העצמת חסינות אנטי-גידולית על ידי ביטול גידול עם חלקיקי אלפא, פרוטונים או קרינת פחמן ואכיפתה על ידי שילוב עם חומרים אימונו-אדג'ובנטים או מעכבי תאי מדכא חיסון ומולקולות מחסום חלק 2

3.3. קרינת חלקיקים ופוטונים והיפוקסיה

ההשפעות הביולוגיות של קרינת הפוטונים תלויות במידה רבה בנוכחות חמצן, וזה עשוי להשפיע גם על גירוי התגובה החיסונית האנטי-גידולית. המנגנון העיקרי של האופן שבו קרינה ליניארית-אנרגיה נמוכה (LET) גורמת נזק הוא באמצעות היווצרות מיני חמצן רדיקליים [25]. אחת הסיבות המובילות לכישלון בקרינה היא היפוקסיה של הגידול [26].

התגובה החיסונית והחסינות נגד גידולים קשורים קשר הדוק. חסינות מתייחסת ליכולת של הגוף להתנגד לפלישה של פתוגנים זרים, בעוד תגובה חיסונית אנטי-גידולית מתייחסת ליכולת של הגוף להגיב לתאים סרטניים. חוזק החסינות קובע ישירות את השפעת ההרג של הגוף על תאים סרטניים. גוף בעל תפקוד חיסוני חזק יותר יכול לעכב טוב יותר את הצמיחה והתפשטות של תאים סרטניים.

בתגובה החיסונית, תאי T ותאי B הם תאי חיסון חשובים מאוד. תאי CD8 פלוס T בתאי T הם תאים שיכולים להרוג ישירות תאים סרטניים, והם יכולים לזהות ולהרוג תאים סרטניים על ידי זיהוי וקשירה לאנטיגנים של הגידול. תאי B יכולים לייצר נוגדנים כדי לעזור לגוף לזהות טוב יותר תאים סרטניים ולשפר את התגובה החיסונית.

לכן, שיפור חסינות יכול להגביר את עמידות הגוף לתאי סרטן, ובכך להפחית את היצירה והתפשטות של תאים סרטניים. יחד עם זאת, על ידי שיפור החסינות, ניתן לשפר את עמידות הגוף לפתוגנים אחרים, ובכך להבטיח את בריאות הגוף. לכן, שיפור חסינות וקידום תגובה חיסונית אנטי-גידולית הוא אחד האמצעים החשובים למניעה וטיפול בגידולים. ניתן לראות שעלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות. הפוליסכרידים בבשר יכולים לווסת את התגובה החיסונית של מערכת החיסון האנושית, לשפר את יכולת הלחץ של תאי החיסון ולשפר את השפעת החיידקים של תאי החיסון.

לחץ על היתרונות הבריאותיים של cistanche

יחס החמצן (OER) או אפקט הגברת החמצן ברדיוביולוגיה מתייחס לשיפור ההשפעה הטיפולית או המזיקה של קרינה מייננת עקב נוכחות חמצן. ה-OER מוגדר באופן מסורתי כיחס של מינוני קרינה בזמן חוסר חמצן לעומת חוסר חמצן לאותה השפעה ביולוגית. ה-OER המקסימלי תלוי בעיקר בצפיפות המייננת או LET של הקרינה. קרינה עם LET גבוה יותר ויעילות ביולוגית יחסית גבוהה יותר (RBE) תלויה פחות בחמצן ברקמות תאי יונקים. הוכח לקרינת LET גבוהה, כמו חלקיקי אלפא, ערכי OER של כמעט 1, מה שמצביע על כך שלחמצן אין כמעט השפעה על רגישות התא לקרינה.

מחקרים הראו שיונים כבדים מתגברים על עמידות לקרינה של הגידול הנגרמת על ידי ביטוי יתר של Bcl-2, מוטציות p53 והיפוקסיה תוך-גידולית, ויש להם פוטנציאל אנטי-אנגיוגני ואנטי-גרורתי. [27]. בעקבות הקרנת פוטון, ההישרדות והכדאיות של תאים נורמוקסיים היו נמוכים משמעותית מאלו של תאים היפוקסיים בכל המינונים שנותחו. לעומת זאת, מוות תאים המושרה על ידי פולט אלפא Bi-213 אנטי-EGFR-MAb התברר כבלתי תלוי בחמצון תאי [28]. יתר על כן, מחקרים הראו ש-High-LET -פולט חלקיקים Ra-223 מתאים יותר לטיפול בתאי גידול היפוקסיים מאשר הקרנה באמצעות אלקטרון Auger/ - או פולט בטא נמוך LET Re-188 [ 29].

יוני פחמן, בשל מנגנון הנזק הישיר של ה-DNA שהם מפעילים, הם גם בלתי תלויים יחסית במחזור התא ובחמצן, וניתן להשתמש בהם לטיפול במחלות היפוקסיות ועמידות לרדיו [30]. השוואה ישירה של השפעות קרינת הפוטון, הפרוטון והפחמן בתנאים נורמוקסיים והיפוקסיים בוצעה על ידי Huang ומשתפי פעולה. ארבע שורות תאי גידול אנושיות הוקרנו ב-4 Gray (מינון פיזי), וכל סוגי הקרינה יכלו לעכב באופן משמעותי את היווצרות המושבה של תאי גידול תחת נורמוקסיה. עם זאת, היעילות של קרינת פוטון ופרוטונים נפגעה תחת היפוקסיה. קרינת יוני פחמן עדיין יכולה לעכב את היווצרות המושבה [31].

