שלושה מקרים של טיפול ב- Nivolumab Plus Ipilimumab בחולי המודיאליזה עם קרצינומה של תאי כליה גרורתיים

תַקצִיר.

רקע: למרות שניסוי CheckMate 214 אישר את היעילות של טיפול משולב ניבולומאב-איפילימומאב בקרצינומה מתקדמת או גרורתי של תאי כליה (mRCC), הבטיחות והיעילות שלו בחולים עם מחלת כליות סופנית (ESRD) בהמודיאליזה עדיין לא נחקרו. דיווח מקרה: כל החולים היו גברים ועברו טיפול mRCC עם כריתת כליה חלקית או כריתת כליה. היו להם ESRD והם עברו המודיאליזה. מקרים 1 ו-2 הראו גרורות בבלוטות לימפה ובריאות לאחר ניתוח ראשוני וקיבלו טיפול ניבולומאב-איפילימומאב.

במקרה 1 הייתה אי ספיקת יותרת הכליה דרגה 3 לאחר ארבעה קורסים, אשר נשלטה באמצעות סטרואידים. במקרה 2 לא היו תופעות לוואי. שניהם נשלטו היטב עם תגובה מלאה (CR) או חלקית (PR). מקרה 3 סבל מהישנות מקומית לאחר כריתת כליה וקיבל טיפול משולב. אי ספיקת יותרת הכליה דרגה 3 התרחשה לאחר שלושה קורסים, וגודל הגידול לא השתנה בצורה יוצאת דופן. מסקנה: טיפול משולב Nivolumab-ipilimumab יכול לטפל ביעילות בחולי mRCC עם ESRD העוברים המודיאליזה.

הטיפול בקרצינומה של תאי כליה גרורתיים (mRCC) השתנה באופן משמעותי עם הגעתם של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs). עבור מטופלים שסווגו כבעלי סיכון בינוני וירוד על פי International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1), טיפול משולב ניבולומאב-ipilimumab מציע שיעורי הישרדות כללית גבוהים משמעותית מאשר sunitinib כפי שהוצג בניסוי CheckMate 214 (2) . עם זאת, ניסוי קליני זה לא כלל חולים עם ESRD שעברו המודיאליזה. שכיחות RCC בחולי המודיאליזה גבוהה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית (3). בנוסף, חולים עם mRCC נתקלים יותר בתרגול קליני בעולם האמיתי. עם זאת, קיים חוסר באסטרטגיות טיפול מבוססות עבור חולי mRCC העוברים המודיאליזה.

כאן אנו מדווחים על ממצאים משלושה חולים עם mRCC שעברו המודיאליזה שטופלו בטיפול משולב ניבולומאב-איפילימומאב.

עם התקדמות מחלת הכליות, התסמינים הבאים עשויים להופיע. בחילות והקאות, התכווצויות שרירים, חוסר תיאבון, נפיחות ברגליים וקרסוליים, עור יבש, גירוד, קוצר נשימה, נדודי שינה, מתן שתן יותר מדי או מעט מדי. תסמינים אלו מופיעים בדרך כלל בשלב מאוחר יותר, אם כי הם יכולים להופיע גם במחלות אחרות. במחקר שלנו, מצאנו ש-Cistanche יכול לטפל במחלת כליות כרונית. Cistanche מכיל מגוון מרכיבים פעילים, כגון אטרקטיליד, ליציום, אדנוזין, אדנין, דאוקסיאדנוזין וכו'. מרכיבים אלו יכולים לווסת את תפקוד מערכת החיסון, נוגד חמצון, אנטי דלקתיות ועוד השפעות להשגת האפקט של טיפול במחלת כליות כרונית .

לחץ מתי לקחת cistanche

דיווח מקרה

המאפיינים ותוצאות הטיפול של שלושת החולים מסוכמים בטבלה I.

מקרה 1. גבר בן 70- אובחן עם גידול בכליה ימנית במהלך בדיקת אולטרסאונד בטן והופנה לבית החולים שלנו להערכה נוספת. היה לו שלב 4 מחלת כליות כרונית (CKD) עקב טרשת כליות. טומוגרפיה ממוחשבת משופרת (CT) גילתה RCC חשוד בקוטר של 55 מ"מ הממוקם בקוטב העליון של הכליה הימנית. הוא עבר כריתת כליה חלקית בסיוע רובוט באוגוסט 2018. ממצאים פתולוגיים חשפו RCC של תאים ברורים, pT1b ושולי ניתוח שליליים. מעקב CT בספטמבר 2019 הראה גרורות בעור הגב, ולאחר מכן בוצעה כריתת גרורות. האבחנה הפתולוגית הייתה RCC גרורתי. גרורות של בלוטות לימפה פרא-אורטליות (LN) אירעה בדצמבר 2019, וגרורות בריאות נצפתה בפברואר 2020. תפקוד הכליות שלו החמיר, והמודיאליזה החלה באפריל 2020.

