גידולים ממאירים שמקורם בתורם גרורתי בעקבות השתלת לבלב-כליה בו זמנית: שלושה דיווחי מקרים ואסטרטגיות ניהול

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

גידולים ממאירים שמקורם בתורם גרורתי בעקבות השתלת לבלב-כליה בו זמנית: שלושה דיווחי מקרים ואסטרטגיות ניהול

דומיניק אמארה, BA,¹et al

רקע כללי.הפסקת דיכוי החיסון בחולה מושתל עם ממאירות שמקורה בתורם מציעה את היתרון התיאורטי ששיקום מערכת החיסון של החולה יאפשר "דחייה" של הממאירות, שכן הגידול הממאיר מקורו גם ברקמה אלוגנית. עם זאת, אפשרות זו קיימת עם אזהרה שסביר להניח שגם השתל(ים) של המטופל יידחו. בלבלב בו זמנית-כִּליָה(SPK) מקבלי, המשך התפקוד התקין והעדר אפשרי של ממאירות אצל מי שאינם מושפעיםכִּליָהאו לבלב מסבכים עוד יותר את ההחלטה הזו. שיטות. התרשימים של 3 חולים עם גידולים ממאירים גרורתיים שמקורם בתורם לאחר SPK נסקרו בדיעבד בפירוט. אנו מספקים המלצות לטיפול וניהול על סמך תוצאות מוצלחות וסקירה של הספרות הקיימת. תוצאות. בהתאם לסקירה רחבה של הספרות, בכל 3 המקרים, הפסקת דיכוי חיסונית מוחלטת, הסרת שני השתלים, ובמקרה אחד טיפול עם מעכב נקודת ביקורת חיסונית להגברת התגובה החיסונית הצליח. חולה אחד במצב טוב שנה לאחר שעבר בהצלחה השתלת כליה מחדש, בעוד חולה שני פעיל ברשימת ההמתנה להשתלת SPK לאחר ללא עדות למחלה גרורתית במשך שנתיים. סיכום. ניהול מוצלח של גידולים ממאירים שמקורם בתורם גרורתי מצריך הסרת שתל אלומיניום, הפסקת דיכוי חיסוני וטיפול אדג'ובנטי הכולל שימוש מזדמן במעכבי נקודת ביקורת כדי להגביר את התגובה החיסונית.

Cistanche טוב לתפקוד הכליות

מבוא

מקבלי לבלב-כליות סימולטני (SPK) דורשים דיכוי חיסוני אגרסיבי כדי לעכב את התגובה האלואימונית ואת הישנות האוטואימוניות. תוכניות SPK משתמשות בדרך כלל במשטרי אינדוקציה מדללי לימפוציטים, ואחריהם עומס משמעותי יחסית של דיכוי חיסוני תחזוקה בהשוואה למשטריים המשמשים בדרך כלל לאחר בדידותכִּליָהלְהַשְׁתִיל.1 כתוצאה מכך, שינוי דיכוי חיסוני כאשר הנמענים מפתחים גידול ממאיר חדש הוא מאתגר. עבור גידולים ממאירים שמקורם בתורם, האפשרות להפחית או להפסיק את הדיכוי החיסוני כדי "לדחות" את הגידול מציגה אפשרות טיפולית ייחודית עם הסתייגות שסביר להניח שהאלושתל יידחה.2 הבסיס התיאורטי של גישה זו הוא ששיקום המערכת החיסונית המארחת יעורר תגובה אלואימונית כנגד הגידול הממאיר, שכן הגידול הממאיר נובע מרקמת תורם. עם זאת, אלגוריתם להפסקת דיכוי חיסוני, הסרת שתל אלומיניום ויישום אמצעים רפואיים כגון כימותרפיה אינו מוגדר היטב. קבלת החלטות יכולה להיות מאתגרת במסגרת של מתפקד היטבכִּליָהאו שתל אלוגו בלבלב, אשר עשוי להיות לא מעורב בסרטן גרורתי, שכן יש לשקול בחום הסרת שתל אלוגו כדי לאפשר נסיגה של דיכוי חיסוני. בהתחשב במיעוט הספרות בנושא זה ובהחלטות הנלוות, מטרת מחקר זה היא להציג 3 מקרים של גידולים ממאירים גרורתיים שמקורם בתורם לאחר SPK ולספק המלצות ניהול המבוססות על תוצאות מוצלחות וסקירה של הספרות הקיימת.

