו ג'יי, טנגרי נ', קומנדה פ' ואחרים. התועלת של סמנים ביולוגיים בשתן, בפלזמה ובסרום לניבוי פגיעה חריפה בכליות הקשורה לניתוחי לב במבוגרים: מטא-אנליזה. Am J Kidney Dis 2015; 66:993–1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, et al. אבחון וחיזוי של התקדמות CKD על ידי הערכה של פפטידים בשתן. J Am Soc Nephrol 2015;26:1999–2010.
[40] וילסון FP, Xie D, אנדרסון AH, ואחרים. הפרשת קריאטינין בשתן, ניתוח עכבה ביואלקטרית ותוצאות קליניות בחולים עם CKD: מחקר CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:2095–103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, et al. הפרשת קריאטינין בשתן ותוצאות קליניות ב- CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8: 1877-83.
[42] אסטור לפנה"ס, מטסושיטה ק', גנסבורט RT ואחרים. שיעור סינון גלומרולרי נמוך יותר ואלבומינוריה גבוהה יותר קשורים לתמותה ולמחלת כליות סופנית. מטא-אנליזה שיתופית של קבוצות אוכלוסייה של מחלות כליות. כליה Int 2011;79:1331–40.