יעילות ותשישות נגד גידולים מסוג CD8 פלוס T Cell חודר גידול: תובנות מולקולריות חלק 2

גורמים מטבוליים המווסתים את חדירת תאי T של CD8 בתוספת של גידולים

מטבוליזם הוא סכום התגובות הביוכימיות בתוך תאים חיים המספקים את האנרגיה הדרושה לתהליכים תאיים חיוניים. מטבוליזם תאי מאפשר לתאי T לרכוש ולנצל אנרגיה הדרושה להישרדותם, התפשטותם ותפקודם. השינוי בחילוף החומרים ב-TME משפיע באופן משמעותי על הישרדות TIL ועל תגובות אנטי-גידול. באופן דומה, ההישרדות והתפקוד המשפיע של תאי CD8 פלוס T חודרים לגידול קשורים ישירות לגורמים מטבוליים ב-TME [167-169]. בתאי T משופעלים, תכנות מחדש מטבולי משרה שטף גליקוליטי וייצור לקטט, שומנים וחלבונים [170]. עם זאת, מטבוליזם לקוי של גלוקוז הוא נושא מרכזי המשפיע לרעה על תאי CD8 פלוס T החודרים לגידול. תאי אפקטור T דורשים מטבוליזם בריא של גלוקוז; עם זאת, היעדר רכיבי תזונה נחוצים וגורמים אחרים פוגעים בחילוף החומרים של גלוקוז בתאי CD8 פלוס T חודרים לגידול.

באופן ספציפי, תכנות מחדש מטבולי יכול לשפר את התפקוד החיסוני של הגוף. ראשית, זה מגביר את החסינות הטבעית. חסינות טבעית מתייחסת למנגנוני ההגנה של הגוף המגינים עלינו מפני חיידקים ופתוגנים אחרים. באמצעות תזונה נכונה ופעילות גופנית, אנו יכולים להגביר את החסינות הטבעית שלנו ולהפוך את גופנו לעמיד יותר בפני וירוסים וחיידקים.

שנית, תכנות מחדש מטבולי יכול לשפר חסינות אדפטיבית. חסינות מסתגלת מתייחסת לתגובה החיסונית של הגוף לפתוגן ספציפי. כאשר הגוף נחשף לפתוגן, חסינות אדפטיבית מפתחת עמידות לפתוגן הזה, ובכך נמנעת ממחלות. חסינות מסתגלת מתחזקת באמצעות תזונה נכונה ופעילות גופנית, מה שהופך את הגוף למסוגל יותר להתגונן מפני פתוגנים ולהרוס אותם.

בנוסף, תכנות מחדש מטבולי יכול גם להפחית תגובות דלקתיות. תגובה דלקתית היא תגובת לחץ של מערכת החיסון של הגוף לגירוי. כאשר הגוף מגורה על ידי זיהום או טראומה, מתווכים אנדוגניים מפעילים את התגובה הדלקתית של תאי מערכת החיסון להשמדת פתוגנים ולקדם ריפוי פצעים. עם זאת, דלקת כרונית ארוכת טווח יכולה להגביר את הסיכון למחלות כמו מחלות לב, סוכרת וסרטן. באמצעות תזונה נכונה ופעילות גופנית, נוכל להפחית דלקות ובכך להפחית את הסיכון למחלות כרוניות.

לסיכום, תכנות מחדש מטבולי יכול לשפר משמעותית את חסינות הגוף, ולהוביל לבריאות ולרווחה טובים יותר. אני מקווה שכל אחד יוכל לשים לב לאורח החיים שלו ולבצע תכנות מטבולי מתאים בהתאם לתנאיו כדי ליצור חיים בריאים יותר. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות, מכיוון ש-Cistanche עשיר במגוון חומרים נוגדי חמצון, כגון ויטמין C, ויטמין C, קרוטנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לנקות רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני. לעורר ולשפר את ההתנגדות של מערכת החיסון.

