פוטנציאל טיפולי של איזופלבונים עם דגש על Daidzein

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

1 מחלקת טיפול פרמצבטי, משרד המשמר הלאומי-לענייני בריאות, ריאד, ערב הסעודית
2 מרכז המחקר לפיטוכימיה, אוניברסיטת שאהיד בהשתי למדעי הרפואה, טהראן, איראן
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, צ'ילה
4 המרכז לביולוגיה מולקולרית ופרמקוגנטיה, גרעין ביולוגי מדעי וטכנולוגי, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, צ'ילה
5 המחלקה לביוטכנולוגיה סביבתית, האוניברסיטה הטכנולוגית של לודז', Wolczanska 171/173, 90-924 לודז', פולין
קמפוס אמרית 6, אוניברסיטת טריבהובאן, קטמנדו, נפאל
7 המחלקה לרפואה וכירורגיה מזרחית, מנהלת מדעי הרפואה, אוניברסיטת GC Faisalabad, פקיסטן
8 המכון לניהול בריאות, אוניברסיטת דאו למדעי הבריאות, קראצ'י, פקיסטן
9 המחלקה לתזונה ודיאטה, הפקולטה לרוקחות והמרכז לחיים בריאים, אוניברסיטת קונספסיון, 4070386 קונספסיון, צ'ילה
10מחקר תרגום בהזדקנות ואריכות ימים (קבוצת TRIAL), המכון לחקר הבריאות של האיים הבלאריים (IdISBA), 07122 פלמה, ספרד
11Grupo Multidisciplinar de Oncologia Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Biology Department, Palma, ספרד הפקולטה למדעים, אוניברסיטת Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, טורקיה
מרכז יישומים ומחקר לפיתוח גידול דבורים, אוניברסיטת Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, טורקיה
14 הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת פורטו, אלמדה פרופסור הרנאני מונטירו, 4200-319 פורטו, פורטוגל
15המכון למחקר וחדשנות בבריאות (i3S), אוניברסיטת פורטו, 4200-135 פורטו, פורטוגל
16המכון למחקר והכשרה מתקדמת במדעי הבריאות והטכנולוגיות (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 גנדרה, PRD, פורטוגל 17המחלקה לביולוגיה מולקולרית וגנטיקה, הפקולטה למדעים ואמנות, אוניברסיטת בינגול, בינגול 1200 , טורקיה 18החטיבה לעיבוד כימי וביוכימי, ICAR–המכון המרכזי למחקר על טכנולוגיית כותנה, מומבאי 400019, הודו 19המחלקה לאונקולוגיה קלינית, בית החולים המלכה אליזבת, קאולון, הונג קונג

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

מבוא

תוספי מזון מכילים שילובים סלקטיביים של רכיבים ביו-אקטיביים ספציפיים שמקורם בצמחים עם תכונות רפואיות ידועות, מונעות מחלות ו/או משפרות בריאות. תרכובות כאלה כוללות פוליפנולים, קרוטנואידים,פלבנואידים,איזופלבונואידים, טרפנואידים, גלוקוזינולטים, פיטואסטרוגנים ופיטוסטרולים. מחקרים על פיטוכימיקלים אלה הראו גם פעילות פרמקולוגית חיובית בבריאות האדם [1]. לגבי מקורות צמחיים עשירים בפיטוכימיקלים, ולדברים הנוגעים למקורות איזופלבונואידים, פולי סויה וצמחי קטניות אחרים הם המקורות העיקריים לאיזופלבונים פעילים גניסטין ודידזאין [2]. Daidzein [7-הידרוקסי-3-(4-הידרוקסיפניל)-4H-1-benzopyran-4-one] (איור 1) הוא פיטואסטרוגן המופיע באופן טבעי המתאים לקטגוריה של אסטרוגנים לא סטרואידים [3], עם פעילויות תרופתיות רבות, כגון אנטי-המוליטי, נוגד חמצון , ואנטי דלקתיפעילויות [4, 5]. ניתן למצוא את דאידזין במוצרי מזון שמקורם בסויה כגון פורמולות לתינוקות על בסיס סויה, קמח סויה, חלבון סויה בעל מרקם, בידוד חלבוני סויה, טופו, טמפה ומיסו. בנוסף, קמח סויה משמש לחיזוקם של קמחים אחרים, לרבות חיטה, אורז ותירס. תכולת הדאדזאין במוצרים אלה משתנה למדי, כלומר, כמות הדאדזאין היא 22 מ"ג בחצי כוס מיסו, 15 מ"ג ב-3 אונקיות טמפה, 8 מ"ג ב-3 אונקיות טופו ו-7 מ"ג בכוס חלב סויה אחת. [6]. המבנה הכימי של דידזאין מקביל לאסטרוגנים של יונקים, מה שהופך אותו למועמד מבטיח למטרה כפולה על ידי החלפה/מעכב של הורמונים כאלה והקולטנים המתאימים להם. לפיכך, דאידזין יכולה להיות אסטרטגיה טיפולית למצבים בריאותיים תלויי אסטרוגן, כגון סרטן השד [7] והערמונית [8], סוכרת, אוסטאופורוזיס ומחלות לב וכלי דם (CVD) [9]. עם זאת, לדיידזין יש גם פעילות ביולוגית עצמאית אחרת של קולטן אסטרוגן (ER-), למשל, היכולת להפחית נזק חמצוני, לווסת את התגובה החיסונית [10] ולעורראפופטוזיס, קשור ישירות להשפעותיהם האנטי סרטניות [11]. לפיכך, פעילויות כאלה, יחד עם תכונות רעילות מינימליות, הופכות את דאידזין לתרכובת חובה לתכנון תרופות. במובן זה, הסקירה הנוכחית נועדה לספק סקירה מעמיקה של השימוש הפוטנציאלי של daidzein כדי למנוע או לטפל במצבי בריאות אנושיים מכבידים. ראשית, אנו מתמקדים בפרמקודינמיקה של Zein ובמגבלות הנוכחיות לשימוש בו. לאחר מכן, אנו מתארים בקצרה כמה מנגנוני פעולה מוצעים, ולבסוף, נסקור את ההשלכות שלו על בריאות האדם, תוך הצגת המחקר העדכני ביותר בתחום, כלומר, התמקדות ביכולתו להקל על תסמינים לאחר גיל המעבר, ותכונותיו האנטי-סרטניות והאנטי-הזדקנות הפוטנציאליות.