חומרים ושיטות

שלושה תרשימים של מקבלי SPK עם ממאירות שמקורה בתורם נסקרו בדיעבד. המוסד שלנו אינו דורש סקירת IRB עבור דוחות מקרים קליניים על עד 3 חוויות קליניות שזוהו במהלך טיפול קליני. למען הפרטיות, כל המזהים של חוק הניידות והאחריות של ביטוח בריאות הוסרו. כל 3 המטופלים עברו השתלת לבלב תורם לכלי הכסל הימניים (ניקוז אנדוקריני מערכתי) עם ניקוז אקסוקריני אנטרי (תריסריון תורם לאילאום הנמען) ותורםכִּליָההשתלה לתוך כלי הכסל השמאלי עם ureteroneocystostomy.

סיכומי מקרה

מקרה מס' 1: אדנוקרצינומה בלבלב המועברת באמצעות תורם זוהתה 6 חודשים לאחר SPK

היסטוריה רפואית

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10 פעמים במספר בתי חולים לכאבי בטן חוזרים. היא קיבלה סטרואידים ותימוגלובולין עבור דחייה אפשרית. חודשיים לאחר SPK, בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) הבטן-אגן הראתה תקיעה סביב שתל הלבלב המעיד על דלקת לבלב אפשרית אך עם ליפאז תקין. בחודש 6-לאחר ההשתלה, נודע כי התורם של החולה העביר אדנוקרצינומה ל-3 נמענים אחרים שקיבלו איברים מאותו תורם. באותו זמן, סריקת טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) גילתה ספיגה מפוזרת של צמתים באזורים השמאליים העל-פרקלביקולריים, המדיסטינליים, המזנטרים והאזורים החיצוניים הכסליים הימניים.

ניהול ותוצאה

שלושה ימים לאחר סריקת ה-PET, לאור החשש לממאירות שמקורה בתורם, המטופל עבר הסרה של שני השתלים, ולאחר מכן הפסקת דיכוי חיסוני. בהתבסס על החשש למחלה גרורתית והעברה המאושרת של ממאירות אגרסיבית למקבלים האחרים של איברים מאותו תורם, לא נוסתה ביופסיה טרום ניתוחית מכיוון שההשתלות עומדות להיות מוסרות ללא קשר לממצאי ביופסיה כלשהם. גם בלוטות הלימפה נלהבות PET לא עברו ביופסיה בזמן הניתוח. פתולוגיית אקספלנט אישרה אדנוקרצינומה נפוצה בלבלב, המתאימה ביותר למחלה ראשונית של הלבלב עם פלישה לימפווסקולרית נרחבת ומעורבות פריווארית וחצוצרה. גנוטיפ גידול זיהה מוטציות שעלולות לאפשר ניטור סדרתי באמצעות בדיקת DNA ללא תאים (cf-DNA). ב-6 חודשים לאחר הסרת השתל, הנגעים שנראו קודם לכן של PET-avid חלפו. לחולה לא היו עדויות לסרטן במשך השנה וחצי שלאחר מכן, הן על ידי הדמיית חתך והן על ידי בדיקת cf-DNA. כאשר שוקלים לחזורהשתלת כליה, צוין כי יש לה מספר נוגדנים ספציפיים לתורם חדשים (DSA). שנתיים לאחר הסרת השתל שלה, בהתחשב בפרק הזמן המשמעותי ללא עדות לממאירות, המטופלת עברה שניההשתלת כליותtוהחל מחדש דיכוי חיסוני. המטופלת גם נרשמה להשתלת לבלב, אך קיבלה הצעה לכליות בלבד, שהתקבלה בהינתן דרישות נמוכות יותר של דיכוי חיסוני ודאגה לעיכוב ממושך עם המתנה ללבלב תואם, שכן הייתה לה cPRA של 100 אחוז באותה עת. שישה חודשים לאחר מכן, היא עברה טיפול עבור אפיזודה של דחייה בתיווך נוגדנים, ו-11 חודשים לאחר השני שלה.השתלת כליהעבר סריקת PET שלא מצאה עדות לסרטן. המטופלת נמצאת כעת 3 וחצי שנים מה-SPK המקורי שלה, 3 שנים מהסרת השתל שלה, ושנה אחת ממנההשתלת כליה מחדש. היא נבחנה להשתלת לבלב, אך לא נחשבת כרגע כמועמדת עקב טיפול הדחייה האחרון שלה והמשך cPRA של 100 אחוז.

