הקינאז המיטוכונדריאלי PINK1 במחלת כליות סוכרתית

Chunling Huang * , Ji Bian , Qinghua Cao, Xin-Ming Chen ו-Carol A. Pollock *

תַקצִיר: מיטוכונדריה הם אברונים קריטיים הממלאים תפקיד מפתח במטבוליזם תאי, הישרדות והומאוסטזיס. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי היה מעורב בפתוגנזה של מחלת כליות סוכרתית. תפקוד המיטוכונדריה מווסת באופן קריטי על ידי מספר קינאזות חלבון מיטוכונדריות, כולל קינאז 1 (PINK1) המושרה על ידי פוספטאז וטנסין (PTEN). המוקד של מחקר PINK1 התרכז במחלות עצביות. מחקרים אחרונים חשפו קשר הדוק בין PINK1 למחלות רבות אחרות כולל מחלות כליות. סקירה זו תספק סיכום תמציתי של PINK1 והוויסות שלו של תפקוד המיטוכונדריה בבריאות ובמחלות. התפקיד הפיזיולוגי של PINK1 בתאים העיקריים המעורבים במחלת כליות סוכרתית לרבות תאי צינורות פרוקסימליים ופודוציטים יסוכם גם כן. יחד, מחקרים אלה העלו כי מיקוד PINK1 עשוי להציע חלופה מבטיחה לטיפול במחלת כליות סוכרתית.

יתרונות גברי Cistanche

לחץ כאן לצפייה במוצרי טוניק לכליות Cistanche deserticola

【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

מילות מפתח: PINK1; מחלת כליות סוכרתית; מיטוכונדריה; בקרת איכות מיטוכונדריה; מיטופאגיה

1. הקדמה

מיטוכונדריה, מחוללי הכוח של התא, מבצעות מגוון רחב של פונקציות סלולריות [1]. שמירה על תפקוד המיטוכונדריה ותחלופה היא קריטית לחילוף החומרים התא, הישרדות והומאוסטזיס. נזק מיטוכונדריאלי וחוסר ויסות של התחלופה מובילים לחוסר תפקוד מטבולי, לחץ חמצוני, דלקת ומוות תאי, כולם מעורבים בפתוגנזה של מחלת כליות סוכרתית (DKD) [2]. כתוצאה מכך הוכרה הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי כתורם מרכזי להתפתחות ולהתקדמות של מחלת כליות סוכרתית [3]. שימור הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי ימנע באופן תיאורטי נזק לכליות וישמור על תפקוד כליות תקין. מחקרים הראו שתפקוד המיטוכונדריה מווסת בעיקר על ידי קינאזות חלבון מיטוכונדריאליות [4]. הפעלה של אותם קינאזות חלבון מיטוכונדריאליות הופיעה כמנגנון מולקולרי חשוב המתווך את התגובה המיטוכונדריאלית ללחצים מטבוליים ב-DKD. הקינאז 1 (PINK1) המושרה על ידי פוספטאז וטנסין (PTEN) זכה לתשומת לב גוברת כקינאז חשוב ממוקד למיטוכונדריה. זמן קצר לאחר ש- PINK1 זוהה כגן הקשור למחלת פרקינסון בשנת 2004, מחקר המתמקד בתפקידים הביולוגיים של PINK1 עסק בעיקר במחלות עצביות [5]. מחקרים אחרונים הוכיחו את הקשר ההדוק בין PINK1 למחלות רבות אחרות כולל סרטן, סוכרת ומחלות כליות [6]. סקירה זו תספק סקירה תמציתית של PINK1 ותחקור את תפקודו הסלולרי במיטוכונדריה בריאות ופגומה, כמו גם את תפקידו הפיזיולוגי בתאי כליה המעורבים בעיקר בהתחלה והתקדמות של DKD.

Cאבקת תמצית istanche

(המחקר הפרמקולוגי המודרני,Cistanche deserticolaיכול לעורר את הורמון יותרת המוח-אדרנוקורטיקלי,לשפר את תפקוד החיסון ולשפר את היכולת הפאגוציטית של מקרופאגים חד-גרעיניים. יש לו תפקיד של חיטוב הכליה ולתמוך ביאנג והוא יכול להתנגד לקור, היפוקסיה ועייפות. ל- Cistanche deserticola יש גם תפקיד של ויסות האנדוקרינית והגנה על תפקוד הכליות.

Cistanche deserticola maיש השפעות מסוימות על התוכן של נוירוטרנסמיטורים ויכול לשפר את האינטליגנציה, הזיכרון והתפקוד המיני של עכברים; יש לו גם תפקיד של קידום עשיית צרכים, שיפור תפקוד שרירי המעיים, והשפעה מסוימת של הגנה על הכבד; יש לו גם אנטי-אייג'ינג ברור, נזק נגד רדיקלים חופשיים, השפעות ניקוי רדיקלים חופשיים, והוא יכול להאריך את חיי בעלי החיים; יש לו גם את הפונקציה של הפחתת לחץ דם, קידום צמיחה והתפתחות, וקידום תפקוד מערכת החיסון התאית בגוף.）

2. סקירה כללית של PINK1

2.1. ביטוי ומאפיינים של PINK1

הקינאז המיטוכונדריאלי PINK1 זוהה וקיבל את שמו בשנת 2001 כאשר הוכר כמושרה על ידי הגן מדכא הגידול PTEN בתאי סרטן רירית הרחם [7]. PINK1, המקודד על ידי הגן PARK6, מורכב משמונה אקסונים, המקודדים לחלבון של 581 חומצות אמינו (aa) עם רצפי מיקוד מיטוכונדריאלי N-טרמינליים (MTS), תחום טרנסממברנלי (TMD), ואחריו תחום סרין/תרונין קינאז, ותחום רגולטורי לכאורה. כמו רוב החלבונים המיטוכונדריים, הפוליפפטיד PINK1 מקודד בגרעין, מסונתז בריבוזומים ציטוסוליים כמבשר, ומועבר למיטוכונדריה.

בתנאים בריאים ויציבים, PINK1 מיובא למיטוכונדריה על ידי MTS בעל מטען חיובי N-terminal, דרך מסלול הרצף, המעורב במיקוד של רוב החלבונים הממוקמים במטריקס וחלק מהממברנה הפנימית של המיטוכונדריה (MIM) - ו חלבונים הממוקמים במרחב תוך-ממברנה (IMS) [8]. דרך רצף האותות הניתן לניתוק N-טרמינלי זה, החלבונים המבשרים מזוהים לראשונה על ידי קולטני טום החשופים לציטוזול (Tom20, Tom22, Tom70) של הממברנה החיצונית המיטוכונדריאלית (MOM), מונחים לתוך ערוץ Tom40, ומועברים לקומפלקס Tim23 ב- ה-MIM. החלבונים מגיעים לממברנה הפנימית של המיטוכונדריה דרך תעלת Tim23, בהתאם לפוטנציאל הטרנסממברנלי של המיטוכונדריאלי, המנוע הקשור לרצף טרנסלוקאז (PAM), וחלבון הלם חום המיטוכונדריאלי תלוי-ATP 70 [8].

סדרה של אירועי מחשוף פרוטאוליטי מעורבים בתהליך הייבוא ​​של PINK1. בעוד שהוא משתרע על פני הממברנה הפנימית של המיטוכונדריאלי, תחום ה-MTS ה-N-terminal מגיע למטריצה ​​ומפוצל על ידי הפרוטאז הממוקם במטריקס (MPP), וכתוצאה מכך נוצרת צורת ביניים 60-kDa (ביקוע בין aa 34 ל-35) [ 9]. פרוטאז הממברנה הפנימי המיטוכונדריאלי, פרוטאז דמוי מעוין דמוי פרסנילין (PARL), לאחר מכן מזרז ביקוע שני בין חומצות אמינו Ala103 ו-Phe104 בתוך רצף PINK1, ויוצר את 52-kDa מעובד PINK1 [10-13]. בנוסף, דווח על שני פרוטאזות מיטוכונדריאליות אחרות תלויות ATP, Matrix-AAA (m-AAA) ו-caseinolytic mitochondrial matrix peptidase דווחו כמעורבים בביקוע PINK1 [9]. עם זאת, יש להבהיר את הפונקציות המדויקות ואתרי המחשוף המדויקים של פרוטאזות אלה. לאחר ביקוע על ידי הפרוטאזות השונות, ה-PINK1 הבוגר והמעובד 52-kDa משתחרר לציטוזול, שם הוא כנראה התייצב באמצעות היווצרות קומפלקסים עם חלבונים שונים או מפורק על ידי פרוטאזומים [14]. החלבונים המקיימים אינטראקציה עם PINK1 ומווסתים את יציבותו כוללים חלבוני צ'פרון כגון Hsp90/Cdc37, חברים בחלבוני אתנוגן הקשורים ל-Bcl-2 כגון BAG2, BAG5 ו-BAG6 [15-18] וכן את המרכיב של מכונות מיון והרכבה (Sam50) [19]. השפלה של 52-kDa PINK1 מווסתת בעיקר על ידי מסלול האוביקוויטין/פרוטאזום באמצעות אוביקוויטין ספציפי ב-Lys-137 (K137), אך לא על ידי מנגנון כלל N-end, כפי שהוצע בעבר [20,21 ]. לאחרונה, זוהה מסלול פירוק פרוטאזום חדש עבור PINK1, המסתמך על האינטראקציה עם מנגנון הפירוק האנדופלזמי הקשור לרטיקולום, כולל חלבון המכיל ואלוזין (VCP), ה-E3 ligases gp78 ו-HRD [22]. כתוצאה מכך, במיטוכונדריה בריאות, PINK1 מיובא, מבוקע ומתכלה באופן מכונן, מה שמוביל לרמה נמוכה של PINK1 במצב לא פעיל ולמניעת הפעלת ה-PINK1 קינאז.