פרמקודינמיקה של Daidzein

Daidzein נמצא בעיקר בסויה ובמזונות לא מותססים רבים לא רק בצורה של דיידזין, מצומד גליקוזיד [12, 13] אלא גם כאצטילגליקוזיד ואגליקון [14]. דיידזין אינו נספג ישירות במעי ובמקום זאת צריך לעבור הידרוליזה לצורת האגליקון דאידזין [15] על ידי -גלוקוזידאזות במעי הדק [16]. צורת האגליקון נספגת או עוברת מטבוליזם לסוגים שונים של מטבוליטים על ידי חיידקי מעיים אנושיים, כולל דיהידרודאיד זיין [15], אקוול ו-O-desmethylangolensin (O-DMA, מטבוליט ללא פעילות אסטרוגנית) (איור 2) [17] . טרנספורמציה ביולוגית זו של המעי מושגת באמצעות מספר תגובות, כגון הפחתה, מתילציה ודה-מתילציה, הידרוקסילציה ומחשוף טבעת C [18]. האגליקון הנספג עובר חילוף חומרים בעיקר לנגזרות גלוקורונידיות, ובמידה פחותה, לצומדים סולפטים על ידי אנזימים פאזה I ו-II [19-21]. לאחר מכן, מטבוליטים אלה יכולים לעבור חילוף חומרים נוסף בכבד או עשויים להיות מופרשים למרה וממוחזרים [22]. לבסוף, גם ה-daidzein הבלתי נספג וגם נגזרות המרה המגיעות למעי הגס עוברים דה-ציווגציה על ידי אנזימים חיידקיים ואז נספגים מחדש או עוברים מטבוליזם [18, 22-25]. מחקרים על ספיגת דאידזין, זמינות ביולוגית, הפצה והפרשה עדיין מוגבלים [15, 26, 27], כאשר נתונים שהתקבלו עד כה חושפים הופעה של שיא קטן בפלזמה בסביבות שעה לאחר הבליעה, כאשר דידזאין נספג במעי הדק [28]. שיא גדול יותר מופיע לאחר 5-8 שעות, ממחזור המצומדים וספיגת המעי הגס. מעניין שניתן למצוא דידזאין בפלזמה בעיקר בצורתו המצומדת וחלק קטן בצורת אגליקון [29]. מחקר קליני הראה כי בליעת דאידזין בצורה של גלוקוזיד גורמת לזמינות ביולוגית גבוהה יותר מאשר צריכת צורת האגליקון [30], בעוד שמחקר קודם הראה נתונים מנוגדים [31]. תוצאות שנויות במחלוקת אלה יכולות להיות מוסברות על ידי הבדלים בסוג שלגליקוזידיםאו ההשפעה של איזופלבונים אחרים על חילוף החומרים שלהם [32]. ללא קשר למחקרים אלו, נראה ש-daidzein מגיע לריכוז המרבי בפלזמה כ-7 שעות לאחר הבליעה [33], אשר נראה קשור ישירות לתהליך הספיגה המורכב שלו. לבסוף, מחקר של Setchell et al. [33] הציע שכמעט כל הדידזאין נספג במהירות ועובר חילוף חומרים, מכיוון שההפרשה בצואה ובשתן הייתה מינימלית, אם כי ניתן לשחזר עד 30 אחוז מצריכת הדידזאין בשתן. לגבי הפעילות הביולוגית של דאידזין, כמו גם של איזופלבונים אחרים, היא תלויה מאוד בטרנספורמציה הביולוגית שלהם, ונאמרו הבדלים עצומים בחילוף החומרים של דידזאין בין בני אדם, חולדות ועכברים, מה שמצביע על כך שלא כל המחקרים באשר לדידזאין והשפעותיו חמצוני רפואה ואריכות ימים סלולרית.

