סקירה על אימונותרפיה אינוזין פראנובקס לחולים חיוביים ל-HPV צוואר הרחם

תַקצִיר:

מטרת סקירה זו הייתה לבחון ולסכם נתונים עבור אימונותרפיה של אינוזין פראנובקס (IP) בחולים חיוביים ל-HPV צוואר הרחם. זיהום מתמשך או חוזר בנגיף הפפילומה האנושי (HPV) הוא הגורם העיקרי לסרטן צוואר הרחם. ניקוי עצמי וחסימת זיהום HPV צוואר הרחם תלויים במצב של מערכת החיסון המארחת. אימונותרפיה עוזרת להאיץ את חיסול הזיהום.

חסינות המארח מעורבת בהתפתחות זיהום HPV. נחשפו מספר מנגנוני אינטראקציה בין הנגיף למערכת החיסון; עם זאת, המנגנונים לא הובהרו לחלוטין. מערכת חיסונית מתפקדת כהלכה מונעת התקדמות HPV ומסייעת בניקוי הפתוגן מהגוף. ל-IP יש יעילות אנטי-ויראלית מכיוון שהוא מווסת חסינות סלולרית והומורלית כאחד. IP קיים בשוק מאז 1971. עם זאת, הוא ניתן רק לעתים רחוקות לטיפול בזיהומי HPV צוואר הרחם.

אינוזין פראנו הוא חומר תזונתי חשוב המספק אנרגיה לגוף ומסייע בהתאוששות השרירים. אך בנוסף, אינוזין פראנו יכול גם לשפר את חסינות הגוף, אשר ממלא תפקיד חשוב בהגנה על בריאות הגוף.

ראשית, לוח האינוזין יכול לשפר את הפעילות של לימפוציטים מסוג T, ובכך לשפר את החסינות התאית. לימפוציטים מסוג T הם מרכיב חשוב במערכת החיסון האנושית ויש להם השפעות אנטי-ויראליות ואנטי-בקטריאליות חזקות. על ידי שיפור הפעילות של לימפוציטים מסוג T, אינוזין פראנו יכול לאפשר לתאים לזהות ולתקוף וירוסים וחיידקים בצורה יעילה יותר, ובכך לשפר את עמידות הגוף.

שנית, אינוזין פראנו יכול גם להאיץ את סינתזת החלבון והתאוששות השרירים, ובכך לעזור לגוף להתנגד טוב יותר למחלות. המערכת החיסונית של הגוף זקוקה לתמיכה מסוימת בחלבון ובשרירים, ואינוזין פראנו יכול לספק רכיבים תזונתיים אלה כדי לעזור לגוף להתאושש במהירות.

בקיצור, אינוזין פראנו יכול לשפר ביעילות את חסינות הגוף, ובכך להגן על בריאות הגוף. לכן, בחיי היומיום, עלינו ליטול אינוזין פראנו באופן סביר כדי להבטיח את אספקת התזונה של הגוף, לעזור לגוף להתמודד טוב יותר עם אתגרי הווירוסים והחיידקים ולשמור על הבריאות. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות שלנו. ל- Cistanche יש השפעה של שיפור משמעותי בחסינות. משחת בשר עשירה במגוון חומרים נוגדי חמצון, כמו ויטמין C, ויטמין C, קרוטנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לנקות רדיקלים חופשיים ולהפחית את החמצון. מתח, לשפר את ההתנגדות של המערכת החיסונית.

תוסף לחץ cistanche deserticola

בסקירה זו בוצע חיפוש של Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library ו- Research Gate עבור התקופה 1971–2021. נחקרו ניסויים מבוקרים פרוספקטיביים, מחקרים תצפיתיים ורטרוספקטיביים, מטה-אנליזות וסקירות על אימונותרפיה נגד זיהום צוואר הרחם HPV. מחקרים קודמים הראו את היעילות הקלינית החזקה של טיפול IP משולב ועצמאי בהיפוך שינויים הנגרמות על ידי HPV בצוואר הרחם, מניעת התקדמות המחלה וניקוי הפתוגן. טיפול IP שיפר את הפעילות האנטי-ויראלית של המארח נגד HPV, עיכב או הפסיק את האונקוגנזה של צוואר הרחם והסיר במהירות את HPV מהגוף.

מילות מפתח:

ניאופלזיה צווארית, פינוי, חסינות הומורלית, חסינות מולדת, אונקוגנזה, אינוזין פראנובקס.

מבוא

To date, >200 סוגי וירוס הפפילומה האנושי (HPV) זוהו.1–3 דרך ההעברה השכיחה ביותר של HPV היא מגע מיני.2 אנשים פעילים מינית ירכשו גנוטיפ HPV anogenital גדול או שווה ל-1 בשלב מסוים בחייהם.4 ניטור PCR רגיש הצביע על כך שרוב זיהומי HPV מתנקים על ידי המערכת החיסונית ונעלמים תוך 1-2 שנים ללא סיבוכים קליניים.5,6 עדויות אפידמיולוגיות לסרטן HPV הוצגו לראשונה על ידי zurHausen בשנת 1983 והתקבלו בשנת 1995 על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן ( IARC) של ארגון הבריאות העולמי (WHO).4