2.2. הפונקציה של PINK1 במיטוכונדריה

PINK1 מתבטא בכל מקום בכל הגוף וממוקם הן במיטוכונדריה והן בציטוזול. כאחת הקינאזות החלבון האנושיות המגוונות ביותר, PINK1 מווסת מגוון רחב של מסלולים מיטוכונדריה וציטוסוליים דרך מצעים שונים בהתאם לוקליזציה התת-תאית שלו ולמצב הבריאותי של המיטוכונדריה (איור 1)

איור 1.פונקציות של PINK1 במיטוכונדריה בריאות ופגומה. במיטוכונדריה בריאות, PINK1 מווסת אפופטוזיס, נשימה מיטוכונדריה, צמיחת תאים או התמיינות ואוטופגיה/מיטופאגיה. במיטוכונדריה פגומה, PINK1 ממלא תפקיד מפתח באוטופגיה/מיטופאגיה, פיצול והיתוך מיטוכונדריאלי, ביוגנזה של המיטוכונדריה, תנועתיות המיטוכונדריה ושלפוחיות שמקורן במיטוכונדריה (MDVs) כמו גם איתות סידן ואפופטוזיס.

2.2.1. תפקידו של PINK1 במיטוכונדריה בריאה

במיטוכונדריה בריאות, מחקרים עדכניים גילו של-PINK1 המבוקע בקצה ה-N המשוחרר לציטוזול יש פונקציות תאיות שונות הפועלות דרך מצעים שונים במורד הזרם [14]. PINK1, קטוע בקצה N-טרמינלי, מגן מפני אפופטוזיס הנגרמת על ידי מתח חמצוני על ידי זרחון של חלבון 1 (TRAP1)/חלבון הלם חום 75 ​​(Hsp75) הקשור לקולטן הגידול נמק, חבר במשפחת HSP90 של המלווה המיטוכונדריאלי [23] וחלבון A2 (HtrA2) עם דרישות טמפרטורה גבוהה סרין פרוטאז [24]. PINK1 מסדיר את הנשימה המיטוכונדריאלית באמצעות זרחון של תת-היחידה המורכבת I, NADH dehydrogenase ubiquinone 1 subcomplex אלפא 10 (NdufA10) [25]. יתר על כן, PINK1 ציטוסולית מעודדת צמיחה והתמיינות נוירונים באמצעות הפעלה של יעד היונקים של קומפלקס rapamycin 2 (mTORC2)/Akt [26] וכן זרחון של מסלולי איתות PKA/p47 [27]. מעניין לציין כי ציטוסולית PINK1 דווחה כדי לדכא אוטופגיה/מיטופאגיה באמצעות אפנון של ביקוע מיטוכונדריאלי [28] וזרחון LC3 בתיווך PKA [29]. על ידי קשירה ישירה לפארקין הציטוזולי, PINK1 הציטוסולי מונע את הטרנסלוקציה של פרקין למיטוכונדריה החיצונית ומחליש את המיטופגיה התלויה בוולינומיצין לאחר מכן [30]. לחלופין, יחד עם פרקין וחלבון ציטוזולי DJ-1 (PPD), היוצרים קומפלקס ליגאז E3 פונקציונלי, PINK1 מקדם Ubiquitination ופירוק פרוטאזומלי של מצעי פרקין שלא מקופלים בצורה שגויה, כולל פרקין עצמו וסינפילין-1 כדי למנוע התחלת מיטופאגיה [31]. לעומת זאת, המחקר של Gao et al. זיהה את הצורה הקצרה של PINK1 ציטוסולית כמתווך עיקרי של היווצרות תוקפנות במהלך לחץ פרוטאזומלי. הזרחון של החלבון קושר האוביקוויטין SQSTM1/P62 (סקוסטוזום 1) ב-Ser28 על ידי PINK1 נדרש ליצירת תוקפנות יעילה, מה שמעיד על תפקיד מרכזי של PINK1 בהתדרדרות אוטופגית [32].

2.2.2. הופעל PINK1 במיטוכונדריה פגומה

בתגובה לנזק המיטוכונדריאלי, אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי מוביל לייצוב של PINK1 על הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה. ה-PINK1 המצטבר באורך מלא על ה-MOM הופך לדימריזציה, מה שגורם לאחר מכן לאוטו-פוספורילציה והפעלה של הקינאז [33,34]. לאחר מכן, מופעל PINK1 מתפקד כחלבון בקרת איכות מיטוכונדריה עיקרי בוויסות הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי כולל מיטופאגיה, ביקוע והיתוך כמו גם ביוגנזה באמצעות גיוס וזרחון של מצעים מרובים [6].

מיטופאגיה היא השפלה סלקטיבית של מיטוכונדריה פגומה על ידי אוטופגיה בעקבות נזק או מתח, אשר ממלא תפקיד חשוב בשמירה על כושר המיטוכונדריה. במהלך תהליך המיטופגיה, PINK1 המופעל מפעיל מפל אירועים דרך מצעים שונים. ראשית, PINK1 מופעל באמצעות זרחון אוטומטי ב-Ser228, Ser402, Thr257 ו-Thr313, כאשר השניים הראשונים משפיעים על פרקין ועל זרחון יוביקוויטין לאחר מכן [33]. פרקין, E3 Ubiquitin ligase, הוא אחד מהמצעים במורד הזרם המאופיינים ביותר של PINK1, ומסלול PINK1/Parkin מוכר כמתווך העיקרי של מיטופאגיה. PINK1 מיוצב מזרחן פרקין על שארית Ser65 של התחום דמוי האוביקוויטין ה-N-טרמינלי שלו ומעורר גיוס של פרקין למיטוכונדריה פגועה [35]. PINK1 גם מזרחן את יוביקוויטין בשארית Ser65, מה שהוביל להפעלה של פעילות הליגאז של פרקין E3 [36]. יחד, פעולות אלו מספקות לולאת משוב חיובית להפעלת פעילות E3 ligase של פרקין, מה שמאפשר לו להעלות חלבונים בכל מקום בממשק MOM ולהתחיל מיטופאגיה. בנוסף, PINK1 מפעיל גם מספר ליגזות יוביקוויטין E3 אחרות לתווך מיטופאגיה עצמאית של פרקין, הכוללות Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38], ואוביקוויטין מיטוכונדריאלי. ligase 1 (MUL1) [39]. PINK1 פוסחורי מגייס ומפעיל פרקין או ליגזות E3 אחרות ליצירת חלבוני מיטוכונדריאלי, אשר מקדם את הגיוס של חלבוני מתאם מיטופאגיה (כלומר חלבון נקודה גרעינית 52 ו-optineurin) ומקל על פינוי המיטוכונדריה הפגועה דרך המיטופגיה המתווכת ביוביקוויטין [40].