מקרה מס' 2: אדנוקרצינומה של הלבלב שמקורה בתורם זוהתה גדולה או שווה ל-10 שנים לאחר SPK

היסטוריה רפואית

בזמן ה-SPK שלה, מטופלת 2 הייתה אישה בת 28- עם היסטוריה של DM1 ו-ESRD מגיל 12 עם cPRA של 0 אחוזים. היא עברה אינדוקציה של תימוגלובולין והועברה למשטר תחזוקה של טקרולימוס (יעד שפל 5-15 מיקרוגרם/ליטר), מיקופנולט 540 מ"ג BID, ואוורולימוס (יעד שפל 2-3 מיקרוגרם/ליטר). היא עברה קורס ללא אירועים עם תפקוד מצוין של שני השתלים במשך 10 שנים, כאשר היא פיתחה כאבי בטן כרוניים. הדמיה ראשונית ואנדוסקופיות לא זיהו אטיולוגיה לכאב. 12 שנים לאחר SPK שלה, המטופלת טופלה בתימוגלובולין בשל חשד לדחייה עקב רמות גבוהות של ליפאז, אך לא בוצעה ביופסיה באותו זמן. הליפאז חזר לקדמותו, אך הדמיה הראתה מלאות בדופן התריסריון התורם. שאיפת מחט עדינה לאחר מכן הראתה אדנוקרצינומה (איור 1). המטופל עבר סריקת PET-CT, אשר הראתה לימפדנופתיה מדיאסטינאלית, סופרקלביקולרית שמאלית ורטרופריטונאלית בנוסף ליפר-מטבוליזם ניכר של ראש הלבלב המושתל והשרוול התריסריון.

ניהול ותוצאה
המטופלת הורידה את יעד השופל שלה ל-3-5 מיקרוגרם/ליטר, ה-Mycophenolate הורדה ל-180mg BID, וה-everolimus המשיך עם שפל של 2-3 מיקרוגרם/ליטר. התוכנית נבנתה להפסיק לחלוטין את הדיכוי החיסוני אם יאושר כי הסרטן נגזר מהתורם. מיפוי זהות המבוסס על חזרה קצרת-טנדם בוצע על הגידול, אשר אישר ממאירות שמקורה בתורם. לאחר תוצאה זו, המטופל עבר הסרה של שני השתלים כדי שניתן יהיה להפסיק את הדיכוי החיסוני לטיפול באדנוקרצינומה של הלבלב הנובעת מהתורם הגרורתי. הפתולוגיה הסופית אישרה אדנוקרצינומה של 6.5-ס"מ שהובחנה בצורה גרועה, הכוללת את ראש הלבלב עם פלישה לתריסריון, אמפולה ורקמה רכה פרילבלב ואדנוקרצינומה גרורתית ב-5 מתוך 16 בלוטות לימפה. שלושה חודשים לאחר הסרת השתל שלה, סריקת PET חוזרת לא הראתה נגעים היפר-מטבוליים המצביעים על ממאירות, וה-CA שלה 19-9 ירד מרמה גבוה של 85 לפני הסרות השתל שלה לטווח הנורמלי. סריקות PET ב-11 החודשים שלאחר כריתת הלבלב וכריתת הכליה המשיכו לא להציג עדות לסרטן, וה-CA שלה 19-9 נשאר תקין. ה-cPRA שלה הוא כעת 99 אחוז, וכן צוין כי יש לה DSA חדש מסוג HLA class 1. המטופלת נמצאת כעת 14 שנים מה-SPK המקורי שלה, שנתיים מכריתת הלבלב והנפרקטומיה שלה, וכעת היא רשומה ל-SPK אחר. השירות האונקולוגי ימשיך לעקוב אחריה ברשימת ההמתנה עם סריקות PET ו-CA בסרום-19-9.

מקרה מס' 3: קרצינומה של תאי כליה שמקורה בתורם זוהתה 13 שנים לאחר SPK

היסטוריה רפואית

בזמן ה-SPK שלה, מטופלת 3 הייתה אישה 33-בת עם היסטוריה של DM1 ו-ESRD עם cPRA של 24 אחוזים. היא עברה אינדוקציה של תימוגלובולין ועברה למשטר דיכוי חיסוני של טקרולימוס (יעד נמוך של 5-15 מיקרוגרם/ליטר), מיקופנולט 360 מ"ג BID ופרדניזון 5 מ"ג מדי יום. הייתה לה תפקוד שתל מצוין וקורס לא מסובך במשך 7 שנים. היא פיתחה נפרופתיה כרונית מאלוגרפט שהוכחה בביופסיה 7 שנים לאחר ההשתלה וחזרה לדיאליזה אך נותרה בלתי תלויה באינסולין. 13 שנים לאחר ה-SPK שלה, בדיקת CT שבוצעה להערכת כאבי בטן לא ברורים הראתה מסה חדשה של 3-ס"מ בכליה מושתלת. הדמיית מעקב אולטרסאונד שנעשתה 6 חודשים לאחר מכן תיארה את הנגע הזה כנגע כלי דם ב-השתלת כליה'המוט העליון, שגדל ל-4.7 ס"מ. בעבר אנורי, במהלך החודש הבא, המטופל פיתח המטוריה עם כאבי בטן מתגברים. בדיקת PET/CT שנעשתה גילתה נגע היפרמטבולי בכליה המושתלת ללא עדות למחלה גרורתית.

