תאי גזע מזנכימליים ושלפוחיות חוץ-תאיות בטיפול נגד מחלות כליה
Mar 06, 2023
יולינג הואנג ולינה יאנג*
תַקצִיר
מחלות כליות מהוות איום על בריאות האדם בשל העלייה בשכיחותן ושיעור התמותה שלהן. במחקרים פרה-קליניים וקליניים, הוכר כי תאי גזע מזנכימליים (MSCs) יעילים ובטוחים כאשר משתמשים בהם לטיפול במחלות כליה. MSCs ממלאים את תפקידם בעיקר על ידי הפרשת גורמים טרופיים ומסירת שלפוחיות תאיות (EVs). החומרים הגנטיים והחלבונים הכלולים ב-EVs (MSC-EVs), כאמצעי חשוב לתקשורת סלולרית, הפכו למוקד מחקר לטיפול ממוקד במחלות כליה. נכון לעכשיו, MSC-EVs הראו השפעות טיפוליות ברורות על פגיעה כלייתית חריפה (AKI), מחלת כליות כרונית (CKD), נפרופתיה סוכרתית (DN) ומחלה renovascular arterosclerotic (ARVD); עם זאת, תפקידם בכליה המושתלת נותר שנוי במחלוקת. סקירה זו מסכמת את המנגנונים שבאמצעותם MSC-EVs מטפלים במחלות אלו במודלים של בעלי חיים ומציעה בעיות מסוימות, בציפייה להקל על פרקטיקה קלינית עתידית תואמת.
מילות מפתח: מחלות כליות, תאי גזע מזנכימליים, שלפוחיות חוץ תאיות
מבוא
מחלות כליות הפכו לבעיה בריאותית עולמית חשובה ככל ששכיחותן ושיעור התמותה שלהן עולים [1]. מחלות כליות נפוצות כוללות פגיעה כלייתית חריפה (AKI), מחלת כליות כרונית (CKD), נפרופתיה סוכרתית (DN), לופוס נפריטיס ונפרופתיה יתר לחץ דם, הנגרמת מסיבות שונות. השיטות הטיפוליות העיקריות נגד מחלות כליה אלו כוללות טיפול תרופתי, דיאליזה והשתלת כליה [2, 3]; עם זאת, טיפולים חדשים צצים עקב מגבלות הטיפול התרופתי, אי הנוחות בדיאליזה והמחסור בתורמים להשתלת כליה [4]. בשנים האחרונות, תאי גזע, כטיפול רגנרטיבי חדש, שימשו לטיפול במחלות רבות, כולל מחלות כליות [5]. לכן, MSCs הפכו לאמצעי חדש לטיפול במחלות כליות. בהשוואה ל-MSCs, טיפול במחלות כליה באמצעות שלפוחיות חוץ-תאיות (MSCEVs) שמקורן ב-MSC מאופיין ביתרונות כגון אימונוגניות נמוכה יותר וגידוליות [6]; עם זאת, המסלול ומנגנון הפעולה של MSC-EVs בטיפול במחלות כליה לא הובהרו, והשימוש הקליני של MSC-EVs עדיין נחקר. בהתחשב בכך, בסקירה זו, אנו מסכמים את מצב המחקר הכולל MSC-EVs בטיפול ב-מחלות כליות.
Cיתרונות זכרים
MSC-EVs
מאפיינים ביולוגיים של MSCs
ניתן לחלק את תאי הגזע לשתי קטגוריות: תאי גזע עובריים ותאי גזע בוגרים, לפי שלב ההתפתחות שלהם. תאי גזע בוגרים מתייחסים לתאים הבלתי מובחנים ברקמות מובחנות ונמצאים ברקמות ואיברים שונים בגוף. MSCs, כסוג של תא גזע מבוגר רב-פוטנטי המתחדש בעצמו, ניתן להבדיל לסוגים מגוונים של תאים. ניתן לבודד MSCs מרקמות רבות כגון MSCs שמקורו במח עצם (BMMSCs) [7], MSCs שמקורם בשומן (ADMSCs) [8], MSCs אנושיים שמקורם בחבל הטבור (huMSCs) [9], MSCs אנושיים שמקורם בשליה. [10], ואלה ממעי השיניים, העור, הדם והשתן [5, 11]. במחקר הקיים נעשה שימוש בעיקר ב-BMMSCs, ADMSCs ו-huMSCs. מחקרים הראו כי MSCs מאתרים אזורים פצועים באמצעות אינטראקציה ישירה והאפקט הפרקריני [12, 13] תוך שהם פחות תלויים בפונקציית הבידול [14]. באמצעות סימון, נמצא כי לאחר הזרקה לגוף, MSCs יכולים להיות ממוקמים ספציפית באזורים הפגועים של הכליה [15-17]. המנגנונים המולקולריים של בות MSC מבוססים על מודל רב-שלבי, כולל קשירה ראשונית על ידי סלקטין, הפעלה על ידי ציטוקינים, מעצר על ידי אינטגרינים, דיפדזה או טרנסמיגרציה, ונדידה