ניתן להקצין לבני אדם. בבני אדם, גלוקורונידים הם המטבוליטים העיקריים בפלזמה II ושיעורם של דאידזין בפלזמה ואגליקונים אחרים (0.5-1.3 אחוזים) נמוך משמעותית בהשוואה לבעלי חיים אחרים [21]. מספר גורמים, כגון גיל, מין או תזונה, תוארו כמשפיעים על הזמינות הביולוגית של איזופלבונים בבני אדם. למשל, המקור העיקרי לאיזופלבונים בקרב אוכלוסיית אסיה הוא מוצרי סויה מותססים, המכילים איזופלבונים בצורת אגליקונים וניתנים לספיגה ישירה. מצד שני, בתזונה המערבית, המקור העיקרי הוא פולי סויה מבושלים, חלב סויה וחלבונים צמחיים, המכילים את צורת הגלוקוזיד [34]. מעניין לציין שצריכה מוגברת של דאידזין או צריכה ממושכת שלו לא משנה את הזמינות הביולוגית או הפרמקוקינטיקה שלו (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting ו-[3]). גורם חשוב נוסף הקובע את הזמינות הביולוגית של daidzein הוא מטריצות המזון השונות בהן נעשה שימוש [26, 35]. Cas study et al. [36] הראה כי ספיגת דאידזין מהירה יותר בעת צריכת חלב סויה, עם מצומדים של גלוקוזידים מאשר מזון סויה מוצק, עם הבדל משמעותי של 2 שעות. מחקר אחר מצא שסיבים בלתי מסיסים, כמו אינולין, עשויים להגביר את ספיגת הדאדזאין [37, 38], בין היתר עקב גירוי גדילת חיידקים [9]. עם זאת, יש היבט מרכזי של חילוף החומרים של daidzein שצריך לקחת בחשבון כאשר לומדים את היתרונות הפוטנציאליים שלו. רמות הפלזמה אינן מתואמות היטב עם הריכוז שעשוי להגיע ביעילות לרקמות השונות. למעשה, הכימות של איזופלבונים ונגזרותיהם ברקמות אנושיות אינו נקבע בדרך כלל ויכול להשתנות במידה רבה [24]. לדוגמה, בבני אדם, רמות ה-equol נעות בין 22 ל-36 ננומול/ק"ג ברקמת השומן של השד ו-456-559 ננומול/ק"ג ברקמת הבלוטה [23, 39]. תכונות פרמקוקינטיות מורכבות אלה של דאידזין, יחד עם אי מסיסותם במים ובשמן, חסמו את השימוש בהם כתרכובת נפוצה ביותר ברפואה או כחומר תזונתי. לפיכך, פותחו מספר אסטרטגיות כדי לשפר את הזמינות הביולוגית של דאידזין, כולל ניסוחים מתחלבים או אנקפסולציה עם ציקלודקסטרינים [9]. לדוגמה, Peng et al. [40] תכננו נגזרות מסיסות בשומן על ידי אסטריפיקציה של חומצה סולפונית והצהירו כי אלו מסוגלות לשפר הן את ספיגת תאי דאידזין והן את פעילותו הביולוגית. מספר טכניקות לשינוי של תרכובות טבעיות נמצאות בפיתוח והן נדונות בסקירות אחרות [41, 42]. Equol (4′,7-isofllavandiol) הוא המטבוליט של דאידזין שמראה את הפעילות הביולוגית החזקה ביותר. רק אחוז קטן מאוכלוסיית העולם יכול לבצע חילוף חומרים של דאידזין לאקווול על ידי חיידקי מעיים [43]. ה-equol non-producers, שיש להם שכיחות בין 80 ל-90 אחוזים בנבדקים אנושיים, ממירים חלק גדול מה-daidzein ל-O-DMA [18]. Equol ו-O-DMA מיוצרים ככל הנראה על ידי טקסיות חיידקים שונות. לו ואנדרסון [44] תיעדו שרק 30 אחוזים מאוכלוסיית המחקר שלהם הציגו צימודים של equol בשתן לאחר מתן סויה, ולא דווחו הבדלים לגבי סוג התזונה. יתר על כן, צריכת סויה ממושכת הובילה ליכולת לייצר אקווול בחלק קטן של נשים שאינן מייצרות אקווול. בהקשר זה, כמה גורמים ידועים המגבילים את היכולת לייצר equol הם מוצא אתני והרגלי תזונה [18]. לדוגמה, עד 50-70 אחוזים מאוכלוסיית אסיה הם יצרנים שווים, בהשוואה ל-20-30 אחוז בלבד מהפרטים המערביים [45]. בראון וחב'. [46] הציעו שהיכולת לייצר אקווול מפותחת במהלך שנות החיים הראשונות, ונראה שהיא קשורה להרכב התזונה בשנים הראשונות, שכן הם ראו שתינוקות יונקים הראו את האחוז הנמוך ביותר של יצרני אקווול. כמה מחקרים אחרים ניסו לשפר את ייצור ה-equol על ידי שינוי הרגלי תזונה. לדוגמה, Kruger et al. [47] ניתח את ההשפעות של תוספת של איזופלבונים עם קיווי, בציפייה לראות שיפור בייצור אקווול. באופן מפתיע, לתוספת עם קיווי לא הייתה השפעה על ייצור אקווול ולמעשה, הפחיתה את ההשפעות של תוספת איזופלבון על הפחתת רמות ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) בנשים לאחר גיל המעבר. תוספת פרוקטו-אוליגוסכריד גם לא הצליחה להגביר את ייצור ה-equol בנשים יפניות לאחר גיל המעבר [48]. עד כה, רוב זני החיידקים המייצרים אקווול שייכים למשפחת ה-Coriobacteriaceae, והם כוללים את Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola ו-Slackia isofflavoniconvertens ו-Slackia equolifaciens. זנים אחרים המייצרים אקוול זוהו גם הם, כלומר מיני Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus ו-Proteus [18]. המעורבות של מיקרוביוטה במעיים במטבוליזם של דאידזין מדגישה את החשיבות של ניתוח האופן שבו דיאטה, ובאופן ספציפי, כיצד מוצרי סויה יכולים להשפיע על האיזון של מיקרואורגניזמים כאלה והבנת הטריגרים להבדלים אינדיבידואליים [43]. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה הראה שמתן איזופלבונים לא שינה את מספר ההעתקים של מיני Coriobacteriaceae בצואה ללא קשר לתזונה [18]. Iino et al. [49] דיווח כי צריכת דאידזין עלתה עם הגיל, כמו גם היכולת לייצר אקווול. מעניין שגם יצרני equol והן לא-יצרנים החזיקו בחיידקים המייצרים equol, אם כי השפע היחסי של 2 מינים, כלומר, A. Rels ו- S. isoflflavoniconvertens, היה גבוה יותר באופן משמעותי אצל יצרני equol.

פעילויות פרמקולוגיות של Daidzein: דגש על ראיות קליניות

נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שלצריכת איזופלבון עשויה להיות יתרונות בריאותיים ולהוריד את הסיכון לכמה מחלות הקשורות לגיל, כולל אוסטאופורוזיס, CVD ומספר סוגים של סרטן, וכן להפחית את התסמינים הקשורים לגיל המעבר [18]. טבלה 1 מחדשת את המחקרים השונים בבני אדם המדווחים על ההשפעות של דידזאין או איזופלבונים במספר הפרעות.