הוכח כי PINK1 מקיים אינטראקציה עם מרכיבים של מכונות הביקוע וההיתוך של המיטוכונדריה, המשקף את תפקידו בדינמיקה של המיטוכונדריה [41]. ביקוע מיטוכונדריאלי נדרש למיטופגיה על ידי יצירת חלקיקים מיטוכונדריאליים קטנים שיובלו על ידי האוטופגוזום. חלבון 1 הקשור לדינמין (Drp1) הוא מווסת עיקרי של ביקוע מיטוכונדריאלי. PINK1 מקדם ביקוע מיטוכונדריאלי תלוי ב1-Drp באמצעות גיוס Drp1 למיטוכונדריה יחד עם פרקין במהלך מיטופאגיה [42]. בנוסף, PINK1 פועל כמפעיל ביקוע רב עוצמה לקידום ביקוע מיטוכונדריה באמצעות ויסות עקיף של פעילות Drp1 דרך ציר A-kinase עיגון חלבון 1 (AKAP1) – חלבון קינאז A (PKA), שאינו תלוי בפעילות פרקין וסידן. מחקר שנערך לאחרונה אישר ש- PINK1 יכול לזרחן ישירות את Drp1 באתר Ser616, מה שמספק מנגנון חדש ל- PINK1 בוויסות ביקוע מיטוכונדריאלי [43,44]. היתוך מיטוכונדריאלי חיוני בשמירה על אוכלוסיית מיטוכונדריה בריאה על ידי חלוקה מחדש של תוכן מיטוכונדריאלי כדי למנוע הצטברות של רכיבים פגומים. היתוך המיטוכונדריאלי של ה-MOM מוסדר על ידי מיטופוסין 1 (Mfn1) ומיטופוסין 2 (Mfn2). Mfn1 ו-Mfn2 זוהו כמצעי ubiquitination חדשניים במהלך מיטופאגיה, אשר, כאמור לעיל, תלוי ב- PINK1 ופרקין [45]. PINK1 מתווך את ה-Ubiquitination והשפלה פרוטאזומלית של Mfn1/2 באופן תלוי פרקין ו-p97- כדי לעכב את הסירוב של מיטוכונדריה פגומות ממיטוכונדריה בריאות ולהקל על הסרה של מיטוכונדריה לקויות [46]. רוצ'ה וחב'. זיהו ואימתו שלושה אתרי זרחון PINK1 על Mfn2 אנושי (Ser378, Thr111, Ser442) באמצעות ספקטרומטריית מסה [47]. זרחון של Mfn2 על ידי PINK1 ב-Ser378 מווסת היתוך מיטוכונדריאלי, בעוד שזרחון של Mfn2 על ידי PINK1 ב-Thr 111 ו-Ser 442 משמש כקולטנים מיטוכונדריאליים עבור פרקין כדי לקדם מיטופאגיה [47,48]. עם זאת, Mfn2 פועל גם כקשירת רשת מיטוכונדריה-אנדופלזמית (ER) כדי להפעיל את השפעתו האנטגוניסטית על המיטופגיה [49], שאינה תלויה בהיתוך מיטוכונדריאלי. ה-Ubiquitination הזרחן והשפלה של Mfn2 בתיווך PINK1/Parkin, משבשים את קשרי המיטוכונדריה-ER ומשחררים ER מהמיטוכונדריה כדי להניע את המיטופגיה, מה שמעיד על תפקיד קריטי של מגעי ER-מיטוכונדריה למיטופגיה [49].

Cistanche בניית גוף

ביוגנזה של המיטוכונדריה, תהליך להגדלת המסה המיטוכונדריאלית, היא חלק חשוב ברשת המיטוכונדריה. PINK1 הוכח גם כמעורב בביוגנזה של המיטוכונדריה. PINK1 יכול להשפיע ישירות על סינתזת ה-DNA המיטוכונדריאלי, הנחוצה לביוגנזה של המיטוכונדריה [50]. פעילות PINK1 קינאז נדרשת עבור Ubiquitination בתיווך פרקין ופירוק של המצע האינטראקטיבי של פרקין (PARIS), חלבון KRAB ואצבע אבץ, באמצעות זרחון ישיר בשאריות סרין 322 ו-613 [51]. דלדול PINK1 מוביל להצטברות של PARIS ולדיכוי ה-Coactivator-המשעתוק, רצפטור-גמא-קו-אקטיב המופעל על ידי פרוקסיזום -1-alpha (PGC-1), מווסת מאסטר של ביוגנזה מיטוכונדריאלית, ובכך מעכב ביוגנזה של המיטוכונדריה [ 51]. התפקיד של PINK1 בביוגנזה של המיטוכונדריה דרך ציר PARIS/PGC-1 אושר עוד יותר במודלים של Drosophila [52].

ישנם מספר מצעי PINK1 נוספים שדווחו כמעורבים בבקרת איכות המיטוכונדריה. Miro, Rho GTPase מיטוכונדריאלי בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, מזורחן על ידי PINK1 לא רק על S156 אלא גם על T298/299. המצב של זרחון מירו מווסת את תנועתיות המיטוכונדריה באמצעות אפנון של רמות פרקין. זרחון תלוי 1- ורוד של מירו ב-Ser156 מגייס את פרקין למיטוכונדריה ומוביל לפירוק פרוטאזומלי של מירו ולעיכוב תנועתיות המיטוכונדריה, בעוד שזרחון של מירו ב-T298/T299 מפעיל את ההשפעה ההפוכה [53,54]. הפעלה מונעת על ידי מצע באמצעות Miro יוצרת כנראה מצב נוסף להפעלת פרקין בנוסף לזרחון PINK1 של יוביקוויטין או פרקין [53]. מחקר סקר phosphoproteomic גילה כי Rab GTPases כולל Rab8A, Rab8B ו-Rab13 זוהו כיעדים חדשים במורד הזרם של PINK1. מופעל PINK1 מזרחן בעקיפין את Rab GTPases Rab8A בסרין 111, המווסת באופן שלילי זרחון חוזר בתיווך קינאז 2 (LRRK2) בתיווך של Leucine של Rab8A ב-Thr72 [55,56]. עיכוב פעילות קינאז LRRK2 החזיר את המיטופגיה התלויה ב-PINK1-פגום במחלת פרקינסון, מה שמצביע על קשר בין PINK1 ל-LRRK2 [56,57]. ראוי לציין ש- PINK1 מעורב גם ביצירת שלפוחיות שמקורן במיטוכונדריה (MDVs), המהווה מסלול חלופי לפירוק מיטוכונדריה ושונה ממיטופאגיה קנונית [58]. ה-MDVs הנגרמות על רקע PINK1/Parkin מעבירים באופן סלקטיבי תוכן מיטוכונדריאלי מחומצן או פגום אל האנדוזום/ליזוזום המאוחר לצורך פירוק, המתווך באמצעות תחביר -17 [58].

בנוסף לתפקידו בבקרת איכות המיטוכונדריה, PINK1 ממלא תפקיד קריטי בתפקודים תאיים אחרים. לדוגמה, PINK1 עשוי לקדם אוטופגיה באמצעות אינטראקציה ישירה עם Beclin1, חלבון פרו-אוטופגי חיוני [59]. פעילות קינאז PINK1 נדרשת לוויסות Ca2 פלוס המיטוכונדריאלי. PINK1 מווסת ישירות את זרימת הסידן המיטוכונדריאלית באמצעות אפנון של מחליף Na plus /Ca2 פלוס המיטוכונדריאלי [60]. מחקר מסך אינטראקטומי המבוסס על ספקטרומטריית המונים זיהה את רוכסן לאוצין-EF-hand המכיל חלבון טרנסממברני 1 (LETM1), חלבון ממברנה פנימית של המיטוכונדריה, כחלבונים הפוטנציאליים לאינטראקציה עם PINK1 [61]. PINK1 מזרחן את LETM1 ב-Thr192 כדי לתווך את המיטוכונדריה Ca2 פלוס הובלה [61]. יתרה מכך, PINK1 יכול להגן מפני קרבוניל ציאניד m-chlorophenyl hydrazine (CCCP) המושרה של תאים אפופטוטיים באמצעות זרחון של החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-xL בסרין 62, חבר במשפחת Bcl-2 [62] .

ביחד, נראה כי PINK1 מווסת בקרת איכות המיטוכונדריה כדי לשמור על הומאוסטזיס אנרגיה כולל מיטופאגיה (כגון פרקין, יוביקוויטין, ליגזות E3), דינמיקה מיטוכונדריאלית (דרך Mfn1/Mfn2, Drp1), ביוגנזה מיטוכונדריאלית (דרך PARIS), תנועתיות מיטוכונדריאלית (דרך מירו). ) ו-MDVs (באמצעות תחביר -17) וכן מכונות אוטופגיה (דרך Beclin 1), איתות סידן (דרך Na plus /Ca2 plus מחליף, LETM1), ואפופטוזיס (דרך Bcl-xL).

לפיכך, האיזופורמים השונים של PINK1 ממוקמים בבריכות תת-תאיות שונות, המפעילות פעילויות רב תכליתיות דרך מצעים שונים במורד הזרם (טבלה 1). זיהוי נוסף של מצעים של PINK1 יספק הבנה טובה יותר של הפונקציות הסלולריות שלו.

MOM, קרום חיצוני מיטוכונדריאלי, IMS, חלל בין-ממברנה, MIM, קרום פנימי מיטוכונדריאלי.

3. תפקיד פיזיולוגי של PINK1 ב-DKD

יותר ויותר מוכרים כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה היה מעורב בפתוגנזה של DKD. PINK1 קיים בתאים העיקריים המעורבים בפיתוח DKD, כולל תאים פרוקסימליים צינוריים ופודוציטים (טבלה 2). לפיכך, מיקוד למיטוכונדריה כדי לשחזר את תפקוד המיטוכונדריה עשוי לספק טיפולים מבטיחים לשיפור DKD.

3.1. PINK1 בתאי אפיתל צינוריים

תאי אפיתל אבובים פרוקסימליים, סוג התאים הבולט ביותר בקליפת הכליה, ממלאים תפקיד בספיגה מחדש של נוזלים, גלוקוז, חומצות אמינו וחומרים אחרים המסונננים על ידי הגלומרולוס. תאי אבובים פרוקסימליים עשירים במיטוכונדריה עם ביקוש אנרגיה גבוה ולכן פגיעים לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה [72]. עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שפגיעה באבובית הפרוקסימלית קשורה קשר הדוק להפרעות בתפקוד הכליות ומוכר יותר ויותר כמתווך מרכזי בהתחלת והתקדמות של DKD [73,74].