לחץ על היתרונות הבריאותיים של cistanche

בקרצינומה של תאי כליה צלולים (ccRCC), תאי CD8 פלוס T חודרים לגידול נמצאים בשפע. עם זאת, הם חסרים בתפקודי האפקטור שלהם בגלל חילוף חומרים מופרע. ניתוחים נוספים העלו שתאי CD8 פלוס T חודרים לגידול ב-ccRCC לא היו מסוגלים לקלוט גלוקוז לצורך גליקוליזה. כתוצאה מכך, המיטוכונדריה בתאי CD8 פלוס T היו מפוצלים, מקוטבים יתר על המידה, ולא היו מסוגלים ליצור מיני חמצן תגובתיים חזקים (ROS) בגלל עיכוב של מיטוכונדריה סופראוקסיד דיסמוטאז 2 (SOD2) [171]. במלנומות של בני אדם ועכברים, דווח גם על אי ספיקה במטבוליזם גליקוליטי וזרחון חמצוני (OXPHOS) בתאי CD8 פלוס T החודרים לגידול [168].

תאי גידול המתרבים במהירות צורכים את רוב החומרים התזונתיים, ולכן יוצרים סביבה שאינה מספקת לחומרים מזינים לתאי CD8 פלוס T חודרים לגידול. בפרו-TME, תאי CD8 פלוס T חודרים גם חסרים או בעלי פעילויות אנזים מטבוליות לא מתפקדות. לדוגמה, במלנומה, לתאי CD8 פלוס T שחדרו גידולים הייתה ירידה בפעילות של אנזימים של המסלול הגליקוליטי, ENOLASE 1 (כלומר, alpha-enolase) ו-phosphoenolpyruvate (PEP) [168]. ENOLASE 1 הוא אנזים במעלה הזרם האחראי על ייצור PEP במסלול הגליקוליטי. יתר על כן, PEP הוא מצע לסינתזת פירובטים בגליקוליזה. לכן, כאשר פעילות ENOLASE1 נמוכה, אספקת פירובט מגבירה את תפקוד ה-CD8 פלוס תאי T באמצעות וויסות עלייה של הגליקוליזה. Pyruvate מעורב בגליקוליזה ותגובות OXPHOS; לכן, אספקת פירובט מגבירה את התפקוד של תאי CD8 פלוס T חודרים לגידול [168]. המטבוליזם הפעיל של PEP מקדם יון סידן (Ca2 פלוס) - גורם גרעיני של תאי T משופעלים 1 (NFATc1) מאותת להשראת תפקוד אפקטור תאי T [172].

מחקרים מולקולריים במודל מלנומה הראו כי PEP מקטין את פעילות sarco/ER Ca2 plus - ATPase כדי לקדם איתות Ca2 plus -NFATc1 בתאי T [172]. מבחינה טיפולית, phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 יועד להגברת phosphoenolpyruvate בתאי T כדי להגביר את תפקוד ה-CD8 בתוספת תאי T [172]. העלייה החריגה באנזים שומר השער הגליקוליטי, פירובאט דהידרוגנאז קינאז 1 (PDK1), דווחה כבעלת תפקיד פרוטומור ומוסתת לרעה את ההישרדות והפונקציות המשפיעות של תאי CD8 פלוס T החודרים לגידול [169]. בסרטן השחלות, PDK1 מווסת את PD-L1 באמצעות הפעלה של פעילות JNK. ביטוי היתר של PDK1 יכול לשפר את ציר PD-1–PD-L1 בתאי CD8 פלוס T ולהחליש את תפקוד האפקטור שלו [169]. בהתחשב בתפקידו המכריע של חילוף החומרים של גלוקוז בתפקוד תאי CD8 פלוס T חודר לגידול, הוצעו מספר גישות ישירות או עקיפות לשחזור חילוף חומרים תקין של גלוקוז בתאי CD8 פלוס T החודרים לגידול. כדוגמה, אצטט, אניון חומצה חד-קרבוקסילית, הוצע להתגבר על חילוף חומרים מוגבל של גלוקוז בתאי CD8 פלוס T החודרים לגידול [173]. ההשפעה החיובית של טיפול באצטט דווחה גם במטבוליזם של אצטיל-קואנזים A (אצטיל-CoA), ליפוגנזה ואצטילציה של חלבון [173,174].