באוכלוסיית אסיה, עם דומיננטיות של מוצרי סויה בתזונה, צריכת איזופלבון יכולה להגיע עד 50 מ"ג ליום, בעוד שבמדינות מערביות היא נמוכה מ-2 מ"ג, אם כי היא עשויה להיות גבוהה יותר בנשים בגיל המעבר [109]. בתור פיטואסטרוגן, דאידזין עשוי לגרום להשפעותיו באמצעות האינטראקציה עם ERs, שכן יש לו דמיון חזק עם 17- -אסטרדיול (E2), הורמון המין הנשי העיקרי. שני תתי סוגים של ER, כלומר, ER ו-ER, תוארו עם הפצת רקמות וזיקות קושרת ליגנד שונה. ER נמצא בעיקר ברקמות השד והרחם ונקשר לשגשוג גבוה יותר של תאים. מצד שני, ER הוא האיזופורם השולט במוח, בעצמות ובכלי הדם וקשור להתמיינות תאים. לפיכך, כדי להעריך את ההשפעות הכוללות של daidzein או כל פיטואסטרוגן אחר, יש לשקול את יחס ER/ER, שכן תגובת התא עשויה להיות שונה במידה ניכרת מרקמה אחת לאחרת [110, 111]. גם daidzein וגם equol הם אגוניסטים ל-ER ו-ER, עם זיקה גבוהה יותר לאחרונים, ויכולים להפריע למסלול האיתות שלהם. עם זאת, תוארו מנגנוני איתות אחרים שאינם תלויים ב-ER, כולל ויסות חלבון קינאז, עיכוב אנזימטי, אפנון גורמי גדילה, פעילות נוגדת חמצון או שינויים אפיגנטיים [111]. 3.1. דידזיין ואלרגיות. למרות שידוע כי אסטרוגנים מווסתים את התגובה החיסונית, מחקרים אפידמיולוגיים המעריכים את הקשר בין איזופלבונים תזונתיים והפרעות אלרגיות עדיין מוגבלים. Miyake et al. [50] הציע כי צריכת סויה ודידזאין עשויים להפחית נזלת אלרגית בנשים יפניות, אם כי לא הייתה השפעה על מינון-תגובה. מצד שני, מוצרים אחרים, כגון טופו או פולי סויה מותססים, לא הראו הבדלים בשכיחות נזלת אלרגית. עם זאת, יש לקחת בחשבון שסויה היא אלרגן חזק למזון, ולכן צריכתה עלולה להיות לא מועיל כשמדובר בהפרעות אלרגיות. סמית' ואח'. [51] העריכו את תוספי האיזופלבונים בסויה בחולים אסתמטיים בשליטה גרועה ולא מצאו הבדלים בתפקוד הריאות בין חולי ביקורת לחולים עם תוסף איזופלבון. 3.2. השפעות של Daidzein על אוסטאופורוזיס ותסמיני גיל המעבר. לאוסטאופורוזיס יש שכיחות גבוהה בקרב נשים בגיל המעבר שכן אסטרוגנים מווסתים את חילוף החומרים של העצם ובסופו של דבר מונעים איבוד עצם. לפיכך, הפחתה באסטרוגנים קשורה לסיכון גבוה יותר לאוסטאופורוזיס, וטיפול הורמונלי חלופי הוצע כפתרון להפחתת סיכון כזה [112]. בהקשר זה, נחקרו איזופלבונים של סויה גם כדי למנוע אוסטיאופורוזיס. אכן, תוספת איזופלבון למשך 4 ו-6 חודשים ברפואה חמצונית ואריכות ימים סלולרית.