ניהול ותוצאה
בהתחשב בחשש לממאירות שמקורה בתורםכליה מושתלתיומיים לאחר סריקת ה-PET, המטופל עבר כריתת כליה מושתלת. הפתולוגיה הסופית חשפה 5.8-ס"מ, שלב T1b קרצינומה של תאי כליה (RCC) של תת-סוג לא מסווג. בהינתן אבחנה זו, משטר הדיכוי החיסוני של המטופל הופחת ל-Tacrolimus באמצעות היעד של 3-5 מיקרוגרם/ליטר, אך נשמר אחרת כדי לשמר את תפקוד הלבלב השתל. במהלך 6 החודשים שלאחר מכן, סריקות CT מעקב לא הראו עדות למחלה גרורתית. עם זאת, 11 חודשים לאחר כריתת הכליה של ההשתלה, בדיקת CT זיהתה גומת רקמה רכה של 7- מ"מ ברביע התחתון השמאלי הנחשבת כסיכוי נמוך להישנות בהתחשב בשלב הנמוך של ה-RCC. הדמיה סדרתית זיהתה את הצמיחה האיטית של הנגע ל-1.6 ס"מ. היא הופנתה לאונקולוגיה, שבחרה להתייחס לנגע ​​זה כאל הישנות מקומית עם טיפול בקרינה סטריאוטקטית. הנגע הראה צמיחת מרווח קלה במהלך 9 החודשים הבאים ללא התפשטות גרורתית למרות הטיפול בהקרנות.

שנתיים לאחר כריתת הכליה של ההשתלה, נמצאו אצלה גושים חדשים רטרופריטוניאליים, ריאתיים וכבדיים החשודים במחלה גרורתית. היא עדיין הייתה בלתי תלויה באינסולין. במהלך מספר דיונים רב-תחומיים, הומלץ על הפסקת דיכוי חיסוני, וכך גם עיכוב טירוזין קינאז. היא דחתה המלצות אלה בשל השיפור הדרמטי באיכות החיים שהשתלת הלבלב סיפקה והאתגרים בעיוורון ובמתן אינסולין. חודשיים לאחר מכן, היא אושפזה עם כאבים עזים ונמצא שיש לה תפליט פלאורלי ממאיר וגרורות בכבד. לאחר מכן היא הסכימה להפסיק את הדיכוי החיסוני וליזום את מעכב המחסום ניבולומאב. היא עדיין הייתה עמידה לכריתת לבלב, בחרה להמתין כדי לראות אם היא עשויה להישאר עצמאית באינסולין. ארבעה שבועות לאחר התחלת ניבולומאב, היא פיתחה כאב חמור ברבע הימני התחתון עם חום. סריקת CT הראתה שיפור דרמטי בעומס המחלה הגרורתי של הכבד והרטרופריטונאלי, אך הלבלב המושתל שלה הופיע נמק. המטופל עבר כריתת לבלב מושתלת מיידית, שהייתה מאתגרת עקב דלקת מקומית עמוקה. נדרש מדבקה פריקרדיאלית של שור כדי לשחזר את הווריד הכסל. ביום הראשון לאחר כריתת הלבלב, הווריד הכסל היה פקקת, מה שהצריך כריתת פקקת והצבת סטנט ממתכת חשופה על פני ההיצרות. לאחר מכן היא שוחררה עם מעקב מתמשך בסריקת CT שהראה פתרון של הלימפדנופתיה הרטרופריטונאלית שלה וירידה בגודל גרורות הכבד שלה (איור 2). המטופלת נמצאת כעת 16 שנים מה-SPK המקורי שלה, שנתיים וחצי מכריתת הכליה שלה, ושלושה חודשים מכריתת הלבלב המושתלת שלה. עבור RCC שמקורו בתורם, היא תמשיך עם ניבולומאב חודשי למשך שנה עם מעקב קבוע באונקולוגיה.