לכיוון כימוקינים [18]. יש לציין כי הכימוקינים והקולטנים שלהם מוכרים כמתווכים חשובים של בות MSC; עם זאת, רמות ביטוי נמוכות של מולקולות בות מגבילות את היעילות של טיפול MSC [19]. de Witte et al. ו- Schrepfer et al. תיארו שהבעיה העיקרית לאחר מתן MSC היא שהם אינם מכוונים לרקמת המטרה, מה שמגביל את ההשפעה הטיפולית שלהם [20, 21]. לאחר מכן, נלמדים, בין היתר, מתן מטרה, הנחייה מגנטית, שינוי גנטי והנדסת פני התאים, כדי להקל על הביות של MSC [18]. MSCs ניתנים לרקמות מטרה בעיקר על ידי משלוח סיסטמי ומסירה מקומית, הראשון כולל תוך עורקי ותוך ורידי והשני כולל הזרקת רקמה מקומית, תוך שרירית, ישירה והשתלה ישירה מבוססת צנתר. עם זאת, אין הסכמה לגבי השיטה האופטימלית לעירוי MSC [12]. כמו כן, MSCs יכולים לפעול על תאים היקפיים על ידי הפרשת גורמים טרופיים כגון גורמי גדילה, כימוקינים וציטוקינים או לספק מבנים תת-תאיים ואפילו מיטוכונדריה על ידי יצירת ננו-צינוריות מנהרות, הפרשת שלפוחיות חוץ-תאיות (EVs) והתמזגות עם תאים [22]. שם, סינתזה ושחרור של EVs המכילים חלבונים, חומצת גרעין ריבוז שליח (mRNA), וחומצת גרעין מיקרו-ריבוז (miRNA) באמצעות paracrine הפכו למוקד המחקר הנוכחי. בקיצור, MSCs/MSC-EVs יכולים לתפקד בדרכים שונות, כפי שמוצג באיור 1.
מאפיינים ביולוגיים של EVs
EVs, סוג של שלפוחיות ננומטריות המובלעות על ידי ציטוממברנות, ניתנות לחלוקה לאקסוזומים (Exos), מיקרו שלפוחיות (MVs) וגופים אפופטוטיים (איור 1), שהקטרים שלהם הם 30-150 ננומטר, 200-1000 ננומטר ו-800- 5000 ננומטר, בהתאמה [23]. EVs, כאמצעי חשוב לתקשורת בין-תאית, נוכחים באופן נרחב בנוזלי גוף, כולל דם, שתן ומי שפיר. EVs נכנסים לאנדוזומים כדי ליצור גופים מולטי-וסיקולריים (MVBs) בדרך של ניצנים, ואז MVBs משולבים עם ציטוממברנות כדי לשחרר EVs [24]. EVs מכילים DNA, RNA, חלבונים וליפידים, והחומרים הכלולים ב-EVs נקבעים באופן ספציפי על ידי מטרוציטים [25]. זה מניח את הבסיס לשימוש ברכבי חשמל כסמן אבחנתי למחלה. כסמן אבחוני לא פולשני, רכבי EV משכו תשומת לב רבה.
איור 1 הפונקציה של MSCs/MSC-EVs. MSCs יכולים להיות ממוקמים ספציפית באזורים הפגועים של הכליה. לאחר מכן, MSCs פועלים על תאים היקפיים על ידי הפרשת גורמים טרופיים כגון גורמי גדילה, כימוקינים וציטוקינים, או מספקים מבנים תת-תאיים ואפילו מיטוכונדריה על ידי יצירת ננו-צינורות מנהור, הפרשת EVs והתמזגות עם תאים. EVs נכנסים לאנדוזומים כדי ליצור MVBs בדרך של ניצנים, ואז MVBs משולבים עם ציטוממברנות כדי לשחרר EVs. ניתן לחלק EVs לאקסוזומים, MVs וגופים אפופטוטיים. EVs, במיוחד Exos, מכילים DNA, RNA, חלבונים ושומנים. MSCs, תאי גזע מזנכימליים; EVs, שלפוחיות חוץ-תאיות; MVBs, גופים רב שלפוחית; MVs, microvesicles
לדוגמה, miRNAs של Exos בשתן משקפים באופן אמין את ההתקדמות של AKI [26]. EVs משמשים לאפיון הדחייה בהשתלת לב אלוגני [27]. MSC-EVs יכולים לעכב את התקדמות מחלות הכליה באמצעות מנגנונים של אנטי אפופטוזיס, אנטי דלקת, אנטי פיברוזיס, נוגדי חמצון וכו'. מחקרים אחרים מצאו גם כי EVs שמקורם במקורות אחרים יכולים גם לשפר את תפקוד הכליות, כולל תאי צינורית כליה [ 28, 29], MSCs גלומרולרי [30], MSCs מבודדים מאשך [31], ואפילו שתן [32]. רכבי החשמל הללו הובילו דרך חדשה לטיפול במחלות כליות.
