פיתוח טיפול עבור ניוון שרירים בעמוד השדרה: פרספקטיבות עבור ניוון שרירים והפרעות ניווניות חלק 1

תַקצִיר

רקע: מאמצים גדולים נעשו בעשור האחרון לפתח ולשפר טיפולים לניוון שרירי עמוד השדרה פרוקסימלי (SMA). הצגת Nusinersen/Spinraza™ כטיפול אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושי, Onasemnogen abeparvovec/Zolgensma™ כטיפול גנטי מבוסס AAV, ו-Risdiplam/Evrysdi™ כמודנית מולקולה קטנה של שחבור טרום-mRNA קבעו סטנדרטים חדשים להתערבות עם ניוון עצבי.

ניוון שרירי השדרה הפרוקסימלי (SMA) היא הפרעה גנטית שכיחה המשפיעה על מערכת העצבים של הגוף, וגורמת לשרירי הגוף להתנוון וירידה הדרגתית. אנשים עם SMA מתמודדים לעתים קרובות עם אתגרים פיזיים וחיים רבים, אך הזיכרון שלהם טוב כמו של רוב האנשים.

אין ראיות לכך ש-SMA משפיע על הזיכרון. חולי SMA רבים מציגים ביצועי זיכרון משופרים, אולי בגלל שהם נאלצו להתמודד עם אתגרים מרובים בחייהם. חולי SMA צריכים לזכור מידע כגון תיעוד רפואי, מינוני תרופות והתוויות נגד כדי לשמור על בריאות טובה ואיכות חיים. הם גם צריכים לשמור על מחשבה צלולה להתמודד עם אתגרי חיי היומיום, כגון ניהול לוחות זמנים וטיפול בעניינים פיננסיים.

בעוד שאנשים עם SMA עשויים להזדקק לתמיכה וסיוע נוספים כדי להתמודד עם אתגרי החיים העומדים בפניהם, אין זה אומר שהיכולות הקוגניטיביות והזיכרון שלהם ייפגעו. יכולת החשיבה, רמת האינטליגנציה ויכולת הלמידה שלהם זהים לאלו של כלל האוכלוסייה, והם יכולים להשלים משימות ופעילויות שונות באמצעות מאמציהם ותמיכה מתאימה.

במשפחות ובקהילות של חולי SMA, עלינו להתמקד בתמיכה ובעזרה שהם צריכים כדי לעזור להם להתמודד עם אתגרים שונים. יחד עם זאת, עלינו לראות בחיוב את חולי SMA, להבין את מצבם ולכבד את מחשבותיהם ומשאלותיהם. לאנשים עם SMA יש מוחות וזיכרונות חזקים באותה מידה, והם גם צריכים לקבל כבוד ולהעריך כדי לממש את החלומות והמשאלות שלהם. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

גוף עיקרי: טיפולים ל-SMA נועדו להפריע לבסיס הסלולרי של המחלה על ידי שינוי שחבור טרום-mRNA והגברת הביטוי של החלבון Survival Motor Neuron (SMN), שמתבטא רק ברמות נמוכות בהפרעה זו.

ניתן ליישם את האסטרטגיות המתאימות גם למנגנוני מחלה אחרים הנגרמים מאובדן תפקוד או רווח רעיל של מוטציות תפקוד. הפיתוח של טיפולים ל-SMA התבסס על שימוש במערכות תרבות תאים ומודלים של עכברים, כמו גם ניסויים קליניים חדשניים שכללו קריאות שהוצגו במקור והוטבו במחקרים פרה-קליניים.

זה מתמצה בחלק הראשון של סקירה זו. החלק השני דן בהתפתחויות ובנקודות המבט הנוכחיות על טרשת צדדית אמיוטרופית, ניוון שרירים, פרקינסון ומחלת אלצהיימר, כמו גם המכשולים שיש להתגבר עליהם כדי להציג טיפולים מבוססי RNA וטיפולים גנטיים להפרעות אלו.

מסקנה: טיפולים מבוססי RNA מציעים סיכויים להתפתחות טיפול בהפרעות ניווניות מורכבות כגון טרשת צדדית אמיוטרופית, ניוון שרירים, פרקינסון ומחלת אלצהיימר.

ההתנסויות שנעשו עם התרופות החדשות הללו ל-SMA, וגם ההתנסויות בטיפולי גנים AAV יכולים לעזור להרחיב את הספקטרום של הגישות הנוכחיות להתערבות במנגנונים פתופיזיולוגיים בניוון נוירו.

מילות מפתח: מחלת מוטונירון, מחלת ניוון עצבית, מחלת שרירים, ניוון שרירי עמוד השדרה, טרשת צדדית אמיוטרופית, ניוון שרירים, מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, ניסוי קליני, ריפוי גנטי.