Cistanche נגד עייפות

נשים לאחר גיל המעבר הביאו לעלייה בצפיפות העצם ולשיפור בסמנים ביולוגיים של ספיגת עצם ויצירת עצם [52, 53]. עבדי וחב'. [57] דיווחו בסקירה השיטתית שלהם כי איזופלבונים עשויים לשפר את בריאות העצם ולמנוע אובדן צפיפות מינרלים בנשים בגיל המעבר. אסטרוגנים גם מפעילים השפעות ישירות על הומאוסטזיס של סידן באמצעות מנגנונים בלתי תלויים ב-ER. למעשה, מתאם בין רמות אסטרדיול וסידן תואר ומתאם הפוך עם שברים הקשורים לאוסטאופורוזיס בבני אדם [113]. לאחרונה, Lu et al. [54] לא דיווחו על שינויים ברמות הסידן בסרום עם ספיגת גלולות איזופלבון, המכילות 60 מ"ג גניסטאין ודידזאין, 5 ימים בשבוע במשך שנתיים. עם זאת, הוצע קשר פוטנציאלי בין הפרשת דאידזין בשתן ורמות סידן וכלוריד בסרום. פאלובסקי ואחרים. [55] הראה שטיפול עם 105.23 מ"ג סה"כ איזופלבונים ליום, כולל גניסטאין, דידזאין וגליציטין, הוביל לעלייה באצירת סידן בעצמות, אם כי לא דווח על הבדל כאשר הושוו בין יצרני equol לבין מי שאינם מייצרים. מנגד, Nayeem et al. [56] מצא מתאם בין רמות איזופלבון בשתן וירידה בצפיפות המינרלים בנשים עם רמות סידן נמוכות. מספר מחקרים ניתחו את ההשפעה של daidzein ו-equol בהפחתת סימפטומים של גיל המעבר בנשים, כמו גלי חום וכאבי שרירים ומפרקים [2, 58]. תוספת של 10 מ"ג של equol 3 פעמים ביום הפחיתה תסמינים כמו חרדה, דיכאון ועייפות בנשים לאחר גיל המעבר [59]. מחקרים אחרים הראו גם שיפור בתסמינים מסוימים, כולל תדירות גלי חום, נוקשות שרירים, הזעה ותפקוד כליות [58, 60, 63]. מעניין לציין שבמספר מחקרים, נשים המייצרות equol הראו ירידה בציוני חרדה [59] וגלי חום, כמו גם בהזעה ועייפות [61], ועוצמת גלי FL חם [62] בהשוואה לנשים שאינן מייצרות equol. עם זאת, מחקרים אחרים לא דיווחו על יתרונות של תוספי דידזאין או איזופלבון בהפחתת סימפטומים של גיל המעבר [64]. כדי להתמודד עם מחלוקת כזו, בוצעו כמה מטא-אנליזות. חן וחב'. [65] לא דיווחו עדויות לשיפור במדד קופרמן, שאלון על תסמיני גיל המעבר, לנשים בטיפול בפיטואסטרוגן. עם זאת, בהתבסס על הנתונים שהתקבלו, המחברים חשפו כי נראה כי פיטואסטרוגנים מפחיתים את תדירות גלי החום מבלי שיש להם תופעות לוואי ניכרות. מטה-אנליזה נוספת דיווחה על הפחתה כזו בגלי FL חם עם איזופלבונים, כמו גם השפעות מועילות אחרות על בריאות כלי הדם, למרות שהם לא הצליחו לשפר את הסימפטומים האורגניטליים [66]. לפיכך, ביחד, תוצאות שנויות במחלוקת כאלה על ההשפעות הפוטנציאליות של דאידזין ואיסופלבונים אחרים נובעות ככל הנראה מהיעדר טיפולי פרוטוקול סטנדרטיים, שכן נעשה שימוש במינונים שונים, תקופות מחקר, הרכב התוספים ושיטות לקביעת התוצאות. סיבה מוצעת נוספת לפער זה בתוצאות היא שרוב המחקרים אינם מצליחים להבחין בין יצרני equol לבין לא-יצרנים ולקבוע את רמות ה-equol החופשי, הלא מצומד, שהוא ככל הנראה הגורם העיקרי [114]. 3.3. דידזיין וסרטן. שכיחות ותמותה של גידולים תלויי הורמונים, כגון סרטן השד, הערמונית וסרטן השחלות נמוכים במידה ניכרת באסיה בהשוואה למדינות המערב. עובדה זו יוחסה לצריכת איזופלבונים סויה גבוהה יותר באוכלוסיית אסיה, מה שהגביר את העניין באיזופלבונים סויה הן למניעה והן לטיפול בסוגים כאלה של סרטן [115]. עם זאת, בעיות מסוימות טרם נפתרו, כגון הזמינות הביולוגית של תרכובות אלו ברקמת המטרה. רוב המחקרים מראים השפעה כפולה של איזופלבונים על סרטן בהתאם לריכוזם. לפיכך, יש לקבוע תפוצה וריכוז רקמות כדי להבין האם לדיידזין או לתרכובות אחרות עשויות להיות השפעות מועילות או מזיקות בסרטן [116]. לדוגמה, Bolca et al. [23] ניתחו את ריכוז האיזופלבונים ברקמת שד תקינה לאחר התערבות תזונתית שהגדילה את צריכת האיזופלבונים, ומצאו כי איזופלבונים עשויים להגיע לרמות משמעותיות בשד כדי לעורר השפעה מועילה. מספר מחקרים במבחנה תיארו אפקט אנטי-סרטני של דאידזין בסוגים שונים של גידולים [117-121]. בין המנגנונים שתוארו, דווח ש-daidzein מעורר אפופטוזיס ועצירת מחזור תאים בקו תאי סרטן השחלה SKOV3 [122] או מעורר שינויים אפיגנטיים in vivo [123]. יתר על כן, daidzein יכול לווסת ביטוי ארוך של RNA לא-מקודד (lncRNA) בכמה סוגי סרטן, שכן דווח על מספר איזופלבונים כמכוונים למולקולות אלו [124]. ההשפעה של סויה על סרטן השד הוערכה רבות. מטה-אנליזה שנעשתה על ידי Chi et al. [81] גילה כי איזופלבונים סויה עשויים להיות קשורים לשכיחות נמוכה יותר של סרטן שד וכי חולות סרטן שד שליליות ER יכולות להפיק תועלת מתוסף איזופלבונים. ירידה בהישנות סרטן השד תוארה הן עבור צריכת סויה [67] והן עבור תוספי דידזאין [68] בנשים לאחר גיל המעבר. מעניין שצריכת סויה נקשרה גם לירידה בטבלה 1: המשך. פעילות פרמקולוגית סוג המחקר מינון/סוג טיפול תוצאות הפניות אין השפעות מועילות לבקרה גליקמית בחולי סוכרת RCT 50 מ"ג דידזאין ליום, 12, 24 שבועות אין השפעות מועילות לבקרה גליקמית או רגישות לאינסולין בחולי סוכרת [107] RCT 10 מ"ג equol /יום, 12 שבועות אולי שיפור בשליטה הגליקמית בחולים עם עודף משקל [108] CT: ניסוי קליני; LDL: ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה; RCT: מחקר אקראי מבוקר; SR: סקירה שיטתית; TC: כולסטרול כולל; TG: טריגליצרידים. 