למרות שהטענה הכללית היא שנזק LET גבוה פחות רגיש לרמות חמצן, דווח כי תאים חסרי תיקון DNA היו רגישים יותר לקרינה גבוהה LET בתנאים היפוקסיים מאשר בבקרות מסוג בר. ממצאים מצביעים על כך שתיקון הנזק הנגרם מקרינה גבוהה LET בתנאים היפוקסיים דורש לא רק את מסלול תיקון HR אלא גם פולי (ADP-ribose) פולימראז (PARP). מחקר זה מצביע על כך שעיכוב תיקון DNA עשוי להיות אסטרטגיה פוטנציאלית להגברת האפקטיביות של טיפול קרינתי באמצעות יוני פחמן כאשר מתמקדים באזורים ההיפוקסיים של גידול [32].

בניגוד למחקרים שהוזכרו לעיל, נטען שלחמצן אין השפעה ישירה על נזק ל-DNA המושרה מקרינה על ידי איכויות קרינה שונות והיפוקסיה אינה מגבילה את נזקי ה-DNA הנגרמים על ידי Ra-223, Re-188 , או Tc-99m. השפעות קרינה תלויות מינון היו דומות עבור פולטי אלפא והן עבור פולטי אלקטרונים בעלי אנרגיה גבוהה ונמוכה [33].

4. חסינות נגד גידול יכולה להיות מופעלת על ידי ביטול גידול בתיווך טיפולי קרינה

RT נמצא בשימוש נרחב עם כוונה מרפאה או פליאטיבית בניהול קליני של סוגי סרטן מרובים. למרות שמטרתן בעיקר להרג ישיר של תאי גידול, עדויות מתגברות מצביעות על כך שקרינה יכולה לשנות את הגידול כדי להפוך לסביבה מגרה חיסונית. דיווחים מוקדמים תיארו את העלמת נגעים שאינם מוקרנים בעקבות הקרנת פוטון של נגעים גידוליים אחרים. התופעה כונתה "השפעה אבסקופלית" [4,5], השפעה שיוחסה מאוחר יותר להשראת חסינות אנטי-גידולית [34]. השפעות אבסקופליות כתוצאה מהקרנה בלבד נותרו תופעות נדירות במרפאות וכרוכות באיזון בין ההשפעות האימונוגניות ודיכוי החיסון של הקרינה. מבחינה קלינית, אם ניתן לבצע אופטימיזציה של טיפולי הקרנות כדי לקדם חסינות נגד גידולים, הדבר עלול להגדיל את הסיכויים להשגת שליטה מקומית בסרטן ולהילחם בצמיחת מיקרוגרורות.

מספר לא מבוטל של דיווחים התייחס לסוגיה זו, ונתוני ניסויים יכולים להצביע על כך שהנזק לרקמות המושרה על ידי קרינת פוטון גורם לייצור של אותות "סכנה" גנריים המגייסים את מערכת החיסון המולדת והסתגלנית. המיקרו-סביבה הסכנה מחוללת תגובה חיסונית ספציפית לאנטיגן בתיווך DC [35-37]. מספר מאמרי סקירה אספו מידע על ההשפעה של RT על חסינות הגידול, כולל אנטיגנים הקשורים לגידול, תאים מציגי אנטיגן, מנגנוני אפקטור ומיקרו-סביבה של הגידול [38,39]. האינטראקציות בין הקרינה לתגובה החיסונית מורכבות, וכדי לייעל אותן יידרש להעריך את התגובה החיסונית לקרינה ברמת המטופל ולמצוא גישות שינבאו את האינטראקציה של אימונותרפיה עם הקרנות. זה עשוי לאפשר פיתוח משטרי הקרנות המתאימים יותר לשילוב עם אימונותרפיה [40].

קשר הגומלין בין קרינה לתגובה החיסונית יכול לעבוד בשני הכיוונים. בסקר ספרות מעניין של מחקרים פרה-קליניים וקליניים, Vanneste ועמיתיו לעבודה ניתחו את ההשפעות של גורמי שיפור הקרינה של אימונותרפיה על הגידול המקומי בהשוואה לגורמים רגישים לקרינה מסורתיים אחרים. התוצאות שלהם מרמזות כי עבור אותו מינון RT, הושגה שליטה מקומית גבוהה יותר עם שילוב של אימונותרפיה ו-RT במסגרות פרה-קליניות. לפיכך, הם מציעים שימוש ב-RT משולב ואימונותרפיה כדי לשפר את השליטה המקומית בגידולים בסביבה קלינית ללא החמרה של רעילות [41].

5. הפעלת חסינות נגד גידולים על ידי PRT של גידולים

טיפול בסרטן באמצעות קרינת חלקיקים מעלה מספר שאלות חשובות:

1. האם הרס גידולים בתיווך של חלקיקי אלפא, פרוטונים ויונים כבדים יכול לעורר חסינות נגד גידולים?