לחומצות אמינו יש תפקיד מכריע בהתמיינות ותפקוד תאי T. לדוגמה, לחילוף החומרים של גלוטמין, חומצת אמינו, יש תפקיד רגולטורי באימונותרפיה מאמצת מוצלחת [175]. מחקר באמצעות מודל עכבר מחוסן בגידול הראה שההעברה המאמצת של תאי CD8 פלוס T עם חילוף חומרים מוחלש של גלוטמין קידמה רגרסיה של הגידול והישרדות כללית. הנחתה של חילוף החומרים של גלוטמין גרמה לשגשוג והישרדות של תאי CD8 פלוס T באמצעות ויסות מטה של ​​ביטוי PD-1 בתאי CD8 פלוס T [175]. חומצת אמינו נוספת, L-arginine, משפרת את חילוף החומרים של תאי T, חדירת גידול ותגובות חיסוניות אנטי-גידוליות [176,177]. במחקר שבו תאי מלנומה B16 המבטאים אולבומין הושתלו אורתוטופית בעכברי C57BL/6, העברה מאמצת של תאי OT-1 T שטופלו בלרגינין (ספציפית לאנטיגן אולבומין) גרמה משמעותית לתגובות אנטי-גידוליות והגדילה את ההישרדות של עכברים [ 177]. באופן כללי, DCs מעורבים בתגובות נגד גידולים; עם זאת, במחקר של מודל קרצינומת החלב BALB/NeuT, פנוטיפ (כלומר, MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) של DCs חודרים לגידול (כלומר, TIDCs) החליט על דיכוי תגובות אנטי-גידול בתיווך תאי CD8 פלוס T [176]. מעניין לציין שחילוף החומרים של ארגינאז על ידי L-arginine מווסת את תפקוד תאי ה-T בתיווך TIDC והישרדות [176]. מלבד גלוטמין ו-L-arginine, מספר חומצות אמינו אחרות מעורבות גם בוויסות תפקודי CD8 חודר גידול בתוספת תאי T. לכן, הערכה יסודית של חומצות אמינו אלו בתוך TME עשויה לסייע באסטרטגיות לטיפול אימונותרפי יעיל בסרטן.

לקטבוליזם של חומצות שומן יש תפקיד משמעותי בתפקוד משפיעני CD8 פלוס תאי T חודר גידולים ותגובות חיסוניות אנטי-גידוליות בתיווך תאי T [178]. במודל עכבר של מלנומה, בגלל מצבים מקבילים של היפוגליקמיה והיפוקסיות בתוך גידולים, הביטוי של רצפטורים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPAR-) וחומצות שומן גדל בתאי CD8 פלוס T החודרים לגידול [178]. כדי לשרוד ב-TME היפוקסי, תאי CD8 פלוס T חודרים לגידול מסתגלים להגברת גורמי שעתוק של גורם היפוקסיה (HIF), במיוחד HIF-1, אך לא HIF-2 [179]. הנוקלאוזיד, אדנוזין, הוא מרכיב של DNA ו-RNA. מעניין שהצטברותו מעורבת בצמיחת הגידול והתקדמותו ופוגעת בתפקוד האפקטור של תאי CD8 פלוס T. ניתוח נוסף הראה כי אדנוזין מחליש את יצירת תאי T בזיכרון מרכזי באמצעות המסלול המתווך על ידי קולטן A2A בתאי T היקפיים וחודרים לגידול [180]. מלבד הגורמים המטבוליים שנדונו קודם לכן, גורמים מטבוליים נוספים מווסתים את ההישרדות והתפקוד של תאי T חודר גידולים. הבנה מפורטת של כל הגורמים המטבוליים הללו יכולה לעזור לשחזר את הפונקציות האנטי-גידוליות של תאי CD8 פלוס T החודרים לגידול.