התפקיד של PINK1 בתאים צינוריים במצבי סוכרת מתעורר, כאשר עדויות עדכניות מצביעות על כך שבקרת איכות מיטוכונדריאלית מתווכת 1-PINK, במיוחד מיטופאגיה לא מווסתת, מעורבת בפגיעה בצינורית הסוכרתית. Zhan et al. דיווח כי היפרגליקמיה עיכבה את הביטוי של PINK1, נקודתי LC3 (חלבון הקשור למיקרוטובולה 1A/1B-שרשרת קלה 3), וחלבון שפע המיטוכונדריאלי Mfn2, אך הגדילה את הביטוי של חלבון הביקוע המיטוכונדריאלי Drp1 ו-Fis1 בתאים פרוקסימליים של הכליה תחת מצבי גלוקוז ובעכבר סוכרתי מסוג 1 המושרה בסטרפטוזוטוצין (STZ) [63]. השינויים החריגים הצביעו על פגיעה בבקרת איכות המיטוכונדריה עם פיצול מיטוכונדריאלי מוגבר ומיטופגיה מופחתת, שהוחלשה על ידי עיכוב של Myo-inositol oxygenase (MIOX), אנזים ספציפי לצינורית, עם D-glucarate [63]. באופן דומה, מיטופאגיה 1-מתווכת ב-Pink עוכבה גם בתאים צינוריים של 24-עכברי db/db בני שבוע, מודל עכבר סוכרתי מסוג 2. המיטופגיה הפגומה בעכברים סוכרתיים אופיינה בירידה בשעתוק PINK1 ובזרחון פרקין, אשר לוותה בדינמיקה מיטוכונדריה חריגה עם הפעלת Drp1 ודיכוי Mfn2. טיפול ב-MitoQ החליש את הפגיעה הכלייתית ופיברוזיס tubulointerstitial ב-DKD באמצעות שיקום מיטופאגיה בכליות סוכרתיות, המתווך דרך מסלול Nrf2/PINK [64]. לעומת זאת, הביטוי המוגבר של PINK1 דווח בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי STZ בנות ארבעה שבועות יחד עם ביטוי מוגבר של Drp1. הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי הכלייתי הנגרמת על ידי סוכרת עשויה להיות קשורה לאובדן של קלפיין 10 כלייתי, פרוטאז של ציסטאין מוסדר מיטוכונדריאלי וציטוזולי פלוס ציסטאין [65]. מחקר של Liu et al. הוכיח כי מיטופאגיה בתיווך PINK1/Parkin, כפי שהוכח על ידי הרמות המווסתות של PINK1 ופרקין, הופעלה בכליות של 21-עכברי db/db בני שבוע [66]. ממצאים אלה אושרו עוד יותר על ידי אותה קבוצה במחקר האחרון שלהם [67]. המחברים טענו שהפער ברמת הביטוי של PINK1 ומצב המיטופגיה ב-DKD נובע ככל הנראה מבחירת המודלים של בעלי חיים, מחזור הניסוי ורמות הגלוקוז בדם מאחר שרמת המיטופגיה משתנה יחד עם התקדמות ה-DKD [ 67]. לפיכך, יש צורך בחקירה נוספת באמצעות מודלים של נוקאאוט של גנים PINK1 כדי להבין טוב יותר את התפקיד המדויק של PINK1 ב-DKD.

3.2. PINK1 בפודוציטים

פודוציטים הם תאים מיוחדים מאוד עם תפקיד קריטי בשמירה על מחסום הסינון הגלומרולרי. נזק או תפקוד לקוי של פודוציטים תורמים לפרוטאינוריה, שהיא אחת התכונות המוקדמות ביותר שנצפו ב-DKD [75]. למרות שתכולת המיטוכונדריה התאית בפודוציטים נמוכה יותר מאשר בתאי אפיתל צינוריים, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי של פודוציטים הנגרמת על ידי מיטופאגיה פגומה מעורבת בנגעים גלומרולריים סוכרתיים, מה שמעיד על חשיבותם של פודוציטים ב-DKD [76]. לפיכך, שמירה על הומאוסטזיס של תאי פודוציטים חיונית לשימור תפקוד הגלומרולרי.

דגירה של פודוציטים של עכברים במדיום גבוה של גלוקוז (HG) במשך 72 שעות עיכבה את פעילות המיטופגיה, כפי שהוכח בביטוי מופחת של PINK1, אשר לוותה בירידה בפעילות התעתיק של מחלקה O1 (FoxO1) ובאפופטוזיס של פודוציטים [68]. ביטוי יתר של FoxO1 הפחית את האפופטוזיס של פודוציטים והפחית את הנזק לתאי הפודוציטים באמצעות וויסות על של ביטוי PINK1 בפודוציטים שטופלו ב-HG ובגלומרולי של עכברים סוכרתיים, מה שמצביע על האינטראקציה בין PINK1 ו-FoxO1 [68]. אותה קבוצה אישרה עוד כי היפרגליקמיה עיכבה את המיטופגיה בפודוציטים, מה שהביא למורפולוגיה מיטוכונדריאלית חריגה ולחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בתאי פודוציטים של עכבר מתורבתים (CIMPs) ועכברים סוכרתיים המושרים על ידי STZ [69]. באמצעות לימוד פעילות המקדם, אושר כי PINK1 הוא יעד ישיר במורד הזרם של FoxO1, הפועל בעיקר דרך אתר הקישור PINK1- [69]. הרגולציה העליונה של FoxO1 המוגנת מפני גלוקוז גבוה גורמת להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי ופגיעת פודוציטים במודלים של סוכרת חוץ גופית ו-in vivo, שתווך באמצעות הפעלת מיטופאגיה תלוית PINK1/Parkin [69]. Zhou ועמיתיו דיווחו גם על ירידה יוצאת דופן בביטוי של PINK1, PARK2, PGC-1 ו-Sirt1, מה שמצביע על כך שהמיטופאגיה והביוגנזה המיטוכונדריאלית נפגעו ב-DKD [70]. מתן פרוגרנולין (PGRN), גליקופרוטאין מופרש, מנע את התקדמות DKD על ידי חיסול סלקטיבי של מיטוכונדריה לא מתפקדת באמצעות מיטופאגיה ואינדוקציה של ביוגנזה מיטוכונדריאלית כדי לשמור על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי בפודוציטים [70]. דיסליפידמיה סוכרתית היא אחד מגורמי הסיכון העיקריים להתפתחות והתקדמות של DKD. באופן מעניין, חומצה פלמיטית (PA) גרמה לביטוי מוגבר של PINK1 ופרקין בפודוציטים, מה שמעיד על כך שהמיטופאגיה בתיווך PINK1/Parkin הופעלה בשומנים-רעילות הנגרמת על ידי שומנים, אשר אושרה במודל החולדות של השמנת יתר הנגרמת על ידי HFD [71]. נוק-דאון של פרקין עיכב מיטופאגיה בפודוציטים, מה שהגביר עוד יותר את הנזק המיטוכונדריאלי שנגרם על ידי PA, ייצור mitoROS ואפופטוזיס של פודוציטים, מה שמצביע על כך שהמיטופאגיה בתיווך PINK1/Parkin מפעילה תפקוד מגן מפני היפרליפידמיה ב-DKD [71].

למרות שרמת המיטופגיה של PINK1/Parkin-dependent, כפי שמצוין על ידי רמת הביטוי של PINK1, משתנה במודלים שונים של תאים ובעלי חיים, מקובלת הרווחה שמיטופגיה בתיווך PINK1- ממלאת תפקיד מגן ב-DKD. לפיכך, הפעלה של פעילות PINK1 לשיקום מיטופאגיה עשויה להועיל ב-DKD.

סופרמן עשבי תיבול cistanצ'ה

【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

4. הפעלה פרמקולוגית של PINK1

ניתן להגביר את פעילות קינאז PINK1 ישירות על ידי מפעילי מולקולות קטנות. ה-ATP אנלוגי N6-furfuryl ATP (קינטין טריפוספט, KTP) היה הראשון שזוהה כמפעיל מולקולרי קטן ישיר של PINK1 בתאים, אשר מגביר את הזרחון התלוי ב-PINK1- וגיוס פרקין ל מיטוכונדריה דה-קוטבית כדי להתחיל מיטופאגיה בתיווך PINK1- [77]. עם זאת, KTP, מצע ניאו של ATP יכול להפעיל את PINK1 רק בנוכחות חומר משחרר מיטוכונדריה כגון CCCP, מה שמגביל את היישום שלו. לאחר מכן, Osgerby et al. השתמשו בטכנולוגיית פרו-תרופת הפוספט החזקה של ProTide כדי לפתח מולקולות מבוססות נוקלאוזידים והדגימו שקינטין ריבוזיד (KR) וה-ProTide שלו יכולים לשפר את פעילות PINK1, שאינה תלויה בדה-פולריזציה של המיטוכונדריה [78]. יש צורך במחקרים נוספים in vivo כדי לאמת את הפעילויות של תרכובות אלו.