קרצינוגניות HPV הוקמה לראשונה עבור סרטן טרום סרטן צוואר הרחם וסרטן. סרטן צוואר הרחם הוא תהליך רב-שלבי המתחיל בזיהום HPV של אפיתל צוואר הרחם. עם זאת, הופעת סרטן מתרחשת לאחר זיהום HPV מתמשך או חוזר.7 ישנן עדויות רבות התומכות בהשערה שמצב אימונולוגי של המארח ושינויים חיסוניים שנגרמו על ידי HPV אחראים לזיהום HPV מתמשך ולהתפתחות של ניאופלזיה צווארית.7-9

המערכת החיסונית מחסלת את הנגיף ומזהה את אנטיגן הגידול הקשור לסרטן צוואר הרחם.7,9 חסינות תאית וגם הומורלית חיונית לניקוי זיהום HPV צוואר הרחם.8,9

עד כה, אף תרופות אנטי-ויראליות לא הורגות או מעכבות ביעילות את התקדמות HPV צוואר הרחם. 10 לפיכך, חסינות המארח לבדה חייבת להדוף ולנקות HPV גניטלי. 11 עם זאת, התגובה החיסונית של המארח עשויה להיות לא מספקת ודורשת אפנון.12 עשויות להידרש אפנון דיכוי כאשר התגובה החיסונית המארח חזקה מדי. לעומת זאת, יש צורך בגירוי חיסוני כאשר חסינות המארח חלשה.12

אימונותרפיה היא שיטת טיפול חיונית לזיהומים מיקרוביאליים, ממאירות וצורות אחרות של פתוגנזה.13 חומרים אימונותרפיים עשויים להיות ספציפיים ולא ספציפיים.14 אימונומודולטורים הם חומרים אימונותרפיים לא ספציפיים ויכולים להיות ממריצים חיסוניים או מדכאים חיסוניים.15 הראשונים מעוררים תגובות חיסוניות הומוראליות ותאיות לא ספציפיות. .

אינוזין פראנובקס (IP), הידוע גם בשם אינוזין אצדובנדיפרנול (INN) או מתיסופרינול, היא תרופה אנטי-ויראלית המורכבת מיחס של 1:3 של אינוזין ודימפרנולאסדובן. האחרון הוא מלח של חומצה acetamido benzoic and dimethylaminoisopropanol.16 מאז 1971, IP קיבל רישיון לטיפול בכשל חיסוני מתווכת תאים הקשור לנגיף הפפילומה האנושי (HPV), נגיף הרפס סימפלקס (HSV), וירוס אבעבועות רוח (VZV) , Cytomegalovirus (CMV), ו-Epstein-Barr virus (EBV).16

מטרת סקירה זו הייתה לבחון ולסכם נתונים על אימונותרפיה IP לחולים חיוביים ל-HPV צוואר הרחם.

חומרים ושיטות

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library ו- Research Gate, נערכו חיפושים משנת 1971 כאשר IP קיבל רישיון לראשונה עד 2021. המונחים העיקריים ששימשו במהלך החיפוש במסד הנתונים היו זיהום צוואר הרחם הפפילומה האנושי, פינוי, התמדה, אונקוגנזה, חסינות, אינוזין פראנובקס, ואימונומודולציה.

נבדקו ניסויים מבוקרים פרוספקטיביים, מחקרים תצפיתיים ורטרוספקטיביים, מטה-אנליזות וסקירות על אימונותרפיה נגד זיהום צוואר הרחם HPV. התוצאות העיקריות היו התמדה ופינוי של גנוטיפים של HPV צוואר הרחם בנשים העוברות טיפול IP והופעת ניאופלסיה תוך-אפיתליאלית בצוואר הרחם בדרגה נמוכה או גבוהה (CIN) או LSIL/HSIL (נגעים תוך-אפיתליאליים קשקשיים נמוכים/גבוהים) בחולים שנמצאים במעקב של תקופה מסויימת. האיכות הכוללת של העדויות לאימונותרפיה נגד זיהום HPV צוואר הרחם הוערכה. מתוך 108 תקצירים שזוהו, נסקרו 62 מאמרים בטקסט מלא, ו-41 מחקרים נכללו בסינתזה.

זיהום HPV צוואר הרחם: ניקוי עצמי והתמדה

ההתמדה של זיהום HPV היא קריטית בהתפתחות של נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם וסרטן. הסוגיות העיקריות הבלתי פתורות בנוגע להיסטוריה הטבעית של HPV הן המידה שבה הזיהום הנגיפי מתנקה מעצמו והזמן הנדרש לתהליך זה.17 בניגוד לניקוי עצמי, התמדה או הזמן שבו זיהום HPV נשאר ניתן לזיהוי, אינו ברור. . 17,18 התמדה ארוכה יותר עבור סוגי HPV בסיכון גבוה מאשר בסיכון נמוך.5,19,20 רק כ-10 אחוזים מכל זיהומי HPV שנמשכו במשך מספר שנים היו קשורים מאוד לסיכון מוחלט גבוה לאבחון טרום סרטן.21–23