2. האם קרינה מבוססת חלקיקים יעילה יותר מקרינת פוטון מבחינה זו?

3. האם ניתן להגביר עוד יותר את החסינות האנטי-גידולית הנגרמת על ידי קרינה על ידי מניפולציה של התגובה החיסונית?

כדי לענות על שאלות אלו, בוצעו מחקרים באמצעות קרינת חלקיקים ומדידת חסינות נגד גידולים. חסינות אנטי גידולית במערכות ניסוי יכולה להיקבע בצורה הטובה ביותר in vivo על ידי השראת עמידות לאתגר תאי גידול בעקבות הרס גידול ראשוני, והופעת לימפוציטים שיכולים להרוג תאי גידול באופן ספציפי. במבחנה, ניתן לראות השפעות תלויות קרינה על תפקוד מערכת החיסון באמצעות ביטוי של שינויים הקשורים למערכת החיסון בתאי הגידול. בבני אדם, הסימן האולטימטיבי להפעלה חיסונית תלוית קרינה הוא ההשפעה האבסקופלית.

אכיפה של חסינות אנטי-גידולית בעקבות הרס גידול בתיווך אלפא-חלקיקי דווחה במספר מחקרים עם מקורות רדיואקטיביים שונים.

ניתוח של פעילות אנטי-גידולית תלויה בתגובה חיסונית בעקבות טיפולים תוך-גידוליים בחלקיקי אלפא העלה שהקרנות המבוססות Ra-224-, DaRT, מציעה טכניקה לחיסול תאים ממאירים מקומיים ומרוחקים, ללא קשר למצב השכפול שלהם, על ידי גירוי ספציפי חסינות אנטי-גידולית באמצעות אספקת אנטיגנים של גידול מהגידול ההרוס [42].

בסדרה של ניסויים, עכברים הנושאים אדנוקרצינומה של DA3 אימונוגני חלש או קרצינומה של המעי הגס CT26 מאוד אימונוגני טופלו בחוטים טעוני Ra224- (זרעי DaRT). בשני סוגי הגידול, צמיחת הגידול עוכבה משמעותית בעכברים שטופלו בקרינת אלפא והחיות פיתחו עמידות בפני אתגר גידול. במודל DA3 הגרורתי ביותר, הטיפול הפחית את השכיחות של גרורות בריאות מ-93 אחוז בעכברי הביקורת ל-56 אחוז בקבוצת ה-DaRT [43].

טיפולי חלקיקי אלפא יכולים לשפר את ההסתברות לתגובה חיסונית, מה שעלול להוביל להשפעות אבסקופליות. בחולה עם SCC בעור שטופל בזרעים עמוסי Ra-224- תוך גידולי, הצטמקות הנגע ניכרה לאחר 28 ימים והפוגה מלאה של הנגע המטופל נצפתה לאחר 76 ימים. שני נגעים מרוחקים אחרים שלא טופלו נעלמו אף הם, שיכולים להיות קשורים לתגובה מתווכת חיסונית. שנה לאחר הטיפול, נצפתה הפוגה מלאה של הנגע המטופל וכן נסיגה ספונטנית של מרוחקים שלא טופלו [23].

באמצעות הקרנת ביסמוט-213 של אדנוקרצינומה של עכברים MC-38, הוכח כי נוצרה תגובה אנטי-גידולית מגנה המתווכת על ידי תאי T ספציפיים לגידול. לפיכך, הקרנה יכולה לעורר חסינות אדפטיבית, לעורר הגנה יעילה נגד גידולים, ולכן היא מעורר מוות של תאים אימונוגני [44]. הדגמה נוספת של ביטול גידול מבוסס קרינת אלפא וגירוי חיסוני דווחה על ידי Urbanska ועמיתיו [45]. ננו-חלקיקים שהונדסו כדי למקד את הקולטן למלנוקורטין-1 המתבטא על מלנומה (מלנומה B16) הועמסו בפולט חלקיקי אלפא, אקטניום-225. טיפול בעכברים נושאי מלנומה B16- הביא לשינויים של חלקים של תאי CD8 T תמימים ומופעלים, תאי Th1 ותאי T רגולטוריים, תאים דנדריטים לא בשלים, מונוציטים, מקרופאגים MΦ ו-M1, ותאי רוצח טבעי פעילים, מיקרו-סביבה של גידול. הטיפול גם הגביר את גנום הציטוקינים הדלקתי ואת המסלולים החיסוניים הסתגלניים [45].

כמו כן, דווח כי קרינת פרוטון ויון פחמן מעוררת את התגובה החיסונית לאחר טיפול בגידולים. רוב המחקרים הללו מדווחים על עלייה ברכיבים הקשורים לתגובה חיסונית על תאי גידול במבחנה ולא על גירוי ישיר של חסינות אנטי-גידולית ספציפית in vivo.