מכיוון שניתן להפעיל PINK1 על ידי אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, גישה אחרת להגברת פעילות הקינאזות של PINK1 בעקיפין יכולה להיות דה-פולריזה של פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. ניתן להשיג זאת באמצעות פרוטון יונופור, CCCP, קרבוניל ציאניד-4-פנילהידראזון (FCCP), האשלגן uniporter valinomycin, או שילוב של אנטימיצין A ואוליגומיצין A [79]. עם זאת, רעילות סלולרית אינהרנטית מגבילה את היישום שלהם in vivo. לאחרונה זוהתה תרופת האנטלמינציה niclosamide, שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול בזיהומי תולעי סרט, כמפעילה עקיפה של PINK1 באמצעות ניתוק פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית [80]. ההשפעה הטיפולית הפוטנציאלית של ניקלוסמיד והאנלוגים שלו דווחה במחלות רבות כולל מחלת פרקינסון, סרטן, סוכרת מסוג 2, זיהום חיידקי ווירלי, דלקת מפרקים שגרונית וטרשת סיסטמית באמצעות מנגנונים מרובים כגון ניתוק זרחן חמצוני ואפונון של Wnt. מסלולי איתות / -catenin, mTORC1, STAT3, NF-κB ו-Notch [81,82]. יתרה מכך, ניקלוסמיד והאנלוגים שלו הוכחו כבעלי השפעות הגנה מחדש על כליות במודלים שונים של כליות, כולל חסימה חד-צדדית של השופכה, פגיעה באיסכמיה/פרפוזיה של הכליה, נפרופתיה של אדרימיצין, וכן פגיעה בכליות סוכרתית מסוג 1 הנגרמות על ידי DB/DB ו-STZ [83-87 ]. למרות ההשפעה האנטי-פיברוטית המבטיחה שלו על מחלת כליות, המנגנון הבסיסי עדיין לא ברור. עד כה, אין מחקר המוכיח את הקשר הישיר של niclosamide עם PINK1 בכליה. הגברת פעילות PINK1 והתחלת מיטופאגיה תלויה 1-PINK עשויים בהחלט להיות מנגנון מפתח של ניקלוסמיד בהגנה מפני פגיעה בכליות, שראוי לאימות. בהתחשב בפרופיל הבטיחות המתועד היטב in vivo, ניקלוסמיד והאנלוגים שלו עשויים לשמש מחדש כסוכנים חזקים לטיפול ב-DKD.

צינצ'י עשבי דרקון

5. מסקנות ונקודות מבט

המעורבות של PINK1 בתפקוד מיטוכונדריאלי מוסדר, במיוחד במיטופאגיה 1-מתווכת PINK, נחקרה באופן אינטנסיבי במחלת כליות סוכרתית. למרות שהתפקוד והפעילות של PINK1 והמצעים במורד הזרם שלו אינם מובהרים במלואם, ברור שקינאז PINK1 ממלא תפקידי מפתח בשמירה על תפקוד המיטוכונדריאלי והומאוסטזיס תאי בנוסף לוויסות המיטופגיה. לאחרונה, ישנו מספר הולך וגדל של ניסויים קליניים עם שיטות טיפוליות שונות המכוונות להיבטים שונים של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, הכוללים אפנון של עקה חמצונית, הגדלת ביוגנזה של המיטוכונדריה וגירוי דינמיקה מיטוכונדריאלית [88,89]. בהתחשב בתפקידים המגוונים של PINK1 במיטוכונדריה, מחקרים עתידיים לקביעת הקשר בין PINK1 לבין תרופות הניסויים הקליניים המאושרים/מתמשכים כגון Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate ו-NAD בתוספת מבשרי/מאפננים ראויים לחקירה נוספת [88,89]. מחקרים אלה לא רק יספקו הבנה מעמיקה יותר של המנגנון המולקולרי של התרופות, אלא גם יזהו סוכנים חדשים ממוקדים 1-PINK ליישום קליני עתידי. יותר ויותר מכירים בכך שמיטופאגיה פגומה 1-בתווכת PINK תורמת לפתוגנזה של DKD. לכן, הפעלה פרמקולוגית של מיטופאגיה תלויה PINK1- עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית מבטיחה לטיפול ב-DKD על ידי שיפור ההסרה של מיטוכונדריה פגומות. מחקר עתידי כדי להבין טוב יותר את הבסיס המולקולרי לתפקיד המגן של PINK1 ב-DKD עשוי להיות מועיל מבחינה טיפולית.

תרומות מחבר: CH הגה וכתב את כתב היד; JB, QC ו-X.-MC סקרו את כתב היד; CAP תיקנה וסקרה את כתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה נתמך על ידי קרן ההצתה של אוניברסיטת סידני (G205251).

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת: לא ישים.

הצהרת זמינות נתונים: הנתונים המוצגים במחקר זה זמינים על פי בקשה מהמחבר המקביל.

ניגוד עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים

הפניות

1. בהטיה, ד.; Choi, ME התפקיד המתעורר של מיטופגיה במחלות כליה.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed] 

2. לי, SE; ג'אנג, JE; קים, HS; יונג, חבר הכנסת; קו, MS; קים, מ.; פארק, HS; הו, ו.; צ'וי, SJ; ג'ין, HJ; et al. תאי גזע Mesenchymal מונעים התקדמות של נפרופתיה סוכרתית על ידי שיפור תפקוד המיטוכונדריה בתאי אפיתל צינורי.Exp. מול. Med.2019, 51, 77. [CrossRef] 

3. פורבס, JM; Thorburn, DR תפקוד לקוי של מיטוכונדריה במחלת כליות סוכרתית.נאט. הכומר נפרול.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed] 

4. לים, ש.; סמית', KR; לים, STS; טיאן, ר.; לו, ג'; Tan, M. ויסות תפקודי מיטוכונדריה על ידי זרחון חלבון ודפוספורילציה.Cell Biosci.2016, 6, 25. [CrossRef] 

5. Valente, EM; אבו-סלימאן, ראש הממשלה; Caputo, V.; מוכית, ממ"ק; הארווי, ק.; גיספרט, ש.; עלי, ז; דל טורקו, ד'; Bentivoglio, AR; הילי, DG; et al. מחלת פרקינסון תורשתית מוקדמת הנגרמת על ידי מוטציות ב- PINK1.מַדָע2004, 304, 1158–1160. [CrossRef] 

6. O'Flanagan, CH; אוניל, C. PINK1 איתות בביולוגיה של סרטן.ביוכים. ביופיס. אקטה2014, 1846, 590–598. [CrossRef] 

7. Unoki, M.; Nakamura, Y. השפעות מדכאות צמיחה של BPOZ ו-EGR2, שני גנים המעורבים במסלול האיתות PTEN.אונקוגן2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed] 

8. ג'קופי, מ.; חמון-כרומן, ע.; אורדוראו, א.; Erpapazoglou, Z.; קוג', פ.; קורבול, ג'; Nosjean, O.; מנורי לה קור, סי; מילאן, MJ; בוטין, JA; et al. ה-PINK1 kinase-drive ubiquitin ligase Parkin מקדם ייבוא ​​חלבון מיטוכונדריאלי דרך מסלול ה-presequence בתאים חיים.Sci. נציג2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed] 

9. גרין, AW; גרנייר, ק.; אגילטה, MA; Muise, S.; פרזיפארד, ר.; האקה, אני; מקברייד, HM; פארק, DS; Fon, EA Mitochon Dial Processing peptidase מסדיר עיבוד PINK1, ייבוא ​​וגיוס פרקין.נציג EMBO2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]

10. מייסנר, ג.; לורנץ, ה.; ויהופן, א.; Selkoe, DJ; למברג, חבר כנסת הפרוטאז התוך ממברני המיטוכונדריאלי PARL מבקע את Pink1 האנושי כדי לווסת את הסחר Pink1.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed] 

11. Okatsu, K.; קימורה, מ.; אוקי, ט.; טנאקה, ק.; Matsuda, N. לוקליזציה לא קונבנציונלית של PINK1 לממברנה החיצונית של מיטוכונדריה מפושטת מניע את גיוס פרקין.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed] 

12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; גנדי, ש.; דזמונד, ה.; קיאר, ש.; Loh, SH; Renton, AE; הארווי, RJ; Whitworth, AJ; מרטינס, LM; et al. מחשוף PINK1 בעמדה A103 על ידי הפרוטאז המיטוכונדריאלי PARL.זִמזוּם. מול. ג'נט.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed] 

13. סים, CH; גבריאל, ק.; מילס, ר"ד; קולבנור, JG; Cheng, HC ניתוח של התחומים הרגולטוריים והקטליטיים של קינאז המושרה על ידי PTEN -1 (PINK1).זִמזוּם. מוטאט.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed] 