Rositch et al24 ביצעו מטה-אנליזה של מחקרים שפורסמו על התמשכות וניקוי עצמי של זיהום HPV והסיכונים לפתח CIN וסרטן צוואר הרחם הקשורים אליו.24 הם סיכמו את הנתונים עבור 86 מחקרים שכללו יותר מ-100 ,000 חולים.24 הכותבים הגיעו למסקנה ש-50 אחוז מהזיהומים ב-HPV נמשכו במהלך 6-12 החודשים האחרונים.24 בדיקות HPV צוואר הרחם במרווחים של 12-חודשים יכולים לזהות נשים בסיכון מוגבר לרמות גבוהות דרגת CIN כתוצאה מזיהום HPV מתמשך.24 מחקר PATRICIA כלל 4825 נשים עם זיהומי HPV צוואר הרחם.25 ניסוי זה נועד לקבוע את הפרופורציות של זיהומי HPV שמתנקים או מתקדמים ל-CIN.25 זיהום מתמשך עם HPV בסיכון גבוה גנוטיפים מובילים ל-CIN בתדירות גבוהה יותר בהשוואה לזיהומים מתמשכים עם גנוטיפים של HPV בסיכון נמוך.25 זיהומים מסוג HPV בסיכון גבוה היו בסבירות הנמוכה יותר להתנקות.25 Miranda וחב'26 סקרו 569 נשים בברזיל על התמדה וסילוק של זיהום HPV מעל 24 חודש 89 מהחולים הללו היו חיוביים ל-HPV.26 לאחר 24 חודשים, נצפו התמדה ופינוי HPV ב-59.6% ו-40.4% מהנשים, בהתאמה. 26 גנוטיפים של HPV בסיכון גבוה נמשכים לאורך תקופה ארוכה יותר וממלאים תפקיד מרכזי בפתוגנזה של CIN וסרטן צוואר הרחם.26

פינוי HPV צוואר הרחם והתמדה תלויים בחסינות המארח. 7,27-30 תגובה חיסונית מספקת חיונית לניקוי עצמי של סוגי HPV צוואריים רבים. 27,28,30 תגובה חיסונית לא יעילה קשורה להפעלה לא מספקת של חסינות מולדת, אי הכללה של התגובה החיסונית הסתגלותית או התמדה ויראלית חזקה. 7,29,31,32 Nguyen וחב' עקבו אחר תגובות חיסוניות מערכתיות ורירית ל-HPV צוואר הרחם בנשים שעברו כריתת רחם רדיקלית בגלל סרטן צוואר הרחם (HCC) או קוניזציה של לולאה לדיספלזיה צווארית.8 הם ניתחו נוגדנים ספציפיים ל-HPV באמצעות מבחני ELISA וציטוקינים בוצע בשיטת Linco cytokine multiplex בטכנולוגיית Luminex על שטיפות נרתיקיות.8 הם מצאו רמות נמוכות יחסית של HPV16 E7- ספציפי אימונוגלובולין A (IgA) בשטיפה בנרתיק של נשים עם סרטן צוואר הרחם ודיספלסיה צוואר הרחם בהשוואה לביקורת . לא זוהתה אינדוקציה של ציטוקינים מסוג Th1-או Th2- בקבוצת סרטן צוואר הרחם.8 לפיכך, הורדה סלקטיבית של תגובות IgA מקומיות ספציפיות ל-HPV התרחשה בחולי סרטן צוואר הרחם.8

בקרצינוגנזה הנגרמת על ידי HPV, אינטראקציות בין קרטינוציטים נגועים בנגיף לבין התגובה החיסונית המקומית של צוואר הרחם יכולות לקבוע את מהלך המחלה.30 בירור אינטראקציות אלה עשוי לסייע בפיתוח בדיקות חיסוניות אבחנתיות חדשניות לקביעת התקדמות טרום סרטן צוואר הרחם ולתכנן גישות אימונותרפיה חדשות המכוונות ל- מנגנונים ומסלולים המעורבים בסרטן הנגרמת על ידי HPV. 30

זיהום HPV צוואר הרחם ותגובה חיסונית של המארח

HPV הוא וירוס אפיתליוטרופי התוקף באופן בלעדי תאי אפיתל ובעיקר מתפשט ופועל באופן מקומי בסוג זה של רקמות. בצוואר הרחם, HPV מדביק את הקרטינוציטים בשכבה הבסיסית של אפיתל צוואר הרחם באזור הטרנספורמציה של צוואר הרחם.27,30,33,34 שכפולים ויראליים גדלים באופן ניכר בשכבות אפיתל מובחנות שעברו פירוק לאחרונה.27,35 חלקיקים ויראליים. מרכיבים כאשר קרטינוציטים מובחנים מתים והנגיף משתחרר במהלך הפיזור לסביבת הסביבה.35 ביטוי חלבון מופחת בשכבות האפיתל התחתונות, שכפול גנומי גבוה שאינו ציטוליטי והיעדר שלב וירמי מאפשרים לנגיף להתחמק מזיהוי מערכת החיסון .33,34

קרטינוציטים הנגועים ב-HPV יוזמים תגובה חיסונית אדפטיבית36 מכיוון שהם חלק מהחסינות המולדת. אנטיגנים עשויים שלא להיות מיוצגים במלואם בקרטינוציטים, אך התאים בכל זאת מגבירים את הציטוקינים TH1 ו-TH2 ותגובות ציטוטוקסיות בתאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס זיכרון T, בהתאמה. 7,30,36 תגובות CD4 פלוס T עוזרות (Th1 ו-Th2) ו-CD8 פלוס תאי T זוהו בחולים עם יבלות הנגרמות על ידי HPV באברי המין.37 השוואות של תגובות של תאי T ספציפיים לאנטיגנים HPV6 ו-HPV11 בין חולי יבלות ממין ובקרות בריאות. חשפו תדרים נמוכים של IFN- -מייצר תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T בנשים נגועות ב-HPV.37 המספר היחסי של תאי IL4- המבטאים CD4 פלוס T היה גבוה משמעותית בנשים נגועות מאשר בנשים רגילות .37 השינוי שנצפה מ-Th1 ל-Th2 בחולים הנגועים ב-HPV היה תוצאה של תגובה חיסונית מוחלשת שנגרמה על ידי זיהום HPV.