הביטוי של TAAs המשויכים ל-HLA-, ICAM-1-, calreticulin ו-MHC 1-, שחשובים להם בזיהוי תאי T של תאי מטרה, נותח בעקבות קרינת פרוטונים. קרינת פרוטונים של תאי סרטן הערמונית, השד, הריאות והכורדומה הגבירו את הביטוי של אלמנטים אלה של אפנון אימונוגני. יתרה מכך, מידת הוויסות העליונה של מולקולות אלו הייתה דומה לזו שנצפתה לאחר חשיפה מקבילה לקרינת פוטון [46]. במחקר דומה, החוקרים השוו את הביטוי של calreticulin (ecto-CRT) במספר שורות תאים קרצינומה אנושיים בעקבות הקרנה על ידי פרוטון ויון פחמן בהשוואה לקרינת פוטון. קלרטיקולין הוא אינדיקטור חשוב למוות של תאי חיסון (ICD).

כל שלושת סוגי הקרינה הגבירו את החשיפה לאקטו-CRT, כאשר קרינת פרוטון ופוטון יעילה באותה מידה, בעוד שיון פחמן חשף יעילות שונה בהשוואה לפוטון ולפרוטון [47]. Durante ו-Formenti [48] טוענים שקרינת חלקיקים יכולה להיות יעילה יותר מקרני רנטגן בשילוב עם אימונותרפיה. לפרוטונים ויונים כבדים יש יתרונות פיזיים בהשוואה לקרני רנטגן והם מובילים לנזק מופחת ללימפוציטים בדם הנדרשים לתגובה חיסונית יעילה.

דוגמה נוספת לקשר הגומלין המסובך בין קרינה ומרכיבי התגובה החיסונית והשפעתה על התפתחות הגידול נחשפה במחקר מעניין של Beheshti ועמיתיו [49]. הם מצאו שגידולים שמקורם ב-Murine Lewis Lung Carcinoma (LLC) מתפתחים מהר יותר אצל מתבגרים סינגניים (68 ימים) בהשוואה לעכברים ישנים (736 ימים) C57BL/6. הבדלים אלו הועצמו עוד יותר על ידי הקרנת פרוטונים בכל הגוף, עם עיכוב מוגבר בגידולים שגדלו בעכברים ישנים. באמצעות ניתוח רשת, שני ציטוקינים מרכזיים, TGFb1 ו-TGFb2, התגלו כתורמים להתקדמות הגידול האיטית יותר שנצפתה בעכברים הישנים שהוקרנו פרוטונים בהשוואה לזו בעכברים הישנים ללא הקרנה [49].

בניסוי קליני, ברנמן ועמיתיו [50] הציגו נתונים לגבי השפעה אבסקופלית בסרקומה רטרופריטונאלית גרורתית בלתי ניתנת לניתוח (RPS) שטופלה בקרינת פרוטונים. מטופל עם RPS עם תאים עגולים בלתי ניתן לניתוח, גרורתי, לא מסווג טופל בהקרנות פרוטונים פליאטיביות רק לגידול הראשוני. לאחר סיום הטיפול בהקרנות, המטופל הראה נסיגה מלאה של כל הגרורות הלא מוקרנות ותגובה כמעט מלאה של הנגע הראשוני ללא טיפול נוסף.

6. חיזוק חסינות אנטי-גידול בתיווך קרינת חלקיקים על ידי אימונומניפולציה

כדי למקסם את חיסול הסרטן ומניעת מנגנוני בריחה של גידולים, נבדקו שילובים של קרינת חלקיקים וחומרים מווסתים את מערכת החיסון, המסוגלים להעצים את התגובה החיסונית, במסגרות פרה-קליניות וקליניות.

מחקרים אלה כוללים את השימוש בדברים הבאים:

1. חומרים המעוררים מרכיבי תגובה חיסונית. אלה כוללים חומרים חיסוניים מיקרוביאליים או כימיים, חיסוני גידול וציטוקינים. אימונוסטימולטורים כאלה יכולים לקדם את פעילותם של תאים דנדריטים ו/או לימפוציטים T.

2. חומרים המעכבים תאים ומולקולות המדכאים תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות. אלה כוללים חומרים המעכבים את התפקוד או מדלדלים תאי מדכא חיסון כגון תאי מדכא-מיאלואיד (MDSC) או תאי T רגולטורים (Tregs), או מעכבי תפקוד מדכא של מולקולות מחסום אימונולוגיות (CTLA-4, PD{ {4}}, ו-PD L1).

3. העברה מאמצת של לימפוציטים או נוגדנים מסוג T אנטי-גידוליים.

6.1. סוכנים ממריצים מרכיבי תגובה חיסונית

6.1.1. אימונואדג'ובנטים

משפחת הקולטנים דמויי Toll מתבטאת בעיקר בתאי מערכת החיסון, שם היא חשה בדפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן ומתחילה תגובה חיסונית מולדת. אגוניסטים של קולטן דמויי אגרה (TLR) (ליגנדים) מפגינים הבטחה טיפולית כתוספים אימונולוגיים עבור אימונותרפיה אנטי סרטנית. קשירה של קולטנים דמויי Toll גורמת להשראת תגובות חיסוניות חזקות שעשויות להיות מכוונות נגד אנטיגנים הקשורים לגידול. כיום, ידוע על 13 TLRs נפרדים שמתבטאים ביונקים (10 בבני אדם), וחלבונים ממשפחת TLR זוהו באורגניזמים מרוחקים מבחינה אבולוציונית כולל דגים וצמחים.