14. ארנה, ג.; Valente, EM PINK1 באור הזרקורים: פונקציות מרובות של חלבון אקלקטי בבריאות האדם ובמחלות.ג'יי פאתול.2017, 241, 251–263. [CrossRef] 

15. ורמה, מ.; ז'ו, ג'; וואנג, KZQ; Chu, CT טיפול כרוני עם ה-complex I inhibitor MPP(plus ) מדלדל את קינאז 1 (PINK1) אנדוגני המושרה על ידי PTEN באמצעות ויסות-על של Bcl-2-משויך אתנוגן 6 (BAG6).ג'יי ביול. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef] 

16. וואנג, X.; גואו, ג'; פיי, ע.; מו, י.; הוא, ש.; צ'ה, X.; טאן, ג'; שיה, ק.; ג'אנג, ז'; וואנג, ג'; et al. BAG5 מגן מפני נזק חמצוני מיטוכונדריאלי באמצעות ויסות פירוק PINK1.PLoS ONE2014, 9, e86276. [CrossRef] 

17. קו, ד.; הייג, א.; דון-קרוליס, ק.; הואנג, E.; Joselin, AP; ספארפור, פ.; Marcogliese, PC; רוסו, MWC; יואיט, SJ; הואנג, ט.; et al. ויסות מתיווך בגנים של BAG2 של חלבון PINK1 הוא קריטי לטרנסלוקציה מיטוכונדריאלית של PARKIN והישרדות עצבית.ג'יי ביול. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef] 

18. מוריוואקי, י.; קים, YJ; עידו, י.; מיסאווה, ח.; קוואשימה, ק.; אנדו, ש.; Takahashi, R. L347P PINK1 מוטנט שלא מצליח להיקשר לצ'פרונים Hsp90/Cdc37 מתפורר במהירות באופן תלוי פרוטאזום.Neurosci. מילון2008, 61, 43–48. [CrossRef] 

19. ג'יאן, פ.; חן, ד.; חן, ל. יאן, ג; לו, ב.; ז'ו, י.; חן, ש; שי, א; צ'אן, DC; Song, Z. Sam50 Regulates PINK1-Parkin-Mediated Mitophagy על ידי שליטה ביציבות PINK1 ומורפולוגיה מיטוכונדריאלית.נציג תא2018, 23, 2989–3005. [CrossRef] 

20. יאמאנו, ק.; Youle, RJ PINK1 מושפל דרך מסלול הכלל N-end.אוטופגיה2013, 9, 1758–1769. [CrossRef] 

21. ליו, י.; Guardia-Laguarta, C.; יין, ג'; Erdjument-Bromage, H.; מרטין, ב.; ג'יימס, מ.; ג'יאנג, X.; Przedborski, S. The Ubiquitination of PINK1 מוגבל לצורתו הבוגרת 52-kDa.נציג תא2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed] 

22. Guardia-Laguarta, C.; ליו, י.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; מרטין, ב.; סוויין, TC; ג'יאנג, X.; Przedborski, S. PINK1 תוכן במיטוכונדריה מוסדר על ידי ER-Associated Degradation.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed] 

23. פרידג'ון, JW; אולצמן, ג"א; סנטר, LS; Li, L. PINK1 מגן מפני עקה חמצונית על ידי זרחון של מלווה מיטוכונדריאלי TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed] 

24. Plun-Favreau, H.; קלופש, ק.; מואיזוי, נ.; גנדי, ש.; קיאר, ש.; פרית', ד'; הארווי, ק.; דס, ע.; הארווי, ר.; מקדונלד, נ.; et al. הפרוטאז המיטוכונדריאלי HtrA2 מווסת על ידי קינאז PINK1 הקשור למחלת פרקינסון.נאט. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef] 

25. מוראיס, VA; חדד, ד.; קראסארטס, ק.; דה בוק, פ.; סוורטס, ג'; ויליין, ש.; ארטס, ל. Overbergh, L.; גרונוולד, א.; סייבלר, פ.; et al. מוטציות של אובדן תפקוד PINK1 משפיעות על פעילות קומפלקס I של המיטוכונדריה באמצעות ניתוק Ubiquinone NdufA10.מַדָע2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed] 

26. מוראטה, ה.; Sakaguchi, M.; ג'ין, י.; סקאגוצ'י, י.; Futami, J.-I.; ימאדה, ה.; קטאוקה, ק.; אה, נ.-ה. מסלול ציטוזולי חדש מקינאז הקשור למחלת פרקינסון, BRPK/PINK1: הפעלה של AKT באמצעות mTORC2.ג'יי ביול. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef] 

27. וואנג, KZQ; סטיר, ע.; אוטרו, הרשות הפלסטינית; בייטמן, ניו יורק; צ'נג, MH; סקוט, אל.איי; וו, סי; בהאר, א.; שי, י.-ת.; הסועה, י.-פ.; et al. PINK1 מקיים אינטראקציה עם VCP/p97 ומפעיל PKA כדי לקדם זרחון של NSFL1C/p47 ו-Dendritic Arborization בנוירונים.eNeuro2018, 5. [CrossRef] 

28. דגדה, ר"ק; Cherra, SJ, 3rd; קוליץ', SM; טנדון, א.; פארק, ד.; Chu, CT אובדן תפקוד PINK1 מקדם מיטופאגיה באמצעות השפעות על עקה חמצונית ופיצול מיטוכונדריאלי.ג'יי ביול. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef] 

29. Cherra, SJ, 3; קוליץ', SM; אואצ'י, ג'; Balasubramani, M.; Mountzuris, J.; יום, BW; Chu, CT ויסות של חלבון האוטופגיה LC3 על ידי זרחון.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef] 

30. פדורוביץ', מ.א.; de Vries-Schneider, RL; שפשוף, ג; בקר, ד.; הואנג, י.; ג'ואו, סי; Wolken, DA; ווס, ו.; ליו, י.; Przedborski, S. Cytosolic cruved PINK1 מדכא טרנסלוקציה של פרקין למיטוכונדריה ולמיטופאגיה.נציג EMBO2014, 15, 86–93. [CrossRef] 

31. שיונג, ה.; וואנג, ד.; חן, ל. Choo, YS; מא, ח; טאנג, סי; שיה, ק.; Jiang, W.; רונאי, ז; ג'ואנג, X.; et al. פרקין, PINK1 ו-DJ-1 יוצרים קומפלקס ליגאז Ubiquitin E3 המקדם פירוק חלבון לא מקופל.ג'יי קלין. תחקור.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed] 

32. גאו, ג'; לי, מ.; צ'ין, ש; ג'אנג, ט.; Jiang, S.; הו, י.; דנג, י.; ג'אנג, סי; אתה, ד.; לי, ה.; et al. Cytosolic PINK1 מקדם את המיקוד של חלבונים הנמצאים בכל מקום למסלול התוקפנות-אוטופגיה במהלך לחץ פרוטאזומלי.אוטופגיה2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed] 

33. ארטס, ל.; דה סטרופר, ב.; Morais, VA PINK1 הפעלה-הפעלת קינאז מופקר.Biochem. Soc. עָבָר.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed] 

34. ארטס, ל. קראסארטס, ק.; דה סטרופר, ב.; Morais, VA הפעילות הקטלטית של קינאז PINK1 מווסתת על ידי זרחון בסרינים 228 ו-402.ג'יי ביול. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]

35. Kondapalli, C.; קזלאוסקאיט , א ; ג'אנג, נ.; Woodroof, H.; קמפבל, ד'; Gourlay, R.; Burchell, L.; ולדן, ה.; מקרטני, ט.; דיק, מ.; et al. PINK1 מופעל על ידי דה-פולריזציה של פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית וממריץ את פעילות הליגאז של פרקין E3 על ידי זרחון של Serine 65.פתח את ביול.2012, 2, 120080. [CrossRef] 

36. קויאנו, פ.; Okatsu, K.; קוסאקו, ה.; תמורה, י. לך, ע.; קימורה, מ.; קימורה, י.; צוחיה, ח; יאשיהארה, ח; Hirokawa, T.; et al. Ubiquitin מזורחן על ידי PINK1 כדי להפעיל פרקין.טֶבַע2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed] 

37. שרגל, ר.; שני, ו.; עבד אלגני, פ.; Mekies, LN; ליאני, ע.; רוט, ר.; Engelender, S. הקומפלקס PINK1, סינפילין-1 ו-SIAH-1 מהווה מסלול מיטופאגיה חדשני.זִמזוּם. מול. ג'נט2016, 25, 3476–3490. [CrossRef] 

38. וילה, ע.; Proïcs, E.; רוביו-פטינו, סי; אובא, ש; זונינו, ב.; Bossowski, JP; Rozier, RM; צ'יצ'ה, ג'; מונדרגóנ, ל.; ריילי, JS; et al. מיטופאגיה עצמאית של פרקין שולטת בתגובה כימותרפית בתאי סרטן.נציג תא2017, 20, 2846–2859. [CrossRef] 