אגוניסטים לקולטן דמויי אגרה באימונותרפיה של סרטן

TLRs מעורבים בוויסות ההפעלה של מערכת החיסון לאחר מפגשים פתוגניים. TLRs יכולים לפעול כמאפננים חיסוניים טבעיים, ולכן ניתן לנצל את הפוטנציאל שלהם באימונותרפיה של סרטן [181]. TLRs מזהים דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs), אשר באים לידי ביטוי על ידי פתוגנים וקשורים גם לדפוסים מולקולריים הקשורים לנזק אנדוגני (DAMPs), אשר משתחררים מתאי גוסס ומתח [182]. לאור האופי המעורר החיסוני של TLRs, אגוניסטים של TLR היו מעורבים באימונותרפיה של סרטן כדי להגביר את חסינות המארח נגד גידולים [183]. מדווחים כי אגוניסטים של TLR מעודדים הפעלת תאי חיסון ב-TME ומחלישים סובלנות ואיתות מעכב חיסון [184]. תפקידם של מספר TLRs, כולל TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 ו-TLR9, מבוססים היטב בשיפור היעילות האנטי-גידולית של תאי CD8 פלוס T [185-190]. TLR1/2 ו-7 מפחיתים את ביטוי PD1 בתאי CD8 פלוס T, מה שמוביל להגברת היעילות האנטי-גידולית ודיכוי הגידול [185]. הפונקציה הרגולטורית של TLR1/2 דווחה ב4-1הפעלה בתיווך BB של תאי CD8 פלוס T ותגובות אנטי-גידול [191]. האגוניסט של TLR1/2, diplodocid, שיפר יעילות אנטי-גידול CD8 פלוס תאי T במהלך אימונותרפיה נגד PD-L1-לסרטן [192]. במודל עכברי של לוקמיה, אגוניסט 23 של מולקולה קטנה (SMU-Z1) גרם ל-TLR2 באמצעות קשר עם TLR1, אשר קידם את התפשטותם של תאי CD8 פלוס T [193]. אגוניסט TLR2 זה היה קשור גם לפנוטיפ ה-DC האנושי CD141 פלוס, הנדרש כדי לגרום להשפעות אנטי-גידוליות על ידי תאי CD8 פלוס T [194]. כמו כן, דווח כי אגוניסטים של TLR3 משפרים את תפקוד אפקטור תאי T בתוספת CD8 יחד עם אימונותרפיה סרטנית בתיווך נוגדנים [186].