רקע כללי

ניוון שרירי עמוד השדרה (SMA) היא הצורה השכיחה ביותר של הפרעה נוירו-שרירית קטלנית בילדים עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית. זה נגרם על ידי מוטציות הומוזיגוט אובדן תפקוד (LOF) של הגן SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] בכרומוזום 5(5q13.2) של האדם.

לפיכך, גישות טיפוליות עד כה התמקדו בשיקום ביטוי SMN. הארכיטקטורה הספציפית של כרומוזום 5 אנושי עם גן SMN שני (SMN2) אחראית לייצור תאי של רמות נמוכות של חלבון SMN שאינן מספיקות לשמירה על המבנה והתפקוד של מוטונאורונים. SMN2 שונה מ-SMN1 ב-C to T transitionin אקסון 7 בודד. , מה שמוביל לדילוג מוגבר של אקסון 7 [180,206].

לפיכך, גישות לדיכוי שחבור חלופי של האקסון הזה, וטיפול גנטי מבוסס AAV9- להגברת הביטוי של חלבון SMN במוטונורונים הובילו להצלחה בטיפול בניוון של מוטונאורונים במחלה זו. שחזור ביטוי החלבון הוא גם יעד מרכזי לטיפול התפתחות במחלת ניוון שרירים מסוג דושן ובקר [52, 72, 155].

טוס, טיפולים מבוססי אוליגונוקלאוטידים כמו גם טיפולים גנים נבדקים כיום בהפרעות אלו. הניסיון עם טיפולים כאלה מתקדם במהירות, ולכך יש השפעה גם על התפתחות הטיפול בהפרעות ניווניות אחרות כגון טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS).

טיפולי אוליגונוקלאוטידים אינם מציעים באופן בלעדי את ההזדמנות להגביר את הביטוי של חלבונים כגון SMN, אלא גם לדכא את הביטוי של חלבונים מוטנטים בעלי תפקוד פתולוגי בהפרעות נוירודגנרטיביות אחרות.

זה מציע הזדמנויות טכניות נוספות להפרעה עם מנגנונים ניווניים אחרים. הסקירה שלנו מסכמת את הפיתוח של אוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס (ASO) וטיפול גנטי ל-SMA, בהתבסס על חיפוש הספרות דרך PubMed.gov ונתונים שפורסמו מ-https://clinicaltrials.gov.

החלק השני עוסק בהזדמנויות ואתגרים הקשורים בפיתוח נוסף של גישות אלה לטיפול בהפרעות נוירודגנרטיביות אחרות וניוון שרירים.

ניוון שרירי עמוד השדרה (SMA): מנגנוני מחלה וזיהוי מטרות לטיפול

הצגת מחלה וסיווג של שרירי עמוד השדרה (SMA)

הצורה החמורה של ניוון שרירי עמוד השדרה הפרוקסימלי, הנקראת גם מחלת ורדניג-הופמן [122, 123, 316], היא ההפרעה המונוגנטית הקטלנית המונוגנטית השכיחה ביותר בילדים.

קיימת גם צורה קלה יותר של ניוון שרירי עמוד השדרה הפרוקסימלי שנחשבה במקור כמחלה נוירולוגית מובהקת [160]. עם זאת, לאחר זיהוי הפגם הבסיסי בגן[170], התברר ששתי המחלות נגרמות על ידי מחיקה הומוזיגוטית של הגן Survival Motor Neuron 1(SMN1) בכרומוזום אנושי 5q13.2.

לכל הצורות של 5q-SMA (סוג 1–4) יש שכיחות של 1/6000–10,000 ברחבי העולם [77, 229, 231, 305].

SMA עוקב אחר תורשה אוטוזומלית רצסיבית. תפקוד לקוי ואובדן מוטונאורונים בעמוד השדרה הם המאפיינים הפתולוגיים הבולטים ביותר הגורמים לחולשה וניוון, בעיקר בקבוצות שרירים פרוקסימליות, ואי ספיקת נשימה. בהתאם להופעת המחלה וחומרת המחלה, SMA מסווג לארבעה סוגים, החל מהסוג החמור ביותר ועד סוג 2 בינוני ומתון יותר. סוגים 3 ו-4 (עם הופעת מבוגרים) [69, 70, 78, 230].

סיווג זה מתמקד בעיקר באבני דרך מוטוריות שהושגו עם החיסרון של חפיפה תכופה בין סוגים שונים. לפיכך, הוכנס סיווג נוסף לכיסוי שינויים דינמיים בפנוטיפ הקליני גם לאחר טיפול. סיווג חדש זה מבחין בין לא יושבים (סוג 1–2), יושבים (סוג 2–3) והולכים (סוג 3–4)[197], המסוכמים בטבלה 1.