אגוניסטים של TLR נכללו ברשימת התכשירים האימונותרפיים של המכון הלאומי לסרטן עם הפוטנציאל הגבוה ביותר לריפוי סרטן. עד כה, שלושה אגוניסטים של TLR אושרו על ידי סוכנויות רגולטוריות בארה"ב לשימוש בחולי סרטן. בנוסף, הפוטנציאל של ליגני TLR ניסיוניים עד כה לתווך השפעות אימונוסטימולטוריות שימושיות קליניות נחקר רבות במהלך השנים האחרונות. סיכום של התקדמות פרה-קלינית וקלינית עדכנית בפיתוח אגוניסטים של TLR לטיפול בסרטן פורסם [51]. ההשפעות של גירוי TLR בסרטן, הביטוי של TLRs שונים בסוגים שונים של גידולים ותפקידם של TLRs בחסינות אנטי סרטנית ודחיית גידולים נדונו גם הם בסקירה האחרונה [52].

אחד מהאגוניסטים של TLR שאושרו לטיפול בסרטן הוא Imiquimod (אגוניסט TLR7) (אימידאזוקינולין קטן שאינו נוקלאוזיד המכונה במקור S-26308 או R-837). בדומה לאימידאזוקינולינים אחרים (למשל, S-27609), התברר כי imiquimod פועל in vivo כגורם חזק של ציטוקינים אימונוסטימולטוריים, כולל IFN, TNF ואינטרלוקין (IL)-1 ו-IL{{6 }}, ולהפעיל השפעות אנטי-גידול עקביות.

אוליגודאוקסינוקלאוטידים ללא מתיל המכילים CpG הם אגוניסטים חזקים של TLR (TLR9) ומפעילים של חסינות אנטי-גידולית ותפקוד תאים דנדריטים. CpG שימש במחקרים רבים בשילוב עם כמעט כל שיטות הביטול ונמצא כמגביר באופן משמעותי את התגובה החיסונית האנטי-גידולית המופעלת על ידי הרס הגידול על ידי ביטול [6]. מסלולי האיתות התוך-תאיים המקשרים קשירת TLR עם הפעלה חיסונית והיכן וכיצד TLRs מזהים את המטרות שלהם טופלו במאמר הבא [53].

TLR3 מזהה dsRNA או הליגנד הסינתטי שלו polyinosinic: polycytidylic acid [poly (I: C)] ואחראי בעיקר להגנה מפני זיהומים ויראליים. TLR3 אגוניסט poly (I:C) הוא אדג'ובנט חיסוני רב עוצמה כתוצאה מהפעילות האגוניסטית שלו על TLR-3, MDA5 ו-RIG-I. פולי (I: C) פותחה כדי לחקות זיהום פתוגן ולהגביר את הפעלת המערכת החיסונית כדי לקדם טיפול אנטי סרטני. למרות ש-TLR זוהו לראשונה בתאי מערכת החיסון, מחקרים אחרונים מראים שהם יכולים לבוא לידי ביטוי גם בתאי גידול.

במחקרים פרה-קליניים וקליניים, פולי (I:C) ונגזרת שלו poly-ICLC שימשו כתוספי חיסון נגד סרטן ונמצאו כמגבירים תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות, ותרמו לחיסול הגידול במודלים ובמטופלים של גידולים בבעלי חיים [54]. אגוניסטים מסוג TLR3 שעברו שינוי (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) כבר נמצאים בשימוש במחקרים קליניים לטיפול בסרטן כסוכנים בודדים או בשילוב עם תרופות אחרות. אגוניסטים של TLR30 יכולים לגרום לאפופטוזיס ולהפעיל את מערכת החיסון בו זמנית, מה שהופך את הליגנדים של TLR3 לאופציה טיפולית אטרקטיבית לטיפול בסרטן [55,56].

דווח שפולי (I:C) מורכב עם פוליאתילןאימין (BO-112) גורם לאפופטוזיס של תאי גידול. טיפול תוך-גידולי עם BO-112 של גידולי עכברים תת-עוריים הוביל לבקרת מחלות מקומית יוצאת דופן התלויה בסוג -1 אינטרפרון וגמא-אינטרפרון [57] וניתן לחולי סרטן בשילוב עם מעכבי נקודת ביקורת עם השפעות מבטיחות [ 58]

6.1.2. חומרים המעכבים תאים מדכאים חיסוניים: MDSC ו/או Tregs

תאי חיסון מארח עם פנוטיפ מדכא מייצגים מכשול משמעותי להצלחת אימונותרפיה בסרטן גרורתי. בין התאים המדכאים, Tregs ו-MDSC מוגברים באופן משמעותי במארחים עם גידולים ממאירים מתקדמים.