דִיוּן

סדרה זו מדווחת על טיפול ראשוני מוצלח של 3 מקבלי SPK עם גידולים ממאירים גרורתיים שמקורם בתורם. הספרות על הטיפול בממאירות שמקורה בתורם גרורתי מוגבלת בסך הכל ומוגבלת במיוחד במקבלי SPK. בגדול יותרהשתלת כליהבספרות, מספר סקירות שיטתיות חקרו את הטיפול בממאירות המועברת בתורם. ב-2013, Xiao וחב' זיהו 104 מקרים שהועברו על ידי תורמים והראו ש-67 אחוז מהחולים עברו כריתת כליה שתל והפסקת דיכוי חיסוני, המייצגים את הגישה הנפוצה ביותר שננקטה. השימוש בכימותרפיה משלימה, הקרנות ואימונותרפיה היה משתנה מאוד ונע בין 0% ל-80% שימוש בהתאם לרקמת הגידול שמקורה.3 בשנת 2020, Eccher et al הציגו ניתוח דומה של 234 מקבלי סרטן ממקור תורם וציינו כי מחלה גרורתית סימנה את המנבא המשמעותי ביותר למוות אפילו באוכלוסייה זו. בגלל האפשרות לחזור לדיאליזה, רובכִּליָההמקבלים טופלו בצורה מקסימלית עם הפסקת דיכוי חיסוני, הסרת שתל ללא קשר למקור רקמת הגידול, כיתה או תת-סוג. עם זאת, טיפולים רפואיים משלימים נמשכו והותאמו על סמך רקמת הגידול של המקור, הדרגה ותת-הסוג.4 לדוגמה, 2 דיווחי מקרה עדכניים תיארו את הטיפול המוצלח במלנומה גרורתית בכִּליָה-מקבלים בלבד באמצעות הפסקת דיכוי חיסוני, הוצאת שתל, ובהתבסס על ההצלחה היחסית במלנומה גרורתית כללית, טיפול אדג'ובנטי בנקודת ביקורת חיסונית.5,6

הספרות בהשתלות לבלב בלבד (PTA) מוגבלת לדיווחי מקרה בודדים. הממאירות הראשונה שהועברה על ידי תורם ב-PTA דווחה על ידי Perosa וחב' בשנת 2010. הממאירות הוגבלה ללבלב וטופלה בהצלחה עם כריתת לבלב שתל והפסקת דיכוי חיסוני.7 Nagaraju וחב' דיווחו על מקרה של סרקומה של רקמות רכות שהופיעה ב- שתל של הלבלב, שלא נבדק למקור תורם אך בכל זאת טופל בהצלחה עם כריתת לבלב שתל והפסקת דיכוי חיסוני.8

בהתמקדות בחולי SPK, Roza וחב' דיווחו על הממאירות הראשונה שמקורה בתורם בלבלב מושתל אצל מקבל SPK בשנת 2001. עם זאת, חולה זה מת מממאירות לאחר כריתת לבלב השתלה, הפסקת דיכוי חיסוני ו-2 קורסים כימותרפיים.9 בשנת 2020, מאייר וחב' דיווחו על טיפול מוצלח בקרצינומה כלייתית הקשורה לנגיף BK גרורתי בחולה SPK עם כריתת כליה שתל ואימונותרפיה IL-2. במקרה שלהם, דחיית הלבלב הביאה לקרע ספונטני של פסאודואניוריזמה של אנסטומוזיס עורקי הלבלב המצריך ניתוח מתפתח.10 למיטב ידיעתנו, אין ספרות אחרת על טיפול מוצלח בממאירות שמקורה בתורם גרורתי אצל מקבלי SPK.

הסדרה שלנו מוסיפה לספרות זו על ידי תיאור הטיפול הראשוני המוצלח של 3 חולי SPK עם ממאירות גרורתית שמקורה בתורם. לחולה 1 הייתה ממאירות שהועברה על ידי תורם, כלומר הממאירות הייתה קיימת בתורם בזמן התרומה, בעוד שלחולים 2 ו-3 היו ממאירות שמקורה ככל הנראה מרקמת התורם שנים לאחר ההשתלה. למרות שעיתוי ההתפתחות של גידולים ממאירים אלה שמקורם בתורם היה שונה, בכל 3 המקרים, הגידול הממאיר התרחב תחת מעקב של מערכות חיסון של המטופלים שדוכאו כדי למנוע דחייה. האסטרטגיה המשותפת בשימוש בכל שלושת המקרים מהווה את הבסיס לאלגוריתם המתואר באיור 3. האסטרטגיות והאלגוריתם המוצע מבוססים על הניסיון שלנו וסקירת ספרות מקיפה, המוכיחה שטיפול מוצלח בממאירות גרורתית אצל מושתלים תלוי בשלב מוקדם הסרת שתל לאחר זיהוי ממאירות שמקורה בתורם, מה שמאפשר בנייה מחדש של מערכת החיסון באמצעות הפסקת דיכוי חיסוני. צעדים אלו מאפשרים גם אפשרות נוספת של טיפול במעכב מחסום, שעלול לגרום לדחייה נמרצת אם איבר מושתל. במקרים שלעיל, השיטות להבחנה בין התורם למקור הגידול הנמען כללו ניתוח להבדלים במיקרו-לוויינים, כלומר, טנדם קצר. חוזר או בודק פאנל של מוטציות גנים ספציפיות. טכניקות גנומיות אלו מייצגות רק כמה אפשרויות בארסנל גדול יותר של טכניקות שניתן ליישם כדי להבחין בין רקמת תורם למקבל. גישות אלו כוללות גם הקלדת HLA או שימוש בהכלאה של פלואורסצנציה באתרו לצורך קריוטיפינג.11-15 שימוש בטכניקות גנומיות אפשרו לנו ליישם בדיקת DNA ללא תאים כתוספת לתמיכה בקביעה שלנו שאין הישנות גידול במקרה 1. תא. בדיקת DNA חופשית לאיתור ממאירות תוארה כמועילה בפוטנציה לקביעת הישנות סרטן. עם זאת, זה נשאר כלי אבחון ניסיוני מתפתח.16