39. איגרשי, ר.; ימשיטה, סי.אי; ימשיטה, ט.; אינואה, ק.; פוקודה, ט.; פוקוצ'י, ט.; Kanki, T. Gemcitabine משרה מיטופאגיה עצמאית של פרקין באמצעות E3 ligase MUL1-מתווכת ייצוב של PINK1.Sci. נציג2020, 10, 1465. [CrossRef] 

40. שוברט, AF; גלדקובה, סי; סליחה, ע.; Wagstaff, JL; פרוינד, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. מבנה של PINK1 במתחם עם המצע שלו Ubiquitin.טֶבַע2017, 552, 51–56. [CrossRef] 

41. יאנג, י.; אויאנג, י.; יאנג, ל.; Beal, MF; McQuibban, A.; פוגל, ח.; Lu, B. Pink1 מסדיר את הדינמיקה של המיטוכונדריה באמצעות אינטראקציה עם מכונות הפיצול/היתוך.פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed] 

42. בוהלמן, ל.; דמיאנו, מ.; ברטולין, ג.; פרנדו-מיגל, ר.; לומבèס, א.; בריס, א.; Corti, O. משחק גומלין פונקציונלי בין פרקין ל-Drp1 בפיצול המיטוכונדריאלי ופינוי.ביוכים. ביופיס. אקטה2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed] 

43. פרייד, KR; סמית', HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 משבית את מנגנון האנטי-פיצול כדי להפריד מיטוכונדריה פגומות לצורך מיטופאגיה.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef] 

44. האן, ה.; טאן, ג'; וואנג, ר.; וואן, ח.; היי.; יאן, X.; גואו, ג'; גאו, ש.; לי, ג'; שאנג, ש.; et al. PINK1 מזרחן את Drp1(S616) כדי לווסת דינמיקה מיטוכונדריאלית בלתי תלויה במיטופאגיה.נציג EMBO2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed] 

45. Gegg, ME; קופר, JM; צ'או, ק'-י'; Rojo, M.; שפירא, ע"ה; תאנמן, J.-W. מיטופוסין 1 ומיטופוסין 2 נמצאים בכל מקום בצורה תלויה PINK1/פארקין עם השראת מיטופאגיה.זִמזוּם. מול. ג'נט.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed] 

46. ​​טנאקה, א.; קללנד, מ"מ; שו, ש; נרנדרה, DP; Suen, DF; קרבובסקי, מ.; Youle, RJ Proteasome ו-p97 מתווכים מיטופאגיה ופירוק של מיטופוסינים המושרים על ידי פרקין.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef] 

47. רושה, א.ג; פרנקו, א.; Krezel, AM; רומזי, ג'יי; אלברטי, י. נייט, ו.; ביריס, נ.; זכאריודאקיס, ע.; ג'נטקה, ג'; באלו, ר.; et al. אגוניסטים של MFN2 הופכים פגמים במיטוכונדריה במודלים פרה-קליניים של מחלת Charcot-Marie-Tooth מסוג 2A.מַדָע2018, 360, 336–341. [CrossRef] 

48. חן, י.; דורן, GW, 2. מיטופוסין 2 מפוספס 1-PINK הוא קולטן פרקין לחילוץ מיטוכונדריה פגומות.מַדָע2013, 340, 471–475. 

49. McLelland, G.-L.; גוירן, ט.; יי, ו.; דורבל, ג.; חן, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; ולימהר, ש.; רקוביץ', א'; רוילר, I.; et al. Mfn2 ubiquitination על ידי PINK1/parkin משער את השחרור ה97-תלוי של ER מהמיטוכונדריה כדי להניע את המיטופגיה.אלייף2018, 7, e32866. [CrossRef] 

50. Gegg, ME; קופר, JM; שפירא, ע"ה; Taanman, JW השתקה של ביטוי PINK1 משפיעה על DNA מיטוכונדריאלי וזרחון חמצוני בתאים דופמינרגיים.PLoS ONE2009, 4, e4756. [CrossRef] 

51. לי, י.; סטיבנס, DA; קאנג, SU; ג'יאנג, ה.; לי, י.; קו, ח.; סקארפה, ל.; אומנה, ג.; קאנג, ה.; חם, ש; et al. PINK1 מדגיש פרקין-Mediated Ubiquitination של PARIS בהישרדות נוירונית דופאמינרגית.נציג תא2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed] 

52. Pirooznia, SK; יואן, סי; חאן, MR; Karuppagounder, SS; וואנג, ל.; שיונג, י.; Kang, S.-U.; לי, י.; דוסון, VL; Dawson, TM PARIS פגמים המושרים בביוגנזה של המיטוכונדריה מניעים אובדן של נוירון דופמין בתנאים של חוסר פרקין או PINK1.מול. נוירודגנר.2020, 15, 17. [CrossRef] 

53. שלוקוב, ע.; קרמר, ט.; שפנסקי, י. LaVoie, MJ; Schwarz, TL אתרי זרחון מירו מסדירים את גיוס פרקין ותנועתיות המיטוכונדריה.פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed] 

54. וואנג, X.; וינטר, ד.; אשרפי, ג.; שליה, י. וונג, י.ל; סלקוי, ד.; רייס, ש.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 ופרקין מכוונים ל- Miro עבור זרחון ופירוק לבלימת תנועתיות המיטוכונדריה.תָא2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed] 

55. לאי, י.כ; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; פרוקטר, י. שמיר, ב.; Woodroof, H.; Gourlay, R.; פגי, מ.; מקרטני, ט.; קורטי, או.; et al. סקר פוספופרוטאומי מזהה את Rab GTPases כיעדים חדשים במורד הזרם של PINK1.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef] 

56. Vieweg, S.; מולהולנד, ק.; בראונינג, ב.; כחריה, נ.; לאי, י'-ג; טות', ר'; סינג, פ"ק; וולפי, א; סאטלר, מ.; גרול, מ.; et al. זרחון תלוי 1- ורוד של Serine111 בתוך מוטיב SF3 של Rab GTPases פוגע באינטראקציות של אפקטור ובזרחון 2-מתווך ב-LRRK ב-Threonine72.Biochem. י.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef] 

57. Bonello, F.; חסון, ש.-מ.; Mouton-Liger, F.; שין, י"ש; מוסקט, א.; Tesson, C.; לסג', ש; בארט, ראש הממשלה; בריס, א.; קרופ, י. et al. LRRK2 פוגע במיטופגיה תלויה ב-PINK1/Parkin באמצעות פעילות הקינאז שלו: תובנות פתולוגיות לגבי מחלת פרקינסון.זִמזוּם. מול. ג'נט.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef] 

58. מקללנד, GL; לי, ס"א; מקברייד, HM; Fon, EA Syntaxin-17 מספק שלפוחיות מיטוכונדריאליות תלויות PINK1/פארקין למערכת האנדוליזוזומלית.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef] 

59. Michiorri, S.; גלמטי, ו.; Giarda, E.; לומברדי, פ.; רומנו, פ.; Marongiu, R.; נריני-מולטני, ש.; מכירה, פ.; ואגו, ר.; ארנה, ג.; et al. החלבון PINK1 הקשור לפרקינסון מקיים אינטראקציה עם Beclin1 ומקדם אוטופגיה.מוות תאים שונה.2010, 17, 962–974. [CrossRef]

60. גנדי, ש.; ווד-קצמר, א. יאו, ז; Plun-Favreau, H.; דס, ע.; קלופש, ק.; למטה, י.; לאטשמן, ד.; תבריזי, ש.; עץ, נ.; et al. מחלת פרקינסון הקשורה ל- Pink1- נגרמת מפגיעות עצבית למוות תאי הנגרם כתוצאה מסידן.מול. תָא2009, 33, 627–638. [CrossRef] 

61. Huang, E.; קו, ד.; הואנג, ט.; ריזי, נ.; בוניינג, ו.; קרולק, ד.; סיאנה, פ.; וולף, ג'; קליין, ג; Slack, RS; et al. זרחון מתווך 1-ורוד של LETM1 מווסת את הובלת הסידן המיטוכונדריאלית ומגן על נוירונים מפני מתח מיטוכונדריאלי.נאט. Commun.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed] 

62. ארנה, ג.; גלמטי, ו.; טורוסנטוצ'י, ל.; ויניון, ד.; למורטה, ג'; דה רוזה, פ.; Cilia, E.; יונאס, E.; Valente, E. PINK1 מגן מפני מוות תאי המושרה על ידי דפולריזציה של המיטוכונדריה, על ידי זרחון של Bcl-xL ופגיעה בביקוע הפרו-אפופטוטי שלו.מוות תאים שונה.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed] 

63. ז'אן, מ.; אוסמן, IM; שמש, ל.; Kanwar, YS הפרעה בבקרת איכות המיטוכונדריה הצינורית הכלייתית על ידי Myo-inositol oxygenase במחלת כליות סוכרתית.ריבה. Soc. נפרול.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef] 