טרגים, ברוב סוגי הסרטן, ממלאים תפקיד מרכזי בתרומה להתקדמות המחלה. לפיכך, מנגנוני דיכוי המתווכים על ידי Tregs נחשבים כתורמים באופן משמעותי לכישלון הטיפולים הנוכחיים המסתמכים על אינדוקציה או העצמה של תגובות אנטי-גידוליות. דלדול של Tregs על ידי anti-CD25, Anti-FoxP3 או cyclophosphamide עשוי לשמש להגברת חסינות נגד גידולים [59]. MDSCs הם אוכלוסייה הטרוגנית של תאים מיאלואידים לא בשלים המוגדלים בסוגי סרטן רבים. MDSCs ממלאים תפקיד מרכזי בדיכוי המערכת החיסונית המארחת באמצעות מנגנונים כגון ארגינאז-1, ושחרור גורמים מדכאים את מערכת החיסון כגון מיני חמצן תגובתיים (ROS), תחמוצת חנקן (NO) וציטוקינים. חסימה של גיוס MDSC על ידי חסימת קולטני כימוקין, התמיינות של MDSC למקרופאגים וחסימת תפקוד MDSC נמצאה חיונית עבור אימונותרפיה יעילה נגד גידולים [60].

6.1.3. מעכבי מסלולי דיכוי חיסון: חסימת מחסום

בשנים האחרונות, הטיפול האימונותרפי בסרטן תפס תאוצה כאשר דווח על התועלת הטיפולית של נוגדנים חד שבטיים נגד נקודות ביקורת חיסוניות (CTLA-4/CD80/CD86 ו-PD-1/PD L1). כהמשך, נבדקו ההשפעות האנטי-גידוליות המועילות של שילוב מעכבי נקודת ביקורת עם שיטות ביטול שונות. בשנת 2019, ה-FDA אישר עיכוב PD-1 כטיפול קו ראשון בחולים עם קרצינומה של תאי קשקש (HNSCC) גרורתי או בלתי ניתנים לניתוח, ואישר פמברוליזומאב בשילוב עם פלטינה ופלואוראורציל לכל החולים עם HNSCC ו pembrolizumab כסוכן יחיד עבור חולים עם HNSCC שהגידולים שלהם מבטאים PD-L1. אישורים אלה סימנו את הטיפולים החדשים הראשונים עבור חולים אלה מאז 2006, כמו גם את האישורים האימונותרפיים הראשונים למחלה זו [61]. מעכבי PD1/PD-L1 כוללים פפטידים, תרכובות כימיות בעלות מולקולות קטנות ונוגדנים. מספר נוגדנים מאושרים המכוונים ל-PD-1 או PD-L1 קיבלו פטנט עם השפעות מרפא טובות בסוגי סרטן שונים בפרקטיקות קליניות. בעוד שהטיפול הנוכחי בנוגדנים עומד בפני צוואר בקבוק בפיתוח, חברות מסוימות ניסו לפתח בדיקות נלוויות PD-L1 כדי לבחור חולים עם פוטנציאל אבחון טוב יותר [62].

בהתחשב בשיעור התגובה הנמוך של טיפולי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICI), חוקרים ביצעו עבודה מקיפה והוכיחו שטיפולי ICI הושפעו משילוב של סמנים ביולוגיים מנבאים הקשורים לגנומיקה, ביטוי של נקודות ביקורת חיסוניות, כמה מאפיינים במיקרו-סביבה ומיקרוביום במעיים [63] ].

6.2. טיפול בקרינת חלקיקים בשילוב עם אימונוסטימולנטים יכול להשיג רמה גבוהה יותר של בקרת גידולים בנגעים ראשוניים וגרורות

בהתחשב בהפעלה של חסינות ספציפית נגד גידולים בעקבות הרס הגידול על ידי ה-DaRT המבוסס על קרינת אלפא, נערכה סדרה של ניסויים כדי לבחון כיצד ניתן לאכוף השפעה זו על ידי מניפולציה של התגובה החיסונית. שילוב של קרינת אלפא תוך-גידולית עם האגוניסט TLR, CpG, וכתוצאה מכך שליטה טובה יותר בגידול הראשוני וביטול גרורות בריאות בעכברים הנושאים את אדנוקרצינומה DA3 האימונוגנית החלשה [42].

במחקרים עוקבים, המאמצים להעצים את עוצמת האפקט האנטי-גידולי, המופעל על ידי ביטול הגידול עם זרעים טעוני Ra-224-, בוצעו בשתי גישות: (1) נטרול של תאים מדכאים חיסוניים כגון תאי T מווסתים (Tregs) ותאי מדכא שמקורם במיאלואידים (MDSCs) ו-(2) מגבירים את התגובה החיסונית על ידי חומרים אימונו-אדג'ובנטים. זרעים טעוני Ra-224- הוכנסו לגידולי אדנוקרצינומה של החלב DA3, והעכברים טופלו גם עם מעכב MDSC (סילדנפיל), או מעכב Treg (ציקלופוספמיד במינון נמוך), או האגוניסט TLR-9, CpG, או שילוב של אימונומודולטורים אלה. שילוב של כל ארבעת הטיפולים הוביל לדחייה מוחלטת של גידולים ראשוניים ולסילוק גרורות בריאות. הטיפול במעכבי DaRT ו-Treg או MDSC (ללא CpG) הביא גם להפחתה משמעותית בגודל הגידול, הפחתת עומס גרורות בריאות והארכת הישרדות בהשוואה לביקורות המקבילות [64].