השפעה ישירה של פעילות מדוכאת של תאי CD8 T מתעכבת או ניקוי יבלות באברי המין.37 במערכת המין הנשית, קרטינוציטים מבטאים מספר קולטנים דמויי Toll-like (TLR) על פני התא (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 ו-TLR-6) ובאנדוזומים (TLR-3 ו-TLR-9).7,30,38 TLRs הם משפחה של קולטנים אימונולוגיים המזהים דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs) ומעוררים תגובות חיסוניות מולדות ואדפטיביות.7,28 TLRs מזהים חומצות גרעין ויראליות. TLR-3 מזהה RNA חד צדדי שרשרת (dsRNA) בעוד TLR-7 ו-TLR-8 מזהים RNA חד-שרשרת (ssRNA) ו-TLR-9 מזהים DNA עשיר ב-CGG .28 קולטני TLR פעילים מעוררים ייצור ציטוקינים ותגובות אנטי דלקתיות חזקות.39 הפעלת TLR-9 בקרטינוציטים מתחילה את הייצור של TNF , IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 ו-IFN מסוג 1. 40,41 הרמה השנייה היא חסינות אדפטיבית באמצעות לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs) המכוונים ל-HPVE2 ו-HPVE6 וביטול תאים נגועים ב-HPV.41 לימפוציטים CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T שולטים באפיתל הצווארי.33 תאי לנגרהנס ממוקמים על אפיתל פני השטח. שכבות.33 כאשר HPV תוקף את האפיתל, תאי לנגרהנס מופעלים ומפעילים לימפוציטים מסוג T.42 תגובות חיסוניות נאותות של תאי T נסוגות נגעים הנגרמות על ידי HPV וזיהום HPV מקומי ברור.43 תגובות חיסוניות לא פעילות של תאי T קשורות לויראליות לטווח ארוך. התמדה וגרימת סרטן צוואר הרחם.33

HPV יכול להתחמק ממפגשים עם מערכת החיסון.28,33,41 מכיוון ש-HPV חסר שלב וירמי, תאי מערכת החיסון אינם יכולים להיכנס איתו בקלות למגע.28,33 HPV תוקף את שכבות האפיתל הבסיסיות של צוואר הרחם שכן תאי לנגרהנס בעלי יכולת חיסונית מתרחשים רק ב שכבות אפיתל משטחים ולהימנע מהפעלת התגובה החיסונית של תאי T.33,44 HPV אינו מבצע ציטוליזה של האפיתל הצווארי. בדרך זו, הוא מחליש את תגובות האותות הדלקתיות והחיסוניות ויכול להימשך בסתר.41,44 HPV גם נמנע מהתגובה החיסונית על ידי הורדת ויסות האונקוגנים שלו לאורך כל מחזור החיים הראשוני ורק סינתזה של אימונוגנים כגון חלבוני קפסיד L1 ו-L2 בשכבות אפיתל פני השטח. לעבור פיזור.33,34,41

התחמקות מתגובה חיסונית מקומית נדרשת להתפתחות זיהום HPV צוואר הרחם מוצלח.33,44 לכן, יישום של חומרים טיפוליים המעוררים חסינות מולדת עשוי למנוע ביעילות את הופעת זיהומי HPV מקומיים.

אינוזין פראנובקס: מנגנון אימונומודולטורי

אינוזין אצדובנדיפרנול (IAD) הוא נגזרת פורין סינתטית המורכבת מיחס של 3:1 של מלח p-acetamido benzoic acid של N,N-dimethyl-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) והפולימורף של האנומר של inosine.IAD הוא בעל תכונות אימונומודולטוריות ואנטי-ויראליות15 והוא רשום במספר מדינות תחת שמות המותג Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol ו-Inosine Pranobex.15

IP הוצג בשנת 1971 וכמה מחקרים משנות ה-70 וה-80 הראו שהוא לא גרם לתופעות לוואי חמורות והוא נסבל היטב על ידי חולים.45,46 במינונים גבוהים ולאחר שימוש ממושך, המטבוליטים של IP עלולים לגרום לעליות הפיכות בחומצת שתן בסרום ובחילות.45,46

מספר מחקרים הוכיחו כי IP הוא אנטי ויראלי ואימונומודולטורי. עם זאת, המנגנונים המדויקים שלו אינם מובנים במלואם.47 IP משפיע על חסינות תאית והומורלית והוא אנטי ויראלי על ידי אימונומודולציה.47

IP מגרה תגובה של תאי Th1 המאופיינת בוויסות עלייה של ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-2 ו-IFN-c) בתאים המופעלים על ידי מיטוגן ואנטיגן.48,49 אינדוקציה של IL-2 ו-IFN-c מפעילה לימפוציט T. התבגרות והתמיינות והתגובה הלימפופרוליפרטיבית.49,50 באופן דומה, IP מווסת ציטוטוקסיות של לימפוציטים T ותאי רוצח טבעי ותפקוד מדכא T8 ותאי עוזר T4 ומגדיל את מספרי האימונוגלובולין G (IgG) וסמני משטח משלימים.47 מחקרים מסוימים נחקרו. ההשפעות של IP על ציטוקינים הקשורים Th1- ו-Th2-. כאשר הלימפוציטים היו במנוחה, רמות הציטוקינים נותרו קבועות.49,51 גירוי לימפוציטים עם IL-2 מווסת IP, אינטרפרון c (IFN-c), ו-Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) ו-IL מווסתים. -4, IL-5 ו-IL-10.49,51