7 רפואה חמצונית ואריכות ימים סלולרית ביטוי של HER2/neu ו-PCNA בגידולים, הקשור ישירות לפנוטיפ גידול ממאיר שגשוג יותר [125]. מאידך, שייק ואח'. [71] תיאר חתימת גנים הקשורה לשגשוג גבוה יותר של תאים בנשים עם סרטן שד עם תוספת של חלבון סויה, והזהירה על ההשפעות הבלתי-פרודוקטיביות האפשריות של תוספת סויה עבור חולות סרטן השד. עם זאת, האגודה האמריקאית לחקר הסרטן ממליצה על צריכת סויה בנשים, כולל אלו שאובחנו עם סרטן השד [2]. במטא-אנליזה, איזופלבונים הראו קשר לא מובהק עם ירידה בסיכון לסרטן השד, כמו גם עם תרכובות בודדות כמו גניסטאין, דידזאין וגליציטין [69]. צריכת סויה איזופלבון נקשרה גם עם סיכון מופחת לסרטן רירית הרחם [77, 78] ושחלות [79, 80]. עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו השפעות של מתן סויה לגבי בריאות רירית הרחם וסרטן [72, 73]. בסקירה שנעשתה לאחרונה עם מטה-אנליזה, החוקרים הציעו שפיטואסטרוגנים עשויים למלא תפקיד במחלות סרטן השד, אם כי בסוגי סרטן אחרים, העדויות מוגבלות מכדי להסיק מסקנה זו [70]. השכיחות והתמותה של סרטן הערמונית גבוהות משמעותית בקרב גברים בצפון אמריקה ואירופה בהשוואה לגברים אסייתים. הבדל זה יוחס, בין השאר, ליכולת לייצר equol, שהיא גבוהה משמעותית בקרב אוכלוסיית אסיה [82]. כמה מחקרים תיארו סיכון נמוך יותר לסרטן הערמונית עם צריכת סויה איזופלבון, אם כי לא נצפו שינויים ברמות האנטיגן הספציפי לערמונית (PSA) בטיפולים קצרי טווח [2, 8, 74-76, 83, 126-128]. ג'אנג ואחרים. [84] דיווח כי בעוד הכולל איזופלבונים ו-equol לא היו מתואמים עם הסיכון לסרטן הערמונית, דאידזין ואיזופלבונים אחרים יכולים להפחית את הסיכון לפתח סוג זה של סרטן. נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שלצריכת סויה עשויה להיות יתרונות לסוגים אחרים של סרטן. לדוגמה, מתן פיטואסטרוגן עשוי להיות קשור לסיכון נמוך יותר לסרטן המעי הגס [85, 86]. פיטואסטרוגנים תוארו כמגבירים את הביטוי של ER ברירית המעי הגס תקינה בבני אדם [129], מה שיכול להסביר את ההגנה מפני סוג זה של סרטן. עם זאת, מכיוון שצריכת סויה קשורה בדרך כלל לבחירות תזונה בריאות יותר, ייתכן שהפחתת סיכון זו אינה נובעת לחלוטין מ- daidzein ומרכיבי סויה אחרים. מעניין, Jiang et al. [34] גילה שרק בבדיקת מקרה ולא במחקרי עוקבה נראה כי הסיכון לסרטן המעי הגס מופחת עם מתן איזופלבון. 3.4. דידזיין ומחלות לב וכלי דם. במודלים של בעלי חיים, Daidzein הצליח להפחית את הצטברות הטסיות וייצור תחמוצת החנקן, מה שמרמז על אפקט מגן על הלב [130]. בהקשר זה, דווח כי daidzein מפריע למסלול הביטוי החנקן תחמוצת סינתאז (iNOS) המושרה וכתוצאה מכך להורדת הוויסות של אנזים זה (איור 3) [131]. הדיווחים הראשונים על ההשפעות המיטיבות של מוצרי סויה על בריאות ה-CV של האדם נעשו לפני יותר משני עשורים, עם מטה-אנליזה שהראתה שצריכת חלבון סויה הפחיתה את רמות הכולסטרול הכללי (TC) ורמות הכולסטרול בצפיפות נמוכה (LDL-). [93]. נמצא כי איזופלבונים משפרים את תפקוד האנדותל ומגבילים את התקדמות טרשת העורקים [92], כמו גם מורידים את לחץ הדם, משפרים את פרופיל השומנים ומפחיתים מתח חמצוני ודלקת [132]. מתן Daidzein רק הוריד את הטריגליצרידים בסרום (TG) ואת חומצת השתן, בעוד ששאר פרופיל השומנים והגלוקוז נותרו ללא שינוי. באופן מעניין, משתתפים עם גנוטיפ ER ספציפי היו אלה שהכי נהנים מהתערבות זו [43]. יתר על כן, equol הראה פוטנציאל כסוכן אנטי-אטרוגני ויכול למנוע מחלת לב כלילית [45]. תוצאות שנויות במחלוקת תוארו במחקרים אפידמיולוגיים שניתחו את ההשפעות של איזופלבונים על מחלת לב כלילית. מחקר בריאות הנשים של שנחאי [87] ומחקר עוקבה יפני [88] דיווחו על מתאם הפוך בין מחלות לב וצריכת סויה בתזונה, בעוד שמחקר הבריאות הסיני של סינגפור [89] והמחקר הפרוספקטיבי האירופאי לסרטן ותזונה [90] הראו שום אסוציאציה. ג'אנג ואחרים. [91] תיאר מתאם הפוך מובהק בין מחלות לב כלילית ו-equol, אך לא צוינו השפעות לאיזופלבונים של סויה או למטבוליטים שלהם. מצד שני, דו"ח אחר הציע שהתועלת לבריאות הלב וכלי הדם נראית רק אצל יצרני equol לאחר 6 חודשים של תוספת סויה אך לא עם שימוש בדיידזין מטוהר [63]. לבסוף, מטה-אנליזה שבוצעה על ידי Glisic וחב'. [94] ניתח את ההשפעה של פיטואסטרוגן על משקל הגוף והרכב הגוף בנשים לאחר גיל המעבר. מתן Phytoestro gen לא יצר שינויים כלשהם בפרמטרים אלה, למרות שאותם משתתפים עם מצבים קיימים כמו סוכרת או היפרליפידמיה סבלו מעלייה במשקל הגוף. יתר על כן, דידזאין יכול להיות קשור להשפעות לא מועילות בהרכב הגוף. מילר וחב'. [133] הציעו כי מיקרוביוטה של ​​המעי יכולה להשפיע על שכיחות השמנת יתר, שכן הם דיווחו כי גם נשים בגיל המעבר וגם לאחר גיל המעבר שלא ייצרו מטבוליט O DMA הראו שיעורים גבוהים יותר של עודף משקל והשמנה. 3.5. השפעות של Daidzein על הזדקנות ופעילויות קוגניטיביות. ההזדקנות קשורה בדרך כלל לירידה במסת השריר ובכוחו. Thomson et al. [95] ניתחו את ההשפעות של צריכת סויה על התנגדות לאימון אצל מבוגרים. באופן מעניין, הם דיווחו שאותם משתתפים עם תוספת חלבון סויה לא צברו כוח שרירים רב בהשוואה למבוגרים עם צריכת חלבון או חלבון חלב קבוע. מנגד, Orsatti et al. [96] דיווח על עלייה משמעותית בחוזק השרירים לאחר 16 שבועות של אימון התנגדות ותוספי סויה בנשים לאחר גיל המעבר. סימן היכר נוסף של הזדקנות הוא ירידה קוגניטיבית קלה בכל הנוגע ללמידה, זיכרון ותפיסה. השכיחות של מחלות ניווניות ודמנציה גדלה במהירות גם בקרב האוכלוסייה המבוגרת. כמה מחקרים הציעו טיפול באסטרוגן כטיפול לשיפור הזיכרון ומניעת מחלת אלצהיימר בנשים לאחר גיל המעבר [134]. כמו כן, מתן איזופלבון עשוי גם לשפר את התפקודים הקוגניטיביים והזיכרון [97-100]. עם זאת, למרות שתוארה אפקט מגן מפני מחלת אלץ היימר בעכברים [135], בהמשך