גישה דומה ננקטה במחקר שבו נחקרו אסטרטגיות אימונומודולטוריות להגברת התגובה החיסונית האנטי-גידולית המושרה על ידי DaRT במודל העכבר סרטן המעי הגס CT26. DaRT בשילוב עם האגוניסט TLR9 CpG, TLR3 agonist, poly I:C, או עם האגוניסט TLR1/2 XS15, עיכוב בצמיחת הגידול והגדיל את שיעורי דחיית הגידול, בהשוואה ל-DaRT בלבד. קרינת אלפא עם CpG או XS15 ריפאה 41 אחוז ו-20 אחוז מהעכברים, בהתאמה. כאשר DaRT יושם בשילוב עם CpG, מעכב Treg cyclophosphamide ומעכבי MDSC sildenafil, שיעור הריפוי עלה מ-41% ל-51% מהחיות. בעלי חיים שנרפאו דחו אתגר של תאי CT26 אך לא תאי DA3 (סרטן השד), ועל ידי ניסויי העברה פסיביים, הוכח כי עכברים שנרפאו מכילים לימפוציטים אנטי-CT26 ספציפיים. [65]. המחקרים הנ"ל הורחבו למודלים נוספים של תאי גידול וממריצים חיסוניים. סרטן שד משולש שלילי (4T1), לבלב (Panc02) וגידולים שמקורם בתאי קשקש (SQ2) נחשפו לזרעי DaRT טעוני Ra-224- ולסטימולציה חיסונית. מתן תוך גידולי של פולי (I:C)-פוליאתילןאימין (פולי (I:C)-PEI) שימש להפעלת קולטנים דמויי RIG-1-(RLR), ופולי (I:C) ללא PEI שימש להפעלה TLR. פולי (I:C), גם עם או בלי PEI, לפני ש-DaRT עיכב את צמיחת הגידולים ועורר פעילות אנטי-גידולית ספציפית. טיפולים עם מעכב תאים מווסתים T או התרופה האפיגנטית, decitabine, העצימו את הביטויים האנטי-גידוליים של השילוב של DaRT ו-poly (I:C)-PEI והארכו שיעורי הישרדות עקב פינוי גרורות בריאות [66].

במחקר שנערך לאחרונה, בדקנו הרס גידול והפעלה של חסינות אנטי-גידולית מערכתית בעכברים הנושאים גידולים מוצקים של תאי קשקש של עכברים (SQ2) על ידי זרעים טעוני Ra-224- בשילוב עם פולי (I:C)-PEIor anti- PD-1 או שניהם. התפתחות הגידול תועדה, והחסינות נגד הגידול הוערכה. זרעים טעוני Ra-224- תת עוריים (DaRT) ואנטי-PD-1 עיכבו ביעילות את התקדמות הגידול בהשוואה ל-DaRT בלבד, והאפקט החזק ביותר הושג על ידי שילוב של DaRT ו-Poly (I:C), ו anti-PD-1.

ההשפעות האנטי-גידוליות של קרינת אלפא ואימונומניפולציה אומתו גם במערכת ניסויית של עכברים עם מודלים של מיאלומה נפוצה המבטאים את אנטיגן הגידול CD138 ואולבומין (OVA). החיות טופלו בפולט אלפא, ביסמוט-213, בצירוף לנוגדן אנטי-CD138, ולאחר מכן העברה מאמצת של תאי CD8 פלוס T ספציפיים ל-OVA (OT-I CD8 פלוס תאי T). נצפתה בקרת צמיחת גידול משמעותית ושיפור ההישרדות בבעלי החיים שטופלו בטיפול המשולב [67].

במחקר חשוב, הושוו קרינת פחמן וקרינת פוטון באשר ליכולותיהם לעורר חסינות נגד גידולים לבד ובשילוב עם מעכבי מחסום. עכברים עם אוסטאוסרקומה מתקדמת (LM8) נשאו שני נגעי גידול, ואחד מהם הוקרן ביוני פחמן או בקרני רנטגן בשילוב עם שני מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (CPI) (אנטי-PD-1 ואנטי-CTLA{ {6}}). הפרוטוקול המשולב של יוני פחמן ומעכבי המחסום החיסוני שניתנו ברצף היה היעיל ביותר בעיכוב צמיחת הגידול הלא מוקרן (גידול אבסקופלי). השילוב של אימונותרפיה עם שני סוגי הקרינה דיכא למעשה גרורות, כאשר יוני פחמן היו יעילים יותר. טיפול ביון פחמן לבדו גם הפחית את מספר הגרורות בריאות בצורה יעילה יותר מאשר צילומי רנטגן. בדיקה של הגידולים האבסקופליים בבעלי חיים שטופלו בשילוב קרינה ו-CPI גילתה חדירות מוגברת של תאי CD8 פלוס [68].

7. סיכום

המחקרים המסוכמים בסקירה זו מראים בבירור שביטול של גידולים מוצקים באמצעות קרינת חלקיקים יכול לקדם חסינות ספציפית נגד גידולים בחיות ניסוי וביטוי של השפעות אבסקופליות בחולי סרטן. יתר על כן, ניתן להגביר תגובות חיסוניות כאלה על ידי חומרים אימונו-אדג'ובנטים, על ידי עיכוב של תאי מדכא חיסון ועל ידי מעכבי מחסום המקלים על הפונקציונליות של תאי חיסון אנטי-גידוליים. פעילויות כאלה של התגובה החיסונית פועלות להסרת תאי גידול שיוריים באתרי הגידול ובלוקוסים גרורתיים מרוחקים.