בהתמקדות בגישת הניהול לכל מקרה, מקרה 1 היה בבירור גידול שהועבר עם הלבלב התורם, שכן למקבלי הלב והכבד היו אדנוקרצינומה של הלבלב הגרורתית עם היסטופתולוגיה דומה. בניגוד למקרי SPK, הפסקת דיכוי החיסון או הסרת ההשתלות במקרים של מקבלי לב וכבד הייתה קטלנית. כתוצאה מכך, מקבל הלב והכבד מתו בסופו של דבר מאדנוקרצינומה של הלבלב הגרורתי. במקרה שלנו, הכִּליָהוהלבלב ניתן להסיר מיידית עקב האפשרויות לדיאליזה ולאינסולין, בהתאמה. בזמן כריתת הלבלב האלוגרפט וכריתת הכליה (6 חודשים לאחר ההשתלה), הגידול שלח גרורות לחצוצרה הסמוכה. למרות שלא הייתה עדות לגידול אצל המושתלכִּליָה, סריקת PET בזמן כריתת הלבלב וכריתת הכליה גילתה ספיגה מפוזרת של הצמתים בתוך אזורי הכסל החיצוני השמאלי, המדיאסטינלי, המזנטרי והימני. למרות אופיו האגרסיבי המקומי של הגידול עם פלישה לימפווסקולרית, הפסקת כל דיכוי חיסוני הובילה לנורמליזציה של סריקת ה-PET תוך 6 חודשים וללא עדות למחלה גרורתית. במקרה זה, פשוט שחזור התגובה החיסונית אפשרה 'דחייה' של הגידול שמקורו בתורם. קשה לקבוע כמה מהשליטה בגידול קשורה לשיקום מעקב גידול בתיווך חיסוני על ידי עצירת דיכוי חיסוני לעומת דחייה אלואימונית של HLA תורם הנושא גידול. העובדה שהתגובה האימונית סיפקה ככל הנראה תרומה משמעותית לחיסול הגידול באה לידי ביטוי בעלייה הדרמטית בנוגדנים נגד HLA ל-cPRA של 100 אחוז. למרות הנוגדנים הריאקטיביים הגבוהים שלה, היא קיבלה 0-השתלת כליה לא תואמת כשנתיים לאחר ההשתלה שלה וממשיכה להסתדר ללא עדות להישנות הגידול.

הממאירות במקרה 2 התרחשה בלבלב המושתל של מקבל SPK 10 שנים לאחר ההשתלה. בעקבות אישור מקור התורם של הגידול, הן הלבלב והןכִּליָההושתלו, ודיכוי החיסון הופסק. בדומה למקרה 1, הסרה של שני האיברים אפשרה הפסקה מוחלטת של דיכוי חיסוני והביאה לפתרון הלימפדנופתיה הסיסטמית והיפרמטבוליזם באתר השתלת הלבלב שנצפה בסריקות PET עוקבות. ההחלטה להסיר את המתפקד כרגילהשתלת כליהללא עדות למחלה היה קשה, אבל מכיוון שהגידול נגזר מהתורם, היינו מודאגים ממחלת נסתר. כמו כן, רצינו להיות מוכנים להשתמש במעכבי מחסום כדי להגביר את התגובה החיסונית אם הנסיגה מהדיכוי החיסוני לא מספיקה כדי לנקות את תאי הגידול. במקרה 2, כמו במקרה 1, נסיגה בדיכוי חיסוני הייתה קשורה גם לעלייה של נוגדן HLA ספציפי לתורם ו-cPRA של כמעט 100 אחוז, מה שמרמז שהתגובה האימונית תרמה לשליטה בגידול. לא נמצאה עדות להישנות שנתיים לאחר ההשתלות, והמטופל פעיל להשתלת כליה וגם להשתלת לבלב.