64. שיאו, ל.; שו, X.; ג'אנג, פ.; וואנג, מ.; שו, י.; טאנג, ד.; וואנג, ג'; צ'ין, י.; ליו, י.; טאנג, סי; et al. נוגד החמצון ממוקד המיטוכונדריה MitoQ שיפר את הפגיעה בצינורית המתווכת על ידי מיטופאגיה במחלת כליות סוכרתית באמצעות Nrf2/PINK1.חיזור ביול.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed] 

65. סמית', מ.א.; קובינגטון, MD; Schnellmann, RG אובדן קלפיין 10 גורם להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי במהלך היפרגליקמיה כרונית.קֶשֶׁת. Biochem. ביופיס.2012, 523, 161–168. [CrossRef] 

66. ליו, X.; וואנג, ו.; שיר, ג; ווי, X.; זנג, י.; האן, פ.; וואנג, ד.; שאו, מ.; וו, ג'; שמש, ח; et al. Astragaloside IV משפר את הנפרופתיה הסוכרתית על ידי אפנון רשת בקרת האיכות המיטוכונדריאלית.PLoS ONE2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed] 

67. ליו, X.; לו, ג'; ליו, ס.; הואנג, ד.; חן, מ.; שיונג, ג'; Li, S. Huangqi-Danshen מרתח מקל על נפרופתיה סוכרתית בעכברי db/db על ידי עיכוב מיטופאגיה בתיווך PINK1/Parkin.אמ. J. Transl. מילון2020, 12, 989–998. 

68. לי, ו.; וואנג, ש; דו, מ.; מא, X.; וו, ל.; גואו, פ.; ז'או, ש.; הואנג, פ.; וואנג, ה.; Qin, G. השפעות של ביטוי יתר של FoxO1 על אפופטוזיס בגלומרולי של עכברים סוכרתיים ובפודוציטים בתרבית במדיום גבוה של גלוקוז.Biochem. ביופיס. מילון Commun.2016, 478, 612–617. [CrossRef] 

69. לי, ו.; דו, מ.; וואנג, ש; מא, X.; וו, ל.; גואו, פ.; ג'י, ה.; הואנג, פ.; Qin, G. FoxO1 מקדם מיטופגיה בפודוציטים של עכברים זכרים סוכרתיים דרך PINK1/Parkin Pathway.אנדוקרינולוגיה2017, 158, 2155–2167. [CrossRef] 

70. ג'ואו, ד'; ג'ואו, מ.; וואנג, ז.; פו, י.; ג'יה, מ.; וואנג, X.; ליו, מ.; ג'אנג, י.; שמש, י.; לו, י.; et al. PGRN פועל כמווסת חדש של הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי על ידי הקלת המיטופגיה והביוגנזה המיטוכונדריאלית כדי למנוע פגיעה בפודוציטים בנפרופתיה סוכרתית.Cell Death Dis.2019, 10, 524. [CrossRef] 

71. Jiang, X.-S.; חן, X.-M.; הואה, ו.; הוא, ג'; ליו, ט.; לי, X.-J.; וואן, י.-מ.; גן, ח.; דו, X.-G. מיטופאגיה בתיווך PINK1/Parkin משפרת אפופטוזיס הנגרמת על ידי חומצה פלמיטית באמצעות הפחתת ייצור ROS המיטוכונדריאלי בפודוציטים.Biochem. ביופיס. מילון Commun.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed] 

72. Casemayou, א.; פורנל, א.; בגטין, א; שנסטרה, י. בלייר, ג'; דקראמר, ש.; מרסל, ד.; ג'ילט, מ.; צ'אסינג, נ.; Huart, A.; et al. Hepatocyte Nuclear Factor-1בטא שולט בנשימה המיטוכונדריאלית בתאים צינוריים של הכליה.ריבה. Soc. נפרול.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed] 

73. ליו, לפני הספירה; טאנג, TT; Lv, LL; Lan, HY פגיעה באבובית הכלייתית: כוח מניע לעבר מחלת כליות כרונית.כליות אינט.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed] 

74. חן, ש"י; Lv, LL; ליו, לפני הספירה; Tang, RN הצלבה בין תאי אפיתל צינוריים ותאי אנדותל גלומרולריים במחלת כליות סוכרתית.Cell Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed] 

75. שכב, AC; Coward, RJM החשיבות המתפתחת של איתות אינסולין בבריאות ומחלות פודוציטים.חֲזִית. אנדוקרינול.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed] 

76. ווי, פז; Szeto, CC תפקוד לקוי של מיטוכונדריה במחלת כליות סוכרתית.קלינ. צ'ים. אקטה2019, 496, 108–116. [CrossRef] 

77. הרץ, נ"ט; ברט, א.; Sos, ML; קוץ, ק"ש; Burlingame, AL; נקאמורה, ק.; Shokat, KM מצע ניאו-מגביר את הפעילות הקטליטית של קינאז PINK1 הקשור למחלת פרקינסון.תָא2013, 154, 737–747. [CrossRef] 

78. אוסגרבי, ל. לאי, י.כ; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; ג'ביין, I.; קדרי, ח; מיקולי, א.; טאקר, ג'; מוקיט, מ.; et al. Kinetin Riboside ו-ProTides שלו מפעילים את PTEN-Induced Putative Kinase 1 (PINK1) הקשור למחלת פרקינסון ללא תלות בדה-פולריזציה מיטוכונדריאלית.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef] 

79. למבורן, אוניה; Mehellou, Y. אסטרטגיות כימיות להפעלת PINK1, חלבון קינאז שעבר מוטציה במחלת פרקינסון.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef] 

80. באריני, ע.; מיקולי, א.; טינרלי, פ.; מולהולנד, ק.; קדרי, ח; חנים, פ.; סטויאנובסקי, ל. קרא, ק; ברנס, ק.; מכה, ג'; et al. תרופת האנטילמינציה ניקלוסמיד והאנלוגים שלה מפעילים את חלבון Kinase PINK1 הקשור למחלת פרקינסון.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef] 

81. חן, ו.; מוק, ר"ע; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niclosamide: מעבר לתרופה אנטי-הלמינטית.אות סלולרי.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed] 

82. קדרי, ח.; למבורן, אוניה; Mehellou, Y. Niclosamide, תרופה עם הרבה (מחדש) מטרות.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed] 

83. האן, פ.; יואן, סי; וואנג, י.; וואנג, מ.; וונג, ו.; ז'אן, ה'; יו, X.; וואנג, ט.; לי, י.; יי, ו.; et al. Niclosamide ethanolamine מגן על הכליות בנפרופתיה אדרימיצין על ידי ויסות איזון החיזור המיטוכונדריאלי.אמ. J. Transl. מילון2019, 11, 855–864.

84. האן, פ.; ז'אן, ה'; שאו, מ.; וואנג, ו.; שיר, ג; יו, X.; ג'אנג, סי; Ge, N.; יי, ט.; לי, ש; et al. Niclosamide ethanolamine משפר פגיעה בכליות בעכברי db/db.Diabetes Res. קלינ. תרגול.2018, 144, 25–33. [CrossRef] 

85. האן, פ.; שאו, מ.; גואו, ל.; וואנג, ו.; שיר, ג; יו, X.; ג'אנג, סי; Ge, N.; יי, ט.; לי, ש; et al. Niclosamide ethanolamine משפר סוכרת ומחלת כליות סוכרתית בעכברים.אמ. J. Transl. מילון2018, 10, 1071–1084. 

86. Zhang, L.-X.; ז'או, ה'-ג'; שמש, ד'-ל. גאו, ש.-ל.; ג'אנג, ה.-מ.; דינג, X.-G. ניקלוסאמיד מחליש ציטוקינים דלקתיים דרך מסלול האוטופגיה המוביל לתוצאות משופרות באיסכמיה כלייתית/פציעת רפרפוזיה.מול. Med. נציג2017, 16, 1810–1816. [CrossRef] 

87. צ'אנג, X.; ז'ן, X.; ליו, ג'. רן, X.; הו, ז; ג'ואו, ז'; ז'ו, פ.; דינג, ק.; Nie, J. Niclosamide הפוספט האנטי-הלמנטלי מעכב פיברוזיס כלייתי על ידי עיכוב ביטוי חלבון קינאז 2 באינטראקציה עם הומיאודומיין.כליות אינט.2017, 92, 612–624. [CrossRef] 

88. בוטני, ע.; למפרטי, סי; פריג'ון, א.; טירנטי, ו.; פרסיקו, נ.; Brunetti, D. גישות טיפוליות לטיפול במחלות מיטוכונדריאליות: אסטרטגיות "יחידה מתאימה לכולם" ו"רפואה מדויקת".תרופות2020, 12, 1083. [CrossRef] 

89. אלמנאי, מ.; אל-חטאב, AW; עלי, מ.; סולר-אלפונסו, סי; Scaglia, F. ניסויים קליניים בהפרעות מיטוכונדריה, עדכון.מול. ג'נט. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]