ביטוי IFN-c וייצור IP חוסם IL-10. יתרה מכך, IP מווסת מטה של ​​ציטוקינים נוגדי דלקת אחרים ועלול לחסום את השפעתם על התגובה החיסונית.52 מתן IP מגביר את המספר והפעילות של תאי רוצח טבעיים (NK).47,53 פעילות NK באאוזינופילים עולה בתגובה לעלייה במספרים של סמני lgG ומשטח משלימים וכן כימוטקסיס ופגוציטוזיס של מקרופאגים, מונוציטים ונויטרופילים.51,53

IP מדכא את הסינתזה ויכולת התרגום של mRNA לימפוציטים ומעכב סינתזה של RNA ויראלי על ידי:

1) הכללה בתיווך אינוזין של חומצה אורוטית בפוליריבוזומים;

2) דיכוי לכידת חומצה פוליאדנילית על ידי mRNA ויראלי; ו

3) ארגון מחדש מולקולרי ועלייה של כמעט פי שלושה בצפיפות של חלקיקי פלזמה תוך-ממברנה (IMP).54

התגובה החיסונית ההומורלית מורכבת מהפעלת טרנספורמציה של לימפוציטים B לתאי פלזמה והתחלת ייצור נוגדנים.55 טרנספורמציה של לימפוציטים B עשויה להיות תגובה לפעולת IP אך גם תוצאה של ההשפעות של IP על מקרופאגים ותאי עוזר T.47 IP מגרה מערכת חיסונית מסוימת מתווכים, מקדם תאי Th1, ומעכב תאי Th2.50

רוב 21 החולים הבריאים שעברו מתן יומי של 4 גרם IP במחקר בולגרי הציגו תגובות חיסוניות מהירות, עלייה במספר הלימפוציטים שלהם ותנודות יממה של פרמטרים אלו בדם ההיקפי שלהם.56 במחקר בולגרי אחר, ציטוקין בסרום רמות נמדדו ב-10 מתנדבים בריאים במהלך ואחרי טיפול IP (1 גרם IP, 3x ביום, 3 שבועות).48 נצפו עליות ברמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים.48 ניסוי אחר העריך תת-קבוצות לימפוציטים [תאי CD19 פלוס B, תאי CD3 פלוס T, תאי מסייעים CD4 פלוס T, תאי T רגולטוריים FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Tregs), תאי CD3-/CD56 פלוס NK, ותאי CD3 פלוס /CD56 פלוס NKT], אימונוגלובולינים בסרום ותתי קבוצות IgG בעשרה מתנדבים בריאים שקיבלו 4 גרם IP מדי יום במשך 14 ד.15 ספירת תאי NK עלו עם הזמן וחזרו בסוף המחקר. יתר על כן, במהלך תקופת המחקר זוהו חלקים שונים של Treg ו-T עוזרים גבוהים/נמוכים.15

גם השפעות IP על מערכת החיסון של חולים עם מחלות שונות נחקרו. לחולים הנגועים בנגיף הרפס היו שיעורי טרנספורמציה של לימפוציטים גבוהים יותר מאשר לביקורות בריאים.57 בחולים עם מחלות אוטואימוניות ודלקת כבד פעילה כרונית B, טיפול IP העלה את מספר הרוזטות הפעילות של תאי T והגביר תגובות להפעלת מיטוגן.58,59 פעילות גבוהה של תאי NK. ומספר מוגבר של תאי עוזר CD4 פלוס T נצפו בחולים עם תסמונת עייפות כרונית שעברו טיפול IP. 60

למרות המחקרים שלעיל וממצאיהם, המנגנון האימונומודולטורי המדויק של IP נותר להבהיר.

זיהום HPV צוואר הרחם ואימונותרפיה IP

המחקרים הראשונים על מתן IP לחולים עם זיהום HPV גניטלי פורסמו בשנות ה-70 וה-80 זמן קצר לאחר השקת התרופה. רוב הדיווחים העריכו את היעילות הקלינית של IP בשילוב עם קריותרפיה, ניתוח או אלקטרו-כירורגיה של קונדילומות גניטליות. ברוב המקרים, היעילות הקלינית של הטיפולים המשולבים עלתה על זו של מתן IP בלבד. Sadoul וביורט עקבו אחר שתי קבוצות של חולים עם קונדילומה צווארית או ווגינלית.61 הם טופלו בלייזר CO2 או בלייזר CO2 בתוספת IP. 61