תשישות בלתי הפיכה של תאי T קשורה לכישלון של מעכבי מחסום. מיקוד לציר CD40-TLR4 שיחזר את תפקוד האפקטור של תאי T במודל סרטן פרה-קליני [195]. דווח כי אגוניסטים של TLR4 ותרופות אחרות לסרטן מקדמים בהצלחה יעילות אנטי-גידולית של CD8 פלוס תאי T [187,196]. CBLB502, אגוניסט של TLR5, קידם תגובות אנטי-גידול בתיווך CD8 פלוס תאי T במודלים של שתל מול גידול [197]. במודלים פרה-קליניים גרורתיים של המעי הגס והחלב, אגוניסטים של TLR5 הראו תפקוד אימונו-אדג'ובנטי ספציפי לאיברים ללא תלות באנטיגנים של הגידול [188]. הטיפול התוך-גידולי עם אגוניסט TLR7 קידם מקרופאגים M1 ב-TME וגרם לתפקוד CD8 פלוס תאי T על ידי הגברת ביטוי IFN [198]. אגוניסט של TLR7/8 (כלומר, MEDI9197) קידם השפעות מקומיות, מה שהוביל לתפקוד משופר של CD8 פלוס תאי T והשפעות אנטי-גידוליות [199]. האגוניסט הדו-ספציפי של TLR7/8 דווח במודלים של גידולי מלנומה, שלפוחית ​​השתן ו-RCC. האגוניסט הדו-ספציפי TLR7/8 הגביר את ההפעלה והתרחבות של DC בבלוטות הלימפה, מה שהוביל ל-priming והרחבה משופרים של תאי CD8 פלוס T ציטוטוקסיים [200]. דווח כי TLR9 מווסת את ההצטברות, ההבשלה והנדידת בלוטות הלימפה של DCs גידולים טעוני אנטיגן, אשר בסופו של דבר מרחיבים תאי CD8 פלוס T ציטוטוקסיים, מה שמוביל להרג משופר של תאי גידול [201]. יחד, תוצאות אלו מציעות אגוניסטים של TLR ככלים טיפוליים פוטנציאליים להגברת היעילות האנטי-סרטנית באימונותרפיה של סרטן.

STING באימונותרפיה של סרטן

הממריץ של גנים אינטרפרון (STING) הוא קולטן תוך תאי של הרטיקולום האנדופלזמי (ER), שהוא חיוני לתגובות אימונולוגיות בתיווך DNA [202]. זהו גם מסלול חישת DNA ציטוזולי. חיישן ה-DNA בציטוזול הוא מחזורי GMP-AMP Synthase (cGAS), אשר מפעיל את מערכת החיסון המולדת בעיקר באמצעות ביטוי IFN-1 [203]. ייצור IFN-1 המושרה על ידי STING מקדם הפעלת DC, אשר בסופו של דבר מפעילה תאי CD8 פלוס T כנגד אנטיגנים של גידול [204]. הביטוי הדיפרנציאלי של STING דווח ב-CRC. ביטוי STING גבוה יותר נצפה בשלבים המוקדמים של הסרטן וקשור לחדירת גידול גבוהה יותר של תאי CD8 פלוס T. הביטוי הגבוה יותר של STING ב-CRC קשור גם לעלייה בהישרדות הכוללת בחולים עם סרטן. לעומת זאת, ביטוי STING נמוך יותר קשור לחדירה נמוכה יותר והישרדות נמוכה יותר של חולים [205]. דינוקלאוטידים מחזוריים (CDNs) הם אגוניסטים של STING שיכולים לעורר תגובה חיסונית [206]. במחקר in vivo, גידולי סרטן המעי הגס שטופלו באגוניסט STING הראו ירידה בנטל הגידול וביטוי מוגבר של ICOS ו-IFN על תאי CD8 פלוס T [205]. STING גם מווסת את יעילות התרופות הכימותרפיות. לדוגמה, במודלים חסרי BRCA של TNBC, היעילות של מעכבי PARP-1 הייתה תלויה בהשפעות נוגדות גידול של תאי T בתיווך STING-CD8 פלוס [207]. היעילות המשולבת של אימונותרפיה מבוססת STING עם חסימת VEGFR2, PD-1 ו-CTLA-4 הראתה תוצאות מבטיחות בטיפול בסרטן על ידי שיפור אוכלוסיית תאי T ו-CD8 פלוס IFN- פלוס [208].