בגלל הגדלת LN וגרורות בריאות, הוא טופל בטיפול ניבולומאב (240 מ"ג) בתוספת איפילימומאב (1 מ"ג/ק"ג) כל 3 שבועות עבור mRCC בסיכון בינוני IMDC במאי 2020. לאחר 4 קורסים של טיפול ניבולומאב-איפילימומאב, LN (איור 1A) ונגעים בריאות הראו CR.

לאחר מכן, על פי קריטריוני המינוח המשותף לאירועים לוואי (CTCAE) גרסה 5.0 התרחשה אי ספיקה מרכזית של יותרת הכליה דרגה 3, שהיא אירוע לוואי הקשור למערכת החיסון (irAE). אי ספיקת יותרת הכליה נשלטה באמצעות סטרואידים דרך הפה. הוא טופל בניבולומאב (480 מ"ג) כל 4 שבועות. הוא סבל שוב ושוב מאי ספיקת יותרת הכליה עקב דלקת בדרכי השתן. לכן, הטיפול בניבולומאב הופסק. עם זאת, המחלה נשארת בשליטה, ומצב ה-CR שלו נשאר שבעה חודשים לאחר הפסקת ניבולומאב.

מקרה 2. גבר בן 63- הופנה לבית החולים שלנו בגלל גידולי כליה דו-צדדיים שאובחנו באמצעות CT משופר רגיל. הוא עבר המודיאליזה עבור ESRD עקב גלומרולונפריטיס כרונית מאז 1994. כריתת כליה לפרוסקופית שמאלית בוצעה באפריל 2011, וכריתת כליה ימנית בוצעה ביוני 2011. ממצאים פתולוגיים הראו בתא פפילרי RCC (pT1a) RCC (pT1a) pT1a) מימין; שני השוליים הניתוחיים היו שליליים.

לאחר הניתוח הפסיק המטופל את ביקורי בית החולים. בספטמבר 2020, הוא ביקר בבית החולים שלנו עם גרורות ריאות ו-LN שאובחנו ב-CT בבית חולים לדיאליזה תחזוקה. הוא טופל בניבולומאב (240 מ"ג) ובאיפילימומאב (1 מ"ג/ק"ג) כל 3 שבועות עבור mRCC בסיכון בינוני IMDC. גרורות הריאות וה-LN ירדו בגודלן (PR) ללא תופעות לוואי כלשהן (איור 1B). לאחר 4 קורסים של טיפול משולב, הוחל טיפול בניבולומאב כל 4 שבועות. עד כה הוא קיבל חמישה קורסים של ניבולומאב. צמיחת הגידול שלו נשארת מבוקרת עם מצב יחסי ציבור, ולא צוינו תופעות לוואי עד כתיבת דוח זה.

מקרה 3. גבר 40-בן שנה עבר המודיאליזה עקב מחלת כליות סופנית (ESRD), שהאטיולוגיה שלה לא הייתה ידועה, מאז 2008. הוא עבר כריתת כליה לפרוסקופית עבור גידול סיסטיק כליה שמאלי בבית חולים אחר בשנת 2018, והציסטה הכלייתית נפרצה במהלך הניתוח. האבחנה הפתולוגית הייתה RCC ברורה (pT1a), והשוליים הניתוחיים היו שליליים. בדיקת CT מעקב בדצמבר 2019 גילתה מסות רקמות רכות בחלל הרטרופריטונאלי השמאלי.

גידולים אלו גדלו בינואר 2021, והוא הופנה לטיפול בבית החולים שלנו. הוא התחיל עם ניבולומאב (240 מ"ג) ואיפילימומאב (1 מ"ג/ק"ג) כל 3 שבועות עבור mRCC בסיכון בינוני IMDC. לאחר שלושה קורסים של טיפול משולב, הוא אושפז למיון עקב חום גבוה ועייפות. אי ספיקת אדרנל מרכזית דרגה 3 אובחנה במהלך בדיקה נוספת, והמטופל קיבל טיפול בסטרואידים. גודל הגידולים החוזרים המקומיים לא השתנה באופן משמעותי, מה שמצביע על מחלה יציבה (SD). לאחר שליטה באי-ספיקת יותרת הכליה באמצעות סטרואידים, התחלנו טיפול מונותרפי בניבולומאב (480 מ"ג/4 שבועות). הוא טופל בשלושה מנות ניבולומאב והגיע למצב SD ללא תופעות לוואי נוספות.