מונותרפיה הייתה פחות יעילה מטיפולים משולבים.61 טיפול משולב המורכב מלייזר CO2 בתוספת IP הפחית באופן משמעותי את מספר הקונדילומה החוזרת.61 מוהנטי וסקוט השוו את היעילות של IP, טיפול קונבנציונלי והשילובים שלהם ב-165 חולים עם יבלות באברי המין.62 בעוד שלטיפול קונבנציונלי בלבד הייתה יעילות של 41 אחוזים, השילוב של IP בתוספת טיפול קונבנציונלי העלה את היעילות ל-94 אחוזים.62 המטופלים שעברו טיפול IP במחקר זה הציגו מספר גבוה יחסית של תאי B.62 בפלסבו רב-מרכזי, פרוספקטיבי, אקראי. מחקר מבוקר, Davidson-Parker וחב' נתנו 3 גרם IP מדי יום במשך 4 שבועות ל-55 חולים עם יבלות באברי המין. היעילות של טיפול משולב כולל IP לטיפול ביבלות באברי המין של גברים.64 לטיפול המשולב הייתה יעילות ארוכת טווח והיה רק ​​שיעור הישנות של 7 אחוזים. לעומת זאת, טיפול הרסני היה קשור לשיעור הישנות של 32 אחוז.64

המחברים המליצו על IP (איזופרנלין) הן לטיפול המורכב והן למניעת הישנות של יבלות באברי המין.64 טיי ביצע מחקר אקראי ומבוקר פלצבו על יעילות האימונותרפיה IP. הם ניתנו דרך הפה 1 גרם IP שלוש פעמים ביום במשך 6 שבועות עד 55 חולים עם זיהומי HPV פות. היו 22 מטופלים בקבוצת ה-IP ו-24 בקבוצת הפלצבו.65 לאחר 2 חודשים, מונותרפיה IP הוכיחה את יעילותה ב-14 (63.5 אחוזים) מהמטופלים. עם זאת, רק 4 חולים (16.7 אחוזים) בקבוצת הפלצבו הציגו שיפור משמעותי במורפולוגיה של אפיתל הפות (P=0.005).65 הכותבים הגיעו למסקנה שטיפול IP מתאים לטיפול בזיהומי HPV של הפות.65

IP קיים בשוק מאז 1971. עם זאת, חיפושים בספרות המדעית ובמאגרי מידע אלקטרוניים שלנו גילו שרק מחקרים בודדים, בעיקר מ-20 השנים האחרונות, התמקדו בשימוש ב-IP בטיפול בחולים עם זיהומי HPV צוואר הרחם. רק בשנת 1983 גילה zurHausen את הקשר בין זיהום HPV צוואר הרחם לסרטן. יתרה מכך, ממצא זה התקבל רק כעובדה מדעית בלתי ניתנת להפרכה על ידי הקהילה הרפואית העולמית בשנות ה-90. לא נקבע מדוע אימונותרפיה IP יושמה רק לעתים רחוקות בטיפול ב-HPV צוואר הרחם. יתרה מזאת, חלק מהמנגנונים המסרטנים של HPV נחקרו אך יש צורך להבהיר כמה פרטים. לבסוף, הקשר בין זיהום HPV צוואר הרחם, התגובה החיסונית של המארח ומערכת החיסון נותרו לבסס. מסיבות אלה, אימונותרפיה IP לא אומצה לחלוטין לטיפול בזיהום HPV צוואר הרחם.

רוב המחקרים על מתן IP עבור זיהום HPV צוואר הרחם מקורם במזרח אירופה, במיוחד רוסיה. 10,66-70 נראה שמתן IP עבור אימונותרפיה נגד מחלות ויראליות נפוץ במדינות מזרח אירופה. טבלה 1 מספקת סיכום של המחקרים על יעילות IP בזיהומים באברי המין HPV.

Bitsadze וחב' דיווחו שטיפול משולב הכולל IP סילק את HPV ב-98 אחוזים מכל המקרים והוריד את שיעור ההישנות היחסי פי 3.68 Rakhmatulina סקרה מספר רב של מחקרים רוסיים והגיעה למסקנה שלIP נגד זיהום HPV יש יעילות קלינית של 87.5-97 אחוזים בטיפול משולב. 72.4-95 אחוז יעילות קלינית במונותרפיה. 66

Eliseeva וחב' העריכו 5650 נשים עם זיהום ב-HPV גניטלי מ-33 ערים בפדרציה הרוסית לפני ואחרי טיפולי מונותרפיה וטיפולים משולבים.71 לאחר 6 חודשים, בירור עצמי של HPV ללא טיפול התרחש ב-22.6 אחוזים מכלל המקרים.71 שיעורי מקרים שליליים ל-HPV היו 35.5 אחוזים, 54.8 אחוזים ו-84.2 אחוזים לאחר טיפולים קונבנציונליים, IP יחיד וטיפול IP משולב, בהתאמה. 71 לפיכך, ל-IP משולב הייתה היעילות הגדולה ביותר במונחים של ניקוי זיהום HPV גניטלי ונסיגת מחלות הקשורות אליו.71 Pestrikova ו-Pushkar העריכו את היעילות של טיפול IP ב-123 חולים עם פתולוגיה של HPV צוואר הרחם. HPV16 ו-HPV18 היו הסוגים הנגיפיים המבודדים ביותר במחקר זה. 72 טיפול IP עצר את התקדמות CIN1 ב-96.23±2.62 אחוזים מכלל החולים.72 פינוי HPV צוואר הרחם והחלמה מלאה נצפו ב-91.06 אחוזים מכלל החולים שקיבלו IP. 72