מלבד חומרים אימונותרפיים, אגוניסטים של STING ותרופות כימותרפיות אחרות הראו תוצאות מבטיחות. לדוגמה, במודל פרה-קליני של גידולים in vivo, טיפול משולב עם מעכב STAT3 ואגוניסט STING קידם חדירת תאי CD8 פלוס T, והפחתת Tregs ו-MDSCs ב-TME, מה שהוביל לתגובה אנטי-גידולית [209]. ל-CDN יש מגבלות מסוימות, כולל מחסומים למתן תרופות וסילוק מהיר שלהם; לכן, דווחה גם גרסה משופרת של CDNs. חלקיקים המפעילים STING (STINGNPs), יחד עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, מגבירים את איתות STING ב-TME ובלוטות לימפה זקיף, מה שמוביל למיקרו-סביבות אימונוגניות וקטלות גידול משופרות [206]. לתפקיד המתהווה והמבטיח של אגוניסטים STING עשוי להיות עתיד מבטיח בשיפור תפקודי אפקטור תאי CD8 פלוס T, מה שיוביל לתגובה אנטי-גידולית חזקה.

הערות לסיום

לסיכום, סביבות מדכאות חיסוניות הנגרמות על ידי סרטן במארח וב-TME הן הסיבות העיקריות לכישלון של תרופות אנטי-נאופלסטיות רבות, ולאחר מכן, עמידות לתרופות. הגישות הנוכחיות לטיפול בסרטן מבוססות על טיפול בתאי גידול כדי לגרום למוות של תאים. עם זאת, הגילוי של מעכבי מחסום ויעילותם אילצו אותנו לשקול חסינות גידול לתוכנית טיפול מוצלחת. מגמות מתפתחות מצביעות על כך שלמיקוד לגידולים ומערכות חיסון יש תוצאות טיפוליות מבטיחות, במיוחד בסרטן המטולוגי; עם זאת, עדיין צפויות תוצאות של מספר ניסויים קליניים מתמשכים בחולים עם ממאירות מוצקה. פלסטיות TME הנגרמת על ידי תרופות כימותרפיות היא חיונית לתגובות אנטי-גידול בתיווך CD8 פלוס T, ולפיכך, הבנה ברורה של השינויים הנגרמות על ידי תרופות ב-TME תהיה חיונית כדי להתגבר על עמידות לתרופות. לכן, ידע בסיסי על שינויים טיפוליים הנגרמות על ידי אנטי-נאופלסטיות בציטוקינים/כימוקינים, חלבונים קינאזות וגורמים מטבוליים ב-TME יהיה חיוני לשחזור תגובות אנטי-גידול בתיווך תאי CD8 פלוס T.

תודות

המחברים מודים לאנריקו בנדטי על מתן גישה למשאבים מחלקתיים ולתמיכה פיננסית, ארנב רנא על עריכת כתב היד ומימון תמיכה מהמחלקה לכירורגיה, פרס מדען קריירה לענייני חיילים משוחררים (BX004855), ופרס המכון הלאומי לסרטן (CA 216410) ל ARBR נתמך על ידי פרס NCI (CA 219764) ו-Veterans Affairs Award (BX003296).

ביוגרפיות של מחבר

סנדיפ קומאר

ל- Sandeep Kumar יש רקע רחב באימונולוגיה ובביולוגיה של סרטן, עם הכשרה ומומחיות ספציפית בתגובות אנטי-גידוליות בתיווך תאי T. במהלך הכשרת הפוסט-דוקטורט שלו במכון הסרטן ברוזוול פארק, ד"ר קומאר חקר את תפקידם של ציטוקינים/כימוקינים הקשורים לעמידות לאפופטוזיס בתאים סרטניים. נכון לעכשיו, ד"ר קומאר בוחן את תפקידם של בני משפחה שונים של MAPK במעלה הזרם ובמורד הזרם בביולוגיה של תאי T ואת ההשלכות של ממצאים אלה על אימונותרפיה בסרטן השד והלבלב.

באסאבי רנא

באסאבי רנה קיבלה את הדוקטורט שלה בביוכימיה מאוניברסיטת כלכותה (כיום קולקטה), והכשרה בתר-דוקטורט מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת בוסטון. היא עבדה רבות על הבהרת מנגנוני האיתות השולטים באיתות WNT/-catenin ועל ההשפעה של טיפולים משולבים ליגנד TRAIL-PPAR לשיפור העמידות. המחקר הנוכחי במעבדתה מתמקד בהבנת מנגנוני האיתות של עמידות לטיפול ועיצוב אסטרטגיות להתגבר על אלה, עם דגש ספציפי על עמידות לסוראפניב בקרצינומה כבדית.