מקרה 3 שונה מהאחרים בכך שהממאירות שמקורה בתורם התרחשה במצב שאינו מתפקדכליההשתל 13 שנים לאחר SPK, והשתלת הלבלב תפקדה כרגיל. בזמן כריתת הכליה, לא הייתה עדות למחלה גרורתית, ולכן דיכוי החיסון ירד אך לא הופסק בהתבסס על תפקוד מצוין מתמשך של הלבלב. כריתת לבלב השתלת הייתה מאפשרת הפסקת דיכוי חיסוני והייתה תואמת את הספרות בהשתלות איברים בודדים, כאשר הסרת השתל והפסקת הדיכוי החיסוני הן הגישות הסטנדרטיות. עם זאת, הטיפול בחולי SPK נותר מורכב יותר מהטיפול בכִּליָהאו השתלות PTA כספקים חייבים לשקול את הסיכונים בהסרת השתלה המתפקדת כרגיל, שעלולה להיות נטולת גידולים. לפיכך, החלטה זו כללה הערכת סיכון-תועלת של צוות ההשתלות ושיחה עם המטופל לגבי העדפות. בסופו של דבר המקבל לא רצה לנטוש את הדיכוי החיסוני והרגיש שהיתרונות של לבלב מתפקד עולים על הסיכון להישנות המחלה. כאשר התגלתה מחלה גרורתית (תפליט ריאתי, נגעים בכבד), הופסק דיכוי החיסון. היא המשיכה לתפקוד תקין של הלבלב, אך פיתחה כאבים עזים במקום הישנות המקומית ונזקקה לצינור חזה לניקוז התפליט הממאיר. בשלב זה הופעלו מעכבי מחסום, אך עקב מצבה השברירי ותפקודה התקין (באותה עת), שתל הלבלב לא הוסר. עם זאת, בתוך שבועות מתחילת מעכבי המחסום, הדרישות הגוברת לאינסולין שלה וכאבים עזים מעל שתל הלבלב הובילו לכריתת לבלב מושתלת. עוצמת הטיפול במעכבי המחסום הייתה יוצאת דופן, והדחייה האגרסיבית שנגרמה הייתה כמעט מיידית. בדיעבד, כריתת הלבלב הייתה צריכה להתבצע לפני התחלת מעכבי המחסום, מכיוון שהסרת השתל המודלק והכלי היה מאתגר. הסיבוכים של איבוד דם גבוה יותר ופקקת ורידים עמוקים לאחר ההשתלה היו נמנעים. לכן, הסרת הלבלב לפני שמעכבי התגובה הדלקתית המסיבית יכולים לעורר עשויה להיות הבטוחה ביותר. למרות ההיבטים השליליים של הדחייה שנגרמה מטיפול במעכבי מחסום, התגובה החיסונית האגרסיבית הייתה קשורה גם לשיפור המהיר של מחלתה הגרורתית. תוך 3 חודשים מתחילת הטיפול האימונותרפי, הנגעים הריאתיים, הכבד והלימפה השתפרו משמעותית בהתבסס על מחקרי הדמיה.

בחרנו להפעיל מחדש את החולים עבור אחד מהםכִּליָהלבד או SPK במקרים 1 ו-2 לאחר שנתיים של חוסר סרטן. למרות שההחלטה להמשיך בהשתלה עבור כל המקבלים הפוטנציאליים עם היסטוריה של סוגי סרטן מטופלים תלויה בהערכות הישרדות ללא מחלה עבור כל ממאירות, נתונים אלה אינם זמינים עבור התרחישים המתוארים כאן. אנו אופטימיים שהזיכרון החיסוני של ה-HLA התורם יוכל לשמור על שליטה נאותה על הגידול המקורי שמקורו בתורם, אך יהיה צורך במעקב קפדני על מנת להבטיח שתחלופה מחדש של דיכוי חיסוני לא פגעה בשליטה על הגידול בתיווך חיסוני. הנוכחות המתמשכת של DSA תצביע על פעילות אנטי-גידולית מתמשכת וניתן יהיה לנטר אותה למטרות מחקר עתידיות.
לסיכום, הממצא של ממאירות שמקורה בתורם גרורתי בעקבות SPK אמור להוביל להסרה מיידית של השתל עם הנגע הראשוני, הפסקת דיכוי חיסוני ושיקול חזק גם להסרת השתל השני. אם המעקב החיסוני הטבעי הקשור להפסקת הדיכוי החיסוני לא מצליח לשלוט במחלה הגרורתית, עיכוב נקודות ביקורת יכול להגביר את התגובה החיסונית הטבעית ולשלוט בהצלחה במחלה גרורתית אגרסיבית. אלגוריתם זה אפשרי רק עבורכליהמקבלי y או SPK מאחר שלחולים אלו יש טיפולים רפואיים אלטרנטיביים לאחר הסרת שתל, בניגוד למקבלי לב, ריאות או כבד. אסטרטגיה זו עולה בקנה אחד עם סקירת ספרות רחבה, המראה כי ניהול מוצלח של גידולים ממאירים שמקורם בתורם גרורתי מצריך הסרת שתל אלון, הפסקת דיכוי חיסוני וטיפול אדג'ובנטי המוכתב על ידי רקמת הגידול שמקורה, שיכול לכלול שימוש מדי פעם באימונותרפיה כדי להגביר את התגובה החיסונית.