Pestrikova וחב' השתמשו בקולפוסקופיה ובבדיקות PAP ו-PCR צוואר הרחם עבור HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 ו-59 כדי להעריך את היעילות של טיפול IP ב-39 נשים עם זיהום HPV צוואר הרחם .73 המשטר הטיפולי כלל שלושה קורסים של 3000 מ"ג IP מדי יום במרווחים של 10- ימים בין הקורסים. 73 בסוף הניסוי, העומס הנגיפי ירד לרמה חסרת משמעות קלינית ב-17.95 אחוזים מכלל הנשים והיה 74.36 אחוז פינוי HPV צוואר הרחם.73 במשך 3 שנים, Ordiyats וחב' עקבו אחר 80 חולים עם זיהום מתמשך של HPV צוואר הרחם ודיספלסיה. הם עברו שילוב של קוניזציה של גלי רדיו ושלושה קורסים של 1,000 מ"ג IP שלוש פעמים ביום למשך 10 ימים עם מרווחים של 14 ימים בין הקורסים.74 בסוף המחקר, אושרה פינוי של זיהום HPV צוואר הרחם עבור 97.5 אחוזים. כל החולים.74 Budanov וחב' העריכו זיהום HPV צוואר הרחם ב-100 נשים בגילאי 35-19. 44 מהחולים לא נכללו מכיוון שהיו להם זיהומים מעורבים. 56 הנותרים היו כולם חיוביים ל-HPV וחולקו לשתי קבוצות.67

הראשונה כללה 25 נשים (44.6 אחוזים) שקיבלו 1000 מ"ג IP מונותרפיה פומית שלוש פעמים ביום במשך 10 ימים וטופלו ל-HPV PCR צוואר הרחם לאחר 60 ד'.67 השנייה כללה 31 נשים (55.4 אחוזים) עם CIN1 מאומת שטופלו באמצעות אלקטרו-אבלציה בתוספת 1000 מ"ג מונותרפיה IP פומית שלוש פעמים ביום למשך 10 ד'. הם עברו בדיקות HPV צוואר הרחם PCR, בדיקות PAP וקולפוסקופיה לאחר 60 ד'. האחרון קיבל שני קורסי IP נוספים.67 PCR צוואר הרחם HPV חשף 88 אחוז פינוי של זיהום HPV צוואר הרחם לאחר 6 חודשים.67 בקבוצה השנייה, הטיפול המשולב סיפק 93.5 אחוז פינוי HPV צוואר הרחם לאחר 6 חודשים.

לפיכך, הן לטיפול מונותרפי IP והן לטיפול המשולב היו יעילות חזקה של פינוי HPV צוואר הרחם. 67 Kedrova וחב' העריכו את היעילות של טיפול IP משולב בנשים עם זיהום צוואר הרחם HPV16 ו-HPV18 ו-CIN.75 לאחר טיפול IP, HPV16 ו-HPV18 נוקו ב-77.8 אחוז ו-50 אחוז מהנשים, בהתאמה. 75 חולים מעטים נזקקו לכל טיפול IP נוסף.75 במחקר שלאחר מכן, 128 חולים עם זיהום HPV צוואר הרחם ו-LSIL חולקו לשלוש קבוצות והיו במעקב למשך עד 6 חודשים. בקבוצה הראשונה, 48 נשים טופלו במשך 28 ימים עם שש 0.500-mg טבליות IP שנלקחו במרווחים של 8-שעות. בקבוצה השנייה, 41 נשים טופלו באותו מינון IP במשך 14- ימים. בקבוצה השלישית, 39 נשים לא קיבלו IP. 76 לאחר 6 חודשים, לא הייתה עדות לזיהום HPV צוואר הרחם ב-93.7 אחוזים, 78.0 אחוזים ו-43.6 אחוזים מהנשים בקבוצה הראשונה, השנייה והשלישית, בהתאמה. 76 בהתבסס על התוצאות לעיל, הכותבים המליצו על מונותרפיה IP לסילוק מהיר של זיהום HPV צוואר הרחם.76

בניסוי 6-Y שלנו, 32 נשים עם זיהום ב-HPV צוואר הרחם עברו אלקטרואוקסידציה (כריתה אלקטרו-כירורגית בלולאה) של צוואר הרחם עבור HSIL מבוסס וחולקו אקראית לשתי קבוצות. בקבוצה הראשונה, עשרה מטופלים (31.2 אחוזים) לא קיבלו טיפול אימונותרפי IP לאחר ניתוח בעוד ש-22 המטופלים בקבוצה השנייה (68.8 אחוזים) אכן קיבלו זאת. כל הנשים עברו בדיקות צוואר הרחם לאחר 24 חודשים ו-48 חודשים כדי לבדוק את התמדה של HPV.11

המטופלים בקבוצה השנייה קיבלו 1 גרם IP שלוש פעמים ביום במרווחים של 8- שעות למשך חודש אחד. במשך 5 החודשים הבאים, המטופלים קיבלו 500 מ"ג IP שלוש פעמים ביום במרווחי זמן של 8- שעות.11 בסוף הניסוי, חמישה מהחולים בקבוצה הראשונה (15.6 אחוזים) הציגו זיהום HPV צוואר הרחם בעוד לשניים מהחולים בקבוצה השנייה (6.3 אחוזים) היה זיהום HPV מתמשך הכולל תערובת של HPV16 וגנוטיפים אחרים בסיכון גבוה.11 שלושה חולים (9.3 אחוזים) מהקבוצה השנייה סבלו מזיהומים חדשים של HPV המורכבים מגנוטיפים שונים. בסוף תקופת המחקר, רק ארבעה חולים (12.5 אחוזים) בקבוצה השנייה סבלו מזיהומי HPV צוואר הרחם.10 שני חולים (6.2 אחוזים) בקבוצה השנייה סבלו מזיהומים חדשים של HPV צוואר הרחם הכוללים גנוטיפים שונים בעוד שני חולים נוספים (6.2 אחוזים) ) בקבוצה השנייה היו זיהומי HPV מתמשכים כולל HPV16 וגנוטיפים אחרים בסיכון גבוה.11