ניתוח של השפעות תוספי איזופלבון בחולי מחלת אלצהיימר, Gleason et al. [101] הגיע למסקנה שאין הטבות משמעותיות. לאחרונה, Hernandez et al. [136] ושניידר ואח'. [102] בדק PhytoSERM במשך 12 שבועות בנשים בגיל המעבר, תערובת המורכבת מגניסטין, דידזיין ו-equol. עם מינון יומי של 50 מ"ג, המשתתפים הצהירו על ירידה בתסמיני גיל המעבר ותפקוד קוגניטיבי טוב יותר, ללא תופעות לוואי קשורות. בהקשר זה, מחקרים נוספים שמגדילים את מספר המשתתפים ומנתחים את ההשפעות של PhytoSERM על הירידה הקוגניטיבית עדיין עוברים. 3.6. השפעות של Daidzein על תפקוד בלוטת התריס. Daidzein ואיזופלבונים אחרים הם מעכבים אנזימטיים ידועים, ותיאורטית, הם עלולים להפריע לתפקוד בלוטת התריס מכיוון שהם מעכבים פרוקסידאז של בלוטת התריס. עם זאת, מספר מחקרים נמדדו תפקוד בלוטת התריס, ולא נמצאה השפעה מיוחדת של איזופלבונים [103, 137]. Sosvorová et al. [104] אישרו כי גם גניסטאין וגם דידזאין הם מטרות של פרוקסידאז של בלוטת התריס על ידי זיהוי של נגזרות יוד של איזופלבונים אלה בשתן אנושי, אם כי לא תוארו השפעות ברמות הורמוני בלוטת התריס החופשיים. לפיכך, אין ראיות לכך שצריכת דאידזין עלולה להזיק להפרעות בבלוטת התריס. 3.7. דידזיין וסוכרת. איזופלבונים נחקרו גם לטיפול בסוכרת. מעניין לציין שלתרכובות אלו יש את היכולת לווסת את מיקרוביוטת המעיים, אשר משתנה בסוכרת, והשימוש הפוטנציאלי שלהן למניעה ולניהול מחלה זו נמצא כעת בניתוח [138]. כמה מחקרים מצביעים על כך ש-daidzein יכול לשפר את חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, לווסת את רמות הגליקמיה וה-TC במודלים של בעלי חיים [139, 140] ולהגביר את הפעילות של הטרנספורטר GLUT4 באמצעות הפעלת AMPK [141]. יתר על כן, זיהוי של equol בשתן נקשר לירידה בשכיחות סוכרת מסוג 2 בקרב אוכלוסיית הסין [105]. עם זאת, Gobert et al. [106] דיווח כי לאיזופלבונים לא הייתה השפעה משמעותית על השליטה הגליקמית בחולים עם סוכרת מסוג 2, ו-Ye et al. [107] מצא ש-daidzein לא שיפר את הרגישות לאינסולין ולא את הגליקמיה לאחר 6 חודשי טיפול. עם זאת, בקרת משקל הגוף יכולה להיות מועילה לטיפול בסוכרת. בהקשר זה, איזופלבונים הראו את הפוטנציאל להפחית את הצטברות השומן ולשפר את העמידות לאינסולין בבעלי חיים [2, 142, 143]. באופן דומה, איזופלבונים יכולים לעזור בירידה במשקל בבני אדם [2, 108, 144], שכן תרכובות אלו הראו פוטנציאל ליפוליטי גבוה יותר [145]. פעילויות ביולוגיות שונות של daidzein מוצגות באיור 3. 3.8. סויה ומטבוליטים שמקורם בסויה בילדים. תמונות אסטרוגנים עלולים באופן תיאורטי להפריע לאיתות ER במוח המתפתח של ילדים או לייצר דיסביוזיס במעיים, אם כי תוצאות אלו שנויות במחלוקת [146]. פורמולות על בסיס סויה משמשות לעתים קרובות לתינוקות בנסיבות מסוימות, כגון אלרגיה ואי סבילות לחלב, אי סבילות ללקטוז או גלקטוזמיה. Vandenplas et al. [147] העריך את הבטיחות של פורמולות אלו ומצא כי למרות שרמות הגניסטאין והדידזאין היו גבוהות יותר אצל תינוקות שניזונו מפורמולה, לא נמצאו השפעות מזיקות לגבי גדילה אנתרופומטרית, חסינות, קוגניציה או תפקודים אנדוקריניים.