דִיוּן

ניסוי CheckMate 214 בשנת 2018 הדגים את היעילות של טיפול קו ראשון בטיפול משולב Nivolumab-ipilimumab עבור RCC מתקדם או גרורתי של תאים נקיים. טיפול משולב יכול להועיל גם ל-RCC לא ברור (4), אפילו עם גרורות לבביות (5). לעומת זאת, בטיפול משולב ב-RCC פפילרי היה שיעור גבוה של מחלה מתקדמת (PD) והישרדות ירודה יותר ללא התקדמות מזה של RCC עם תאים ברורים (6). עם זאת, שני המחקרים לא כללו חולי המודיאליזה. לכן, אין אסטרטגיית טיפול מבוססת עבור חולי mRCC עם ESRD העוברים המודיאליזה.

ישנם מספר דיווחי מקרה של חולי ESRD עם mRCC שטופלו באמצעות ICIs. על פי הדיווחים, לגבר 68-בן עם mRCC שקיבל המודיאליזה במשך 20 שנה היה מחלה מבוקרת עם שימוש ארוך טווח בניבולומאב ללא תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs) לאחר ש-sunitinib נחשבה כלא יעילה (7). במקרה אחר, גבר בן 77- עם mRCC שעובר המודיאליזה, ניבולומאב שימש כקו הטיפול הרביעי. הוא סבל מכשל נשימתי שבועיים לאחר התחלת ניבולומאב ונזקק לאינטובציה. המקרה שלו נחשב כפסאודו-התקדמות הגידול, ומצבו השתפר עם אנטיביוטיקה ומשתן, מה שמאפשר אקסטובציה לאחר יומיים. שמונה חודשים לאחר התחלת Nivolumab, הסרטן של החולה הגיע למצב יחסי ציבור (8). Cavalcante et al. דיווחו על שני מקרים של חולי המודיאליזה עם מלנומה גרורתית שטופלו באמצעות איפילימומאב (9).

למרות שהופיע גירוד בדרגה 1, טיפול באיפילימומאב עזר להשיג סטטוס יחסי ציבור במקרה הראשון, ובמקרה השני השיג סטטוס CR עם פמפיגואיד בולוס דרגה 3. נאמר כי irAEs היו קשורים לפרוגנוזה של חולים עם ICIs שטופלו ב-mRCC. יתרה מכך, לחולים עם irAEs היה ארוך יותר משמעותית של מערכת ההפעלה והישרדות ללא התקדמות מאשר לאלה ללא (10).

במקרה שלנו, הגידול נשלט היטב בכל חולה עם מצב CR, PR או SD. מכיוון שהמקרים שלנו היו RCC תאיים או פפילריים, היעילות של טיפול משולב בחולים עם מחלה ציסטית נרכשת הקשורה ל-RCC, שהתרחשה גם בחולי המודיאליזה, לא הייתה ברורה. יתרה מכך, עלינו לקחת בחשבון שתגובות ספציפיות לאתר לנבולומאב עשויות להשתנות בהתאם לאיבר ששלח גרורות (11).

עם זאת, מבחינת תופעות לוואי, שניים משלושת החולים סבלו מאי ספיקת יותרת הכליה המרכזית דרגה 3, אשר ניתן לשליטה באמצעות טיפול בסטרואידים. אי ספיקת יותרת הכליה חזרה אצל המטופל הראשון עקב זיהומים.

סקירה שיטתית של הספרות מצאה שלמטופלים שקיבלו ICI משולבים הייתה שכיחות גבוהה יותר של אי ספיקת יותרת הכליה בהשוואה לאלו שקיבלו ICI מונותרפיה (12-14). עם זאת, סקירה זו לא דנה במקרים של חולי המודיאליזה. מספר מטופלים עם אי ספיקת יותרת הכליה המרכזית המושרה על ידי ipilimumab צריכים להמשיך בטיפול בסטרואידים עקב אי ספיקת אדרנל מרכזית מתמשכת (15). לחולים עם ESRD יכולה להיות שכיחות גבוהה יותר של זיהומים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית בגלל חוסר חיסוני נרכש (16), וסטרואידים יכולים להגביר עוד יותר את הסיכון לזיהומים (17). בהתחשב בתצפיות אלו, לחולי המודיאליזה יש סיכון ניכר לזיהומים כשהם מקבלים סטרואידים.

בהתבסס על ממצאי המקרה שלנו, חשבו שזיהומים גרמו לאי ספיקת יותרת הכליה, כמו במקרה הראשון שלנו. בחולים העוברים המודיאליזה ומקבלים ICI משולבים, זיהומים או כל לחץ עלולים לגרום לאי ספיקת יותרת הכליה. עם זאת, השוואת AE בחולי המודיאליזה נותרה מאתגרת בשל המספר המוגבל של דיווחי מקרה.

חולי המודיאליזה המקבלים סטרואידים עקב irAEs חייבים להיות במעקב קפדני. הטיפול המשולב Nivolumab-ipilimumab לחולי mRCC עם ESRD יכול לסייע בניהול המחלה ביעילות.

סיכום

דיווחנו על מקרים של שלושה חולים עם mRCC שעברו המודיאליזה שטופלו בטיפול משולב Nivolumab-ipilimumab. אנו רואים שזיהוי מוקדם של irAEs וטיפול מתאים הוא קריטי, במיוחד בחולי המודיאליזה המטופלים בטיפול משולב. הטיפול המשולב ניבולומאב-איפילימומאב יכול להיחשב יעיל גם בחולי המודיאליזה עם mRCC.

ניגוד עניינים

לכל המחברים אין ניגוד אינטרסים להצהיר לגבי מחקר זה.

תרומות מחברים

י.ק. כתב יד זה וסיפק טבלה ואיור. YK, KY, JI, TK, HI, KT ו-TT טיפלו בחולים והעניקו את הטיפול המשולב. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

הפניות

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI and Choueiri TK: אימות חיצוני והשוואה עם מודלים אחרים של המודל הפרוגנוסטי של קונסורציום המודל הפרוגנוסטי של ה-International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database: מחקר מבוסס אוכלוסיה. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Mozer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B and חוקרים של CheckMate 214: Nivolumab בתוספת איפילימומאב לעומת Sunitinib בקרצינומה מתקדמת של תאי כליה. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K ו-Tsuzuki T: קרצינומה של תאי כליה נרכשת הקשורה למחלה ציסטית היא תת-הסוג הנפוץ ביותר ב- long- חולים בדיאליזה לטווח: תוצאות פתולוגיה מרכזית לפי סיווג ארגון הבריאות העולמי לשנת 2016 במחקר רב מוסדי. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ and Rini BI: פעילות קלינית של ipilimumab בתוספת nivolumab בחולים עם קרצינומה של תאי כליה לא ברורים של תאים גרורתיים. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K ו-Oyama M: יעילות של nivolumab בתוספת ipilimumab בחולה עם קרצינומה של תאי כליה במקביל לגרורות לבביות: דיווח מקרה. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H ו-Tanabe K: יעילות צנועה של nivolumab פלוס ipilimumab בחולים עם קרצינומה של תאי כליה פפילריים. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M ו-Uemura H: שליטה ארוכה יותר של ניבולומאב בחולי קרצינומה של תאי כליה גרורתיים עם מחלת כליות סופנית בדיאליזה. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI ו-Feldman DR: תגובה לניבולומאב בחולה עם קרצינומה של תאי כליה גרורתיים צלולים ומחלת כליות סופנית בדיאליזה. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A ולוצקי J: Ipilimumab היה בטוח ויעיל בשני חולים עם מלנומה גרורתית ומחלת כליות סופנית. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O ו- Finek J: תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון ותוצאות של חולים עם סרטן שטופלו במעכבי נקודת ביקורת חיסונית. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E ו-Nakamura M: תגובה ספציפית לאתר ל-nivolumab בקרצינומה של תאי כליה. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C ו-Thompson JA: ניהול של תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון בחולים שטופלו בטיפול מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: סיכום הנחיות של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית. J Oncol Practice 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S ו-Burotto M: אי ספיקה ראשונית של יותרת הכליה במהלך טיפול מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: דיווחי מקרה וסקירת הספרות. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R ו-Torino F: תופעות לוואי אנדוקריניות הנגרמות על ידי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A and Lochnan H: Immune checkpoint inhibitor therapy הקשור להיפופיזיטיס. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ and Jaber BL: תמותה הנגרמת על ידי אלח דם בחולים עם מחלת כליות סופנית בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA ו- Winthrop KL: סיכון זיהום ובטיחות של שימוש בקורטיקוסטרואידים. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 ו-TOSHIO TAKAGI 1.

1 המחלקה לאורולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי לרפואת נשים בטוקיו, טוקיו, יפן; 2המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי של האוניברסיטה הרפואית לנשים של טוקיו מזרח, טוקיו, יפן.

For more information:1950477648nn@gmail.com