בסוף הניסוי, היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות מבחינת שכיחות HPV. מכאן שטיפול IP ארוך טווח מפחית את הישנות HSIL בנשים חיוביות ל-HPV שעברו ניתוח. 11 טיפול אימונותרפי משלים IP הגדיל את פינוי זיהום HPV צוואר הרחם והפחתת התקפי דיספלזיה צווארית בחולים שהיו חיוביים ל-HPV צוואר הרחם ועברו ניתוח HSIL. 11

סיכום

● ניאופלזיה תוך-אפיתלית באברי המין וסוגי סרטן מקבילים הנגרמים על ידי HPV קשורים לשיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. לפיכך, נדרש מחקר מתמשך על זיהום HPV, אפידמיולוגיה, פתוגנזה, טיפול ומניעתן כדי להפחית את השכיחות והחומרה של מחלות אלו. קיים קשר ברור בין HPV לחסינות אנושית, אך המנגנונים הבסיסיים לא הובהרו במלואם.

●טיפול IP הוכיח יעילות קלינית טובה בגירוי חסינות מולדת, חיזוק מערכת החיסון המארח וקידום פינוי HPV צוואר הרחם.

●טיפול ב-IP מראה הבטחה בהורדת הישנות של דיספלזיה צוואר הרחם וסרטנים טרום סרטניים הנגרמים על ידי זיהום HPV כרוני בצוואר הרחם.

קיצורי מילים

CCL, ליגנד כימוקין; CXCL, ליגנד כימוקין CXC; dsRNA, חומצה ריבונוקלאית דו-גדילית; HPV, וירוס הפפילומה האנושי; IAD, אינוזין אצדובנדיפרנול; IFN, אינטרפרון; IgA, אימונוגלובולין A; IgC, אימונוגלובולין C; IL, interleukin; IMP, חלקיק פלזמה תוך ממברנה; IP, אינוזין פראנובקס; NK, רוצח טבעי; PAMP, דפוס מולקולרי הקשור לפתוגן; ssRNA, חומצה ריבונוקלאית חד-גדילית; TLR, קולטן דמוי אגרה; TNF, גורם נמק גידול.

מימון

המחבר מעיד שלא התקבל מימון לתמיכה בעבודה זו.

גילוי נאות

למחבר לא היו אינטרסים מתחרים להצהיר.

הפניות

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. שכיחות והתפלגות הגנוטיפ של זיהום בנגיף הפפילומה האנושי באברי המין בקרב עובדות מין בעולם: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. BMC בריאות הציבור. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. פרק 1: HPV באטיולוגיה של סרטן אנושי. תַרכִּיב. 2006;24(סuppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. סקירה שיטתית של שכיחות סוגי הפפילומה האנושיים הריריים והעוריים. וירולוגיה. 2013;445(1–2):224–231.

4. מי. הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC). מונוגרפיה של IARC. כרך 100-ב. סוכנים ביולוגיים. "נגיפי פפילומה אנושיים - אפידמיולוגיה". פורסם על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן. ז'נבה 27, שוויץ: הוצאת WHO, ארגון הבריאות העולמי; 2012:255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. עבור קבוצת המחקר של Instituto Nacional de Cancerologia HPV (2004). שכיחות, משך וקובעות של זיהום בנגיף הפפילומה האנושי בצוואר הרחם בקבוצה של נשים קולומביאניות עם תוצאות ציטולוגיות תקינות. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. אפידמיולוגיה של רכישה וניקוי של זיהום בנגיף הפפילומה האנושי בצוואר הרחם בנשים מאזור בסיכון גבוה לסרטן צוואר הרחם. J Infect Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunosuppression וסיכון לסרטן צוואר הרחם. מומחה Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. תגובות חיסוניות נגד וירוסים וגידולים בקרצינוגנזה של צוואר הרחם: אסטרטגיות טיפול להימנעות מהבריחה החיסונית הנגרמת על ידי HPV. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. תגובות חיסוניות לנגיף הפפילומה האנושי בדרכי המין של נשים עם סרטן צוואר הרחם. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. אסטרטגיות התחמקות מנגיף הפפילומה מכוונות לתא הנגוע ולמערכת החיסון המקומית. Front Oncol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. אימונותרפיה בחולים עם זיהום HPV מקומי ונגע קשקשי תוך אפיתל בדרגה גבוהה בעקבות קוניזציה של צוואר הרחם. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2020;42 (4):314–318.

12. מועצת המחקר הלאומית. טיפול במחלות זיהומיות בעולם מיקרוביאלי: דו"ח של שתי סדנאות בנושא טיפולים אנטי-מיקרוביאליים חדשים. וושינגטון די.סי.: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. אימונותרפיה מאמצת לסרטן או וירוסים. אן רוו אימונול. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. תפקידה של אימונותרפיה ספציפית לאנטיגן ולא ספציפית בטיפול בסרטן. J Immunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. תרופות אימונומודולטוריות: תופעות לוואי דרך הפה והמערכת. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com