אג'יי רנה

אג'אי רנה השלים את הדוקטורט שלו. בביוכימיה במכון ההודי לביולוגיה כימית והכשרתו בתר-דוקטורט בבית הספר לרפואה בהרווארד בתחום איתות תאים וביולוגיה של סרטן. ד"ר רנה מוכר היטב בתחום איתות התאים וסרטן השד. המוקד הנוכחי של המעבדה שלו הוא לשרטט MAPKs וחלבונים קשורים אחרים בסרטן השד, הלבלב והכבד, עם דגש מיוחד על זיהוי טיפולים ממוקדים מבוססי מנגנונים.

סוניל ק.סינג

סוניל סינג קיבל את הדוקטורט שלו. במדעי החיים מאוניברסיטת Jawaharlal Nehru, ניו דלהי, הודו. נכון לעכשיו, הוא לומד את הפונקציה הרגולטורית של מווסת MAPK במעלה הזרם במחלות ממאירות של הלבלב והשד.

הפניות

1. Vacchelli E et al. (2016) Trial Watch-אימונוסטימולציה עם ציטוקינים בטיפול בסרטן. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. Kronke J et al. (2014) Lenalidomide גורם לפירוק של IKZF1 ו-IKZF3. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC et al. (2017) מנגנונים סלולריים מובהקים עומדים בבסיס חסימת מחסום נגד CTLA-4 ו-Anti-PD-1. תא 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. Buchbinder EI and Desai A (2016) CTLA-4 ו-PD-1 מסלולים: קווי דמיון, הבדלים והשלכות של עיכובם. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA et al. (2018) טיפולים נגד PD-1 ואנטי-CTLA-4 בסרטן: מנגנוני פעולה, יעילות ומגבלות. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]

6. Jansen CS et al. (2019) נישה תוך-גידולית שומרת ומבדילה תאי CD8 T דמויי גזע. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. בן SM וחב'. (2020) מיקרו-סביבה חיסונית מובהקת של גידול בנגעים ראשוניים וגרורתיים בחולי סרטן קיבה. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. Trujillo JA et al. (2018) גידולים דלקתיים בתאי T לעומת גידולים שאינם דלקתיים בתאי T: מסגרת מושגית לפיתוח תרופות אימונותרפיות בסרטן ובחירת טיפול משולב. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]

9. Gajewski TF et al. (2017) יעדי אימונותרפיה בסרטן המבוססים על הבנת המיקרו-סביבה של גידול דלקתי בתאי T לעומת מיקרו-סביבה של גידול שאינו דלקתי בתאי T. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA et al. (2016) היעדר עריכה חיסונית בסרטן הלבלב העכברי התהפך עם ניאואנטיגן. JCI Insight 1, e88328

11. Chen DS and Mellman I (2017) Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. Lambrechts D et al. (2018) דפוס פנוטיפ של תאי סטרומה במיקרו-סביבה של גידולי ריאה. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT et al. (2018) פירוק של מיקרו-סביבה של גידול גרורתי חושף תגובה מטריצה ​​נפוצה בסרטן אנושי. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. Valentijn LJ et al. (2012) חתימת MYCN פונקציונלית מנבאת את התוצאה של נוירובלסטומה ללא קשר להגברת MYCN. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. קשר T et al. (2018) אספקה ​​תוך-גידולית של תאי סטרומה מזנכימליים מפרישי אינטרפרון גמא מקטבת מחדש מקרופאגים הקשורים לגידול ומדכאת שגשוג נוירובלסטומה in vivo. תאי גזע 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com