מסקנות ונקודות מבט לעתיד

כפי שהוזכר קודם, לדיידזין יש פעילויות נוגדות חמצון ואסטרוגניות חזקות, מה שהוביל לעניין רחב בפיתוח מזון פונקציונלי המכיל תרכובת זו. אצל מבוגרים, דידזאין ופיטואסטרוגנים אחרים נסבלים היטב ויש להם רמות נמוכות של רעילות, בעוד שאצל תינוקות יש דיווחים הנוגעים להשפעותיהם המזיקות. בשנים האחרונות חלה עלייה בצריכת מוצרי סויה. להבנה טובה יותר של התכונות של מוצרי סויה כאלה, יהיה צורך לציין, בנוסף לכמות, את סוג האיזופלבונים שמוצרים אלה מכילים. טכנולוגיות לעיבוד מזון עשויות להשפיע הן על השמירה והן על ההפצה של איזומרים שונים של איזופלבון הקיימים במוצרי סויה. גם טרנספורמציה ו/או אובדן של כמה איזופלבונים, במיוחד גניסטאין ודידזאין, עשויים להשפיע על המאפיינים התזונתיים של מוצרי סויה אלו. למרות שחלק מהיתרונות של איזופלבונים כמו דידזאין הוכחו, יש לחקור את תופעות הלוואי (למשל בעיות פוריות אפשריות בקרב בני אדם) של צריכה גבוהה לאורך זמן של מוצרי סויה אלו בצורה מעמיקה יותר. למעשה, נתוני הניסויים הקליניים סותרים, ומראים השפעות שליליות וחיוביות של דאידזין על בריאות האדם. לכן סטנדרטיזציה ותיעוד נכונים של ניסויים קליניים אלה חיוניים כדי להתקדם בחקר ההשפעות המיטיבות של דאידזין על בריאות האדם. למרות שניתן לשלוט בכל המשתנים הבלתי תלויים בניסויים הקליניים, היכולת של כל פרט לבצע חילוף חומרים של דאידזין תלויה בהרכב המיקרוביוטה של ​​הפרט, ביכולתה של מיקרוביוטה זו להטמיע את המינון הניתן, והזמינות הביולוגית השונה של דאידזין שעלולה להשפיע על הטרוגניות נתונים. בעתיד, השימוש בטכניקות סקר גנטי עשוי לייצג התקדמות גדולה ברפואה מותאמת אישית. אחד השימושים של טכניקות כאלה יכול להיות הערכת הנטייה הגנטית של אדם לבצע חילוף חומרים של דידזאין, מה שיכול לעזור בתחילה בבחירת קבוצות דומות לניסויים קליניים ולאחר מכן לסנן את מקבלי הטיפול האפשריים בדידזאין, בהתאם ליכולתו של האדם לבצע לבצע חילוף חומרים של פיטואסטרוגן זה. יתרה מכך, צריכה של מוצרים עשירים בסויה צריכה להיות במעקב על ידי רופאים, במיוחד במקרים של מחלות שידוע להן ל-Daidzein תפקיד חיוני, כמו סרטן השד [148].

הפניות
[1] D. Prakash ו-C. Gupta, "יישומים פיטו-פרמצבטיים של מזון תזונתי ופונקציונלי", ב-Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, ארה"ב, 2017.
[2] K. Zaheer ו-AM Humayoun, "סקירה מעודכנת של איזופלבונים תזונתיים: תזונה, עיבוד, זמינות ביולוגית והשפעות על בריאות האדם," ביקורות קריטיות במדעי המזון והתזונה, כרך. 57, לא. 6, עמ' 1280–1293, 2017.
[3] א. קאסידי, "סיכונים ויתרונות פוטנציאליים של דיאטות עשירות בפיטואסטרוגן," International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, לא. 2, עמ' 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black, and A. Coward, "Phyto-estrogens: where we are now?" British Journal of Nutrition, vol. 79, לא. 5, עמ' 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski, and K. Polewski, "פעילות נוגדת חמצון של דיידזין, נוגד חמצון טבעי, ותכונותיו הספקטרוסקופיות בממיסים אורגניים ובליפוזומים של פוספטידילכולין," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , כרך . 96, לא. 3, עמ' 242–248, 2009.
[6] המרכז לחקר סרטן השד והסביבה, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy ו-TT Wang, "השפעות דיפרנציאליות של פיטואסטרוגנים תזונתיים daidzein ו-equol על תאי MCF-7 של סרטן השד האנושי", European Journal of Cancer, vol. 33, לא. 14, עמ' 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy, and D. Bernard-Gallon, "Genistein and daidzein: השפעות מולקולריות שונות על סרטן הערמונית," Anticancer Research, vol. 33, לא. 1, עמ' 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago, and S. Salomone, "Isoflflavones: Activity estrogenic, biological effect, and bioavailability," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, לא. 1, עמ' 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei, ו-HA Sampson, "וויסות התגובה החיסונית על ידי איזופלבונים של סויה," Immunologic Research, vol. 54, לא. 1-3, עמ' 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak, ו-KN Leung, "מחקרים על הפעילות האנטי-גידולית של סויה איזופלבון דאידזין על תאי נוירובלסטומה עכברים," Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, לא. 9, עמ' 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová וחב', "הערכה של התפלגות איזופלבון אגליקון וגליקוזידים בצמחי סויה ופולי סויה על ידי כרומטוגרפיית נוזלים מהירה בעמודה גבוהה בשילוב עם גלאי מערך דיודות," כתב עת לכימיה חקלאית ומזון, כרך. 53, לא. 15, עמ' 5848– 5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Isoflflavones in retail and institutional soy foods," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, לא. 7, עמ' 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook, and S. Hendrich, "Daidzein הוא איזופלבון חלב סויה זמין יותר מאשר גניסטאין בנשים בוגרות," The Journal of Nutrition, vol. 124, לא. 6, עמ' 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Bioavailability of pure isoflavones in humans healthy and analysis of soy isoflavone supplements commerciales," The Journal of Nutrition, vol. . 131, מס'. 4, עמ' 1362-1375, 2001.