עשב סיני cistanche
יתר על כן, רכבי EV יכולים לשחק מגוון רחב יותר של תפקידים תחת תכנון ובקרה של ביו-הנדסה. EVs יכולים לשאת סוגים רבים של תרופות באמצעות שינוי לפני ואחרי שחרור [33] ולמלא את תפקידם הטיפולי על ידי העמסת חומרים עליהם ומיקוד לאחר מכן [34], כגון מיקרו-מולקולות, חלבונים וחומצות גרעין [35]. רכבי רכב חשמליים הפכו למוקד מחקר כנשא תרופות למחלות שונות, כגון נשיאת תרופות אנטי-נאופלסטיות [36] ואנטי דלקתיות [37]. הספציפיות של קליטת EVs תלויה מאוד בפני השטח של EVs ותאי מקבל, כולל אינטגרינים, פרוטאוגליקנים, לקטינים, גליקוליפידים ואחרים, שיכולים לסייע במיקוד [38]. עם זאת, האחזקה הנמוכה והיציבות הלקויה של רכבים חשמליים לאחר ההשתלה מגבילים יישום נוסף בפרקטיקה המרפאה. כדי להגביר את ההשפעה הטיפולית של MSC-EVs למחלות כליה, EVs מובלעים במטריצת קולגן [39], פפטיד הידרוג'ל רגיש ל-Matrix metalloproteinase [40] [40] והידרוג'ל ארגינין-גליצינאספרטאט (RGD) [41] להאריך את השמירה שלהם ולכן לגרום לשחרור ממושך. באופן מוכח, RGD הידרוג'לים מקיימים אינטראקציה עם EVs המתווכים על ידי תת-יחידות אינטגרין v, 3 ו-8 [41]. מלבד האטת תהליך הביטול של EVs, אנקפסולציה יכולה לסייע לכליית EVs להחליש פגיעה בכליות על ידי הפחתת נזק פתולוגי, קידום של שגשוג תאים, עיכוב של אפופטוזיס של תאי כליה, הגברה של הפעלה אוטופגית והגברת אנגיוגנזה כמו גם שיפור פיברוזיס [39– 41]. נמצא גם שביטוי היתר של Oct-4 יכול לשפר את ההשפעה הטיפולית של MSC-EVs [42], והיפוקסיה מגרה את MSCs להפריש יותר EVs [43]. MSC-EVs המעובדים באריתרופויאטין יכולים להגביר את תכולת ה-miRNA ב-EVs ולכן עשוי לעזור להגביר את ההשפעה המגנה על הכליה [44].
MSC-EVs ומחלות כליות
MSC-EVs ו-AKI
AKI נפוץ בחולים קשים, אפילו התמותה של אותם חולי AKI שאינם ביחידות לטיפול נמרץ היא עד 10-20 אחוזים [45]. עדיין חסרים טיפולים ספציפיים ויעילים עבור AKI, בעוד השתלת תאי גזע מבטיחה. ניסויים רבים אישרו את היתרונות של MSCs בטיפול ב-AKI, ושיטות רבות להגברת ההשפעה של MSCs הופיעו בשנים האחרונות. לדוגמה, IL-17A נמצא מסוגל להגדיל את אחוז ה-Treg דרך מסלול COX-2/PGE2 ולדמות את פונקציית הדיכוי החיסוני של MSCs [46]; על ידי ציפוי MSCs בנוגדנים המכוונים נגד מולקולת פגיעה בכליות-1, השמירה של MSCs בכליה האיסכמית מתארכת [47]; במודל העכבר של AKI המושרה על ידי cisplatin, MSCs מוזרקים ישירות לאבי העורקים באמצעות טכניקה זעיר פולשנית, אשר משפרת את שיעור הניצול האפקטיבי של MSCs [48]. ככל שהמחקר מתקדם, ראיות מראות ש-MSCEVs ממלאים תפקיד מרכזי בטיפול ב-AKI. MSC-EVs יכולים להקל על AKI על ידי עיכוב חמצון, אפופטוזיס ודלקת וויסות אנגיוגנזה, מחזור תאים, התחדשות, אוטופגיה והתפשטות [49-54] (איור 2). עם זאת, עבור AKIs עם פתוגנות שונות, חומרי האות שהועברו מ-MSC-EVs לתאי המטרה מציגים את המאפיