פיתוח טיפול לאטרופיה של שרירי עמוד השדרה: פרספקטיבות לניוון שרירים והפרעות ניווניות של עצבים חלק 4

אסטרטגיות אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיות Nusinersen/Spinraza™: גישת ASO

ASOs הם גדילים קצרים של חומצות גרעין סינתטיות הקושרות מטרה-RNA על ידי זיווג בסיסים משלים כדי לשנות את היציבות, המבנה והתפקוד של RNA [247]. Nusinersen הוא 18-mer ASO שונה על ידי 2'-O-2-methoxyethyl phosphorothioate כדי להגן עליו מפני התפרקות מהירה.

עם השיפור המתמיד ברמת החיים של בני האדם, יותר ויותר אנשים מתחילים לשים לב לבעיות הבריאות שלהם. היבט חשוב אחד הוא זיכרון. אנשים רבים מגלים שהזיכרון שלהם יורד בהדרגה, וכיצד לשפר את הזיכרון שלהם הפך לדבר חשוב מאוד.

בשנים האחרונות מחקרים הראו שיש קשר הדוק בין שרשראות קצרות של חומצות גרעין לזיכרון. השרשרת הקצרה של חומצת הגרעין היא מולקולה פעילה ביולוגית המווסתת את מערכת העצבים ואת מערכת החיסון. וזיכרון הוא אחד התפקידים החשובים ביותר של המוח שלנו.

השרשראות הקצרות של חומצות גרעין יכולות לשפר את חיוניות מערכת העצבים על ידי קידום התיקון והוויסות של מערכת העצבים, הפיכת המוח לזריז יותר ושיפור הזיכרון. בנוסף, שרשראות קצרות של חומצות גרעין יכולות גם להפחית את שומני הדם ולחץ הדם, ולקדם בריאות לב וכלי דם, ובכך לשפר את היכולת המטבולית של הגוף ולהפוך את הגוף לבריא יותר.

למרות שהירידה בתפקוד המוח היא תופעה טבעית, אנחנו יכולים לשמור על הזיכרון שלנו בדרכים מסוימות, כמו על ידי אכילת יותר מזונות קצרי שרשרת עשירים בחומצות גרעין, כמו אצות, אצות, טופו וכו'. פעילות גופנית ושמירה על הרגלי חיים טובים יכולים גם לעזור לשפר את הזיכרון שלנו.

בחברה המודרנית, הזיכרון חשוב מאוד לכולם. כדאי לשים לב לקשר בין שרשראות קצרות של חומצות גרעין לזיכרון, ולהשתמש בשיטות שונות כדי לשפר את הזיכרון שלנו ולהפוך את חיינו ליותר אנרגיה וחיוניות. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

הוא תוכנן לחסום את הקישור של hnRNPA1 למשתיק השחבור האינטרוני N1-(ISS-N1) מוטיב inintron 7 של הגן SMN2. חסימת הקישור של hnRNP A1 לתחום זה משבשת בתורו אתר מעכב שחבור ובכך מעודדת הכללת אקסון 7 בפרה-mRNA שמקורו בגן SMN2 [128].

בשל גודלם, ASOs אינם יכולים לחצות את מחסום הדם-מוח (BBB) ​​וצריכים להיות מיושמים במתן תוך-תיקאלי כדי שיוכלו להיקלט על ידי מוטונאורונים מנוזל השדרה (CSF).

Nusinersen הייתה התרופה הראשונה שאושרה לטיפול ב-SMA על ידי ה-FDA בדצמבר 2016 ועל ידי ה-EMA ביוני 2017. נכון לעכשיו, 31 ניסויים קליניים דווחו על ידי https://clinicaltrials.gov. כאן אנו מדווחים על מבחר מחקרים המתמקדים בממצאי מינון עם נתונים שכבר נחשפו. הניסוי הקליני שלב 1 הראשון עם Nusinersen (CS1, NCT01494701 ו-CS10,NCT01780246) נערך עם 28 חולים (גילאי שנתיים עד 14) עם SMA סוג 2 וסוג 3.

מחקר זה סיפק הוכחות לכך שמתן תוך-טקלי של מנה בודדת של Nusinersen (1 מ"ג, 3 מ"ג, 6 מ"ג או 9 מ"ג) בטוחה ונסבלת היטב. Nusinersen יותר מהכפיל את רמות ה-SMNprotein ב-CSF בקבוצות הטיפול של 6 מ"ג ו-9 מ"ג.

זה לווה בעלייה משמעותית בתפקוד המוטורי המוצג על ידי ציוני Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) בקבוצת 9 מ"ג [44]. שלב 2, מחקר פתוח לאחר מכן (CS3A; NCT01839656) עם חולי SMA סוג 1 עם 2-3 עותקי SMN2 (גיל 3 שבועות עד 6 חודשים) נערך עם מנות מרובות של Nusinersen. ארבעה חולים קיבלו מינונים עולים של 6 עד 12 מ"ג ו-16 חולים זריקה תוך-טקלית של 12 מ"ג.

המטופלים בקבוצת 12 מ"ג הציגו הישגים מצטברים באבני דרך מוטוריות התפתחותיות בציון ה-Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) (מנקודת ההתחלה לביקור האחרון p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

גם ההסתברות להישרדות ללא אוורור קבוע גדלה באופן משמעותי.

בדיקה של רקמות לאחר המוות גילתה התפלגות שווה של Nusinersen בכל חוט השדרה, כולל מוטונאורונים והמוח שחפף עם הכללת אקסון 7 משופרת ב-SMN2 ועלייה של חלבון SMN [88]. מחקרים שלאחר מכן עם טיפול Nusinersen ב-28 מטופלים עם SMAtype 2 וסוג 3 (גיל 2-5 שנים) במשך כ-3 שנים הראו תועלת לטווח ארוך (CS2; NCT01703988ו-CS12; NCT02052791).

המטופלים התחילו במינונים עולים (3, 6, 9, 12 מ"ג במשך 253 ימים) ולאחר מכן תקופת טיפול ב-12 מ"ג כל 6 חודשים במשך יותר משנתיים (CS12) [54]. לאחר מכן, מחקר SHINE (NCT02594124) באמצעות יישומים מתמשכים של 12 מ"ג Nusinersen כדי להעריך את ההשפעות הקליניות ארוכות הטווח של Nusinersen.

הטיפול בשלוש השנים הראשונות הביא לשיפורים בתפקוד המוטורי וייצוב פעילות המחלה ששונה באופן משמעותי מההיסטוריה של המחלה הטבעית. משתתפים עם SMA עם הופעה מאוחרת יותר ב-CS2/CS12/SHINE הציגו עליות במרחקי הליכה שלא נצפו בקבוצות ההיסטוריה הטבעית [210] עם התייצבות בעייפות ושיפורים בתפקוד אמבולטורי במהלך הטיפול ב-Nusinersen (~5.5 שנים) [209].

תוצאות שלב 1/2 עודדו את התכנון של שני מחקרים גדולים, רב-מרכזיים, אקראיים, מבוקרים מדמה, שלב 3 עם Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) בחולי SMA מסוג 1 ו-CHERISH (NCT02292537) בחולי SMA מסוג 2. מחקר ENDEAR1930702 ) כללו 122 חולי SMAtype 1 בגיל 7 חודשים ומטה. הם חולקו באקראי לקבלת מנות תוך-טקליות מרובות של Nusinersen או הליך מדומה ביחס של 2 ל-1 [89]. במחקר CHERISH (NCT02292537) 126 ילדים חולקו אקראית, ביחס של 2:1, לקבל מנות מרובות של 12 מ"ג Nusinersen או הליך מדומה.

הגיל החציוני בתחילת המחקר היה 4 שנים (2-9 שנים) בקבוצת Nusinersen ו-3 שנים (2-7 שנים) בקבוצת הביקורת [196]. בשני המחקרים, ילדים שטופלו הראו שיפור משמעותי בתפקוד המוטורי בהשוואה לקבוצות הביקורת. במחקר ENDEAR, ההישרדות הכוללת הייתה גבוהה יותר בקבוצה שטופלה ב-Nusinersen מאשר בקבוצת הביקורת.

נעשתה תצפית בולטת מאוד, שכן תינוקות עם משך מחלה קצר יותר בתחילת המחקר היו בעלי סיכוי גבוה יותר להפיק תועלת מ-Nusinersen מאשר אלה עם משך מחלה ארוך יותר. העיתוי המכריע של התחלת טיפול Nusinersen עבור תועלת טיפולית מרבית נחקר כעת במחקר שלב 2 של חולים פרה-סימפטומטיים (NURTURE, NCT02386553).

25 החולים הכלולים עדיין בחיים ואינם זקוקים להנשמה קבועה. כל החולים יכולים לשבת ללא תמיכה ולהגיע להליכה עם או בלי סיוע ועדיין ללא תמיכת אוורור [59]. בדצמבר 2016 הפך Nusinersen/Spinraza™ זמין במינון מומלץ של 12 מ"ג לכל טיפול עבור כל החולים. נכון לעכשיו, הבטיחות והיעילות של מינונים גבוהים יותר הם המוקד של מחקר DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE מחולקת לחלקים A, B ו-C.

חלק א' הוא מחקר פתוח המתמקד בבטיחות ובסבילות של Nusinersen (מינוני טעינה של 3×28 מ"ג ומינוני תחזוקה של 2×28 מ"ג). חלק ב' צריך להדגים שמינונים גבוהים יותר משפרים את התוצאות של המשתתפים הנמדדות לפי CHOP INTEND ויכולת מוטורית.

חלק זה מתוכנן כמחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פעיל עם תינוקות וחולי SMA מאוחר יותר. המטופלים יקבלו מנות טעינה של 4×12 מ"ג, ואחריהן מנות תחזוקה של 2×12 מ"ג או מינונים של 2×50 מ"ג ומינוני תחזוקה של 2×28 מ"ג.

משתתפים המקבלים 12 מ"ג של Nusinersen המאושר על ידי ה-FDA ישמשו כבקרות. חלק C עם התווית הפתוחה יעריך את הבטיחות והסבילות של חולי מעבר שכבר טופלו ב-Nusinersen במשך שנה אחת לפחות.

הם יקבלו מנה התחלתית אחת של 20 מ"ג ואחריה שתי מנות תחזוקה של 28 מ"ג בארבעה ושמונה חודשים לאחר תחילת הטיפול. לאחר ניסוי DEVOTE יבוא מחקר ההרחבה הפתוחה ONWARD(NCT04729907) כהרחבה ארוכת טווח.

תוכניות גישה מורחבות (EAPs) עבור Nusinersen הופעלו במספר מדינות כדי לאמת יתרונות טיפוליים עם שיפורים בתפקוד מוטורי [10, 83,100, 199, 232]. שני מחקרים על חולי SMA עם גיל מבוגר (גיל ממוצע 16-65 ו-18-72) דווחו לאחרונה על ידי Hagenacker וחב', ומאגי וחב'. [111, 184]. התוצאה העיקרית בשני המחקרים הייתה עלייה בציון HFMSE.

מגי ועוד. בנוסף דיווחו שציון ה-RULM (Revised Upper Limb Module) השתפר באופן מובהק אצל יושבים [184]. שני המחקרים מספקים עדות לבטיחות ויעילות של Nusinersen בחולי SMA מסוג 2 ו-3.

For more information:1950477648nn@gmail.com