גנטיקה של SMA

שני הגנים של הנוירון המוטורי ההישרדותי: SMN1 ו-SMN2

בני אדם נושאים שני גנים SMN (SMN1 ו-SMN2) בתוך אזור משוכפל בכרומוזום 5q. אובדן הומוזיגוטי או מוטציות של SMN1 גורמות ל-SMA, ואילו אובדן של SMN2 בדרך כלל אינו קשור למחלה. במהלך האבולוציה, שכפול הגן SMN התרחש בשלב של פרימטים לא אנושיים [251]. בעכברי מעבדה ומכרסמים אחרים, הגן Smn אינו משוכפל [263, 264].

SMN1 ו-SMN2 נבדלים רק במספר נוקלאוטידים. חשיבות מיוחדת היא אינקסון 7 של מעבר C ל-T של SMN2 הצנטרומרי שגורם לשחבור חלופי של אקסון 7. לרוב התמלילים מהגן SMN2 חסרים תחומים מקודדים ל-exon, וכתוצאה מכך רק 5-10% חלבון SMN באורך מלא. השוואה ל-100% חלבון SMN באורך מלא מתעתיקי SMN1 (איור 1).

לכן, SMN2 יכול לפצות רק באופן חלקי על אובדן SMN1 [180, 206, 207]. רוב חולי SMA נושאים עותקים של 2-3SMN2. זה מאפשר ייצור תאי של כ-10-30% חלבון SMN באורך מלא בהשוואה לבקרות בריאות עם עותקי גן SMN1 שלמים. לפיכך, מספר העתק SMN2 הוא הגורם הגנטי החשוב ביותר של חומרת מחלת SMA [85, 319].

רוב חולי SMA שנפגעו קשות נושאים מחיקות הומוזיגוטיות של SMN1 בעוד שרוב חולי SMA type2 ו-3 מראים היעדר הומוזיגוטי של SMN1 עקב הפיכת גנים של SMN1 ל-SMN2 [37, 318].

המרת גנים היא סיבה נפוצה לשינויים במספר העתקים של גן SMN2, מה שמגדיל את מספר העתקת הגן SMN2 מ-2 ל-3 או 4 [40]. ארבעה עותקים של SMN2 בדרך כלל מייצרים מספיק חלבון SMN פונקציונלי עבור פנוטיפ של מחלה קלה [85, 185] בחולי SMA סוג 3. בכ-5% מחולי SMA, מוטציות נקודתיות מתגלות בגן SMN1 בעיקר באקסונים 6 ו-7 [320].

מקרים כאלה מכונים "הטרוזיגוטים מורכבים" - עם מחיקה/המרה באלל אחד ומוטציה נקודתית באלל השני.

מלבד 5q-SMA, קיימות צורות אחרות של שרירי עמוד השדרה שניתן לסווג לקטגוריות הבאות בהתבסס על פנוטיפ המחלה ותורשה גנטית: אטרופיה אוטוזומלית רצסיבית ואוטוזומלית דומיננטית דיסטלי עמוד השדרה (DSMAs); ניוונות שרירי עמוד השדרה הפרוקסימליים אוטוזומליים דומיננטיים; אוטוזומליות רצסיביות לא-5q עמוד השדרה והשרירים הבולבריים; SMAs רצסיביים עם X-linked.

חומרים גנטיים ב-SMA

ניתוח ביטוי דיפרנציאלי כלל-תעתיק של RNA כולל מתאי לימפובלסטואיד, שנגזר מאחים חסרי SMN1- עם פנוטיפ מחלה לא קונקרטי, גילה קשר מובהק בין חומרת המחלה לביטוי פלסטין 3 (PLS3) [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. הגן ממוקם על כרומוזום X ומופיע כמשנה ספציפית למין של SMA. פלסטינים נשמרים מבחינה אבולוציונית ומתפקדים כמאפננים של שלד ציטו האקטין.

טוס ממלא תפקיד חשוב בנדידת תאים, הידבקות ואקסו ואנדוציטוזיס [321]. מתקנים גנטיים נוספים ב-SMA כוללים Neurocalcin delta (NCALD) ו-Calcineurin-like EF-handProtein 1 (CHP1).

שני החלבונים פועלים כחיישני Ca2+- וחלבונים קושרים Ca2+- [124, 143, 246].

כל שלושת ה-SMA-modifiers המגינים אינם פעילים בהרכבה של snRNPs spliceosomal. מאחר שהם מעורבים בוויסות תהליכים תאיים שונים, כולל הצלה של אנדוציטוזיס לקוי בתאים חסרי Smn ומודלים של בעלי חיים [64, 124, 143, 246], הפכו מודי SMA אלה למטרות טיפוליות פוטנציאליות.

For more information:1950477648nn@gmail.com