האם קרינת חלקיקים גבוהה LET עדיפה על קרינת LET נמוכה בהפיכת הגידול לאימונוגן היא עדיין סוגיה פתוחה. עם זאת, הממצאים שקרינת חלקיקים יכולה להפעיל את השפעותיה בתנאים היפוקסיים הם יתרון גם מנקודת המבט של הקלה על חסינות נגד גידולים. נקודה נוספת שיש לקחת בחשבון, למרות שהיא צריכה להיות מבוססת מנקודת מבט אימונולוגית, היא שקרינת חלקיקים עלולה לגרום פחות נזק לרקמות מסביב ולכלי דם שמביאים תאי חיסון לאתר הגידול.

לפיכך, יש לשקול מאוד קרינת אלפא תוך גידולית, קרינת פרוטונים ויוני פחמן לטיפול בסרטן גרורתי בשילוב עם חומרים אימונומודולטורים.

תרומות מחבר:

כל המחברים תרמו במידה שווה. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

תודות:

המחברים מודים לתומר קוקס, אוניברסיטת בן גוריון, ישראל, על הערותיו החשובות על סקירה זו.

ניגוד עניינים:

YK ו-IK הם יועצים של Alpha Tau Medical, תל אביב, ישראל.

הפניות

1. ארגון הבריאות העולמי. זמין באינטרנט: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (לגישה ב-22 בדצמבר 2020).

2. דילקאס, ח.; רוג'רס, MS; Straume, O. האם 90 אחוז ממקרי המוות מסרטן נגרמים על ידי גרורות? Cancer Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. האמריך, ל.; קלסר, א.; Brody, JD חיסון במקום: אימונותרפיה לסרטן הן מותאמת אישית והן מחוץ למדף. מול. אונקול. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. שומה, RH הקרנת כל הגוף; רדיוביולוגיה או רפואה? בר. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP ההשפעה האבסקופלית בלימפומה ממאירה והקשר שלה למחזור הלימפוציטים. רדיולוגיה 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. ביטול גידול וגירוי חיסוני נגד גידולים על ידי אבלציה של גידול פיזיקוכימי. חֲזִית. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB הטיפול בגידולים ממאירים על ידי חיסונים חוזרים של אדמומיות: עם דיווח של עשרה מקרים מקוריים. אמ. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; האברד-לוסי, VM; Yu, JX Immuno-oncology פיתוח תרופות מתפתח למרות COVID-19. נאט. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. ג'אנג, י.; Zhang, Z. ההיסטוריה וההתקדמות באימונותרפיה של סרטן: הבנת המאפיינים של תאי חיסון חודרים לגידול וההשלכות הטיפוליות שלהם. תָא. מול. אימונול. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. סיה, ג'; שמיד, ר.; האו, ע.; גיא, HE מנגנונים מולקולריים של מוות של תאי סרטן כתוצאה מקרינה: פריימר. חֲזִית. Cell Dev. ביול. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI נזק ל-DNA מתוכנת ו-DSBs פיזיולוגיים: מיפוי, משמעות ביולוגית והפרעות במצבי מחלה. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. הבסיס הרדיוביולוגי והפיזי לרדיותרפיה עם פרוטונים ויונים כבדים יותר. סטרהלנתר. אונקול. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. שולץ-ארטנר, ד.; Tsujii, H. טיפול בקרינה בחלקיקים באמצעות פרוטונים וקרני יונים כבדות יותר. ג'יי קלין. אונקול. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD רדיוביולוגיה עם חלקיקים טעונים כבדים: סקירה היסטורית. פיזי. Med. 1998, 14 (מוסף 1), 1-19.

15. פרנקן, NA; טן קייט, ר.; Krawczyk, ראש הממשלה; סטאפ, י. האבמן, י. אתן, י. Barendsen, GW השוואה בין ערכי RBE של חלקיקי אלפא גבוהים LET להשראת DNA-DSBs, סטיות כרומוזומים ומוות רבייה של תאים. רדיאט. אונקול. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. פינטו, מ.; מחיר, ק"מ; Michael, BD עדות למורכבות בקנה מידה ננומטרי של DSBs DNA המושרה על ידי קרינה כגורם הקובע לקינטיקה של חיבור מחדש. רדיאט. מילון 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. אובה, ג.; יוהנס, סי; Ritter, S. המספר ולא המבנה המולקולרי של שבירות דו-גדילי DNA חשוב יותר להיווצרות של סטיות כרומוזומליות: השערה. מוטאט. מילון 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. נלסון, BJB; אנדרסון, JD; Wuest, F. טיפול אלפא ממוקד: התקדמות בייצור רדיונוקלידים, רדיוכימיה ויישומים. פרמקול. ת'ר. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. סגורוס, ג.; בודי, ל.; McDevitt, MR; Nedrow, JR טיפול רדיופרמצבטי בסרטן: התקדמות קלינית ואתגרים. נאט. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. ארזי, ל.; טבחים, ט.; שמידט, מ.; קיסרי, י. Kelson, I. טיפול בגידולים מוצקים על ידי שחרור בין תאי של פולטי אלפא נרתעים קצרי מועד. פיזי. Med. ביול. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com