תודות

התוכן הוא באחריות הכותבים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות.

מ 'גידולים ממאירים שמקורם בתורם גרורתי בעקבות השתלת לבלב-כליה בו זמנית: שלושה דיווחי מקרה ואסטרטגיות ניהול'

על ידיDominic Amara, BA,1 et al

---© 2020 המחבר/ים. פורסם על ידי Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.0000000000001090

הפניות
1. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. השתלת לבלב וכליה בו זמנית: מגמות עדכניות וכיוונים עתידיים. Curr Opin השתלת איברים. 2015;20:94–102.
2. שטראוס DC, Thomas JM. העברת מלנומה תורמת על ידי השתלת איברים. לנצט אונקול. 2010;11:790–796.
3. Xiao D, Craig JC, Chapman JR, et al. העברת סרטן תורם בהשתלת כליה: סקירה שיטתית. Am J Transplant. 2013;13:2645–2652.
4. Eccher A, Girolami I, Motter JD, et al. סרטן המועבר על ידי תורם בהשתלת כליהנמענים: סקירה שיטתית. ג'יי נפרול. 2020.
5. Boyle SM, Ali N, Olszanski AJ, et al. מלנומה גרורתית שמקורה בתורם ועיכוב מחסום. השתלות פרוק. 2017;49:1551–1554.
6. Singh P, Pandey D, Rovin B, et al. טיפול מוצלח וחמש שנים של הישרדות ללא מחלה בתורם העביר מלנומה גרורתית עם טיפול באיפילימומאב. קוראוס. 2019;11:e4658.
7. Perosa M, Crescentini F, Antunes I, et al. גידול ממאיר שמקורו בתורם בהשתלת לבלב. Transpl Int. 2010;23:e5–e6.
8. Nagaraju S, Grethlein SJ, Vaishnav S, et al. דיווח מקרה: סרקומה דה נובו ראשונית בהשתלת לבלב שתל. השתלות פרוק. 2017;49:2352–2354.
9. Roza AM, Johnson C, Juckett M, et al. אדנוקרצינומה הנובעת בלבלב מושתל. הַשׁתָלָה. 2001;72:1156–1157.
10. Meier RPH, Müller YD, Dietrich PY, et al. פינוי אימונולוגי של קרצינומה גרורתית הקשורה לנגיף BK. הַשׁתָלָה. 2020.
11. Schmitt C, Ciré K, Schattenkirchner S, et al. הקלדת DNA רגישה במיוחד לאיתור גידולים המועברים בהשתלה. Transpl Int. 1998;11:382–386.
12. Robin AJ, Cohen EP, Chongkrairatanakul T, et al. גישה של מרכז יחיד להבחנה בין מקור התורם לעומת המארח של ניאופלסיה כלייתית בכליה האללוגפטית. אן דיאן פאתול. 2016;23:32–34.
13. Milton CA, Barbara J, Cooper J, et al. העברה של מלנומה ממאירה שמקורה בתורם למקבל שתל כליה. השתלת Clin. 2006;20:547–550.
14. Palanisamy A, Persad P, Koty PP, et al. סרקומה מיאלואידית שמקורה בתורם בשנייםהשתלת כליהנמענים מתורם יחיד. נציג תיק נפרול. 2015;2015:821346.
15. Kim JK, Carmody IC, Cohen AJ, et al. העברת תורם של מלנומה ממאירה למושתל כבד: דיווח מקרה וסקירת ספרות. השתלת Clin. 2009;23:571–574.
16. Corcoran RB, Chabner BA. יישום של ניתוח DNA ללא תאים לטיפול בסרטן. N Engl J Med. 2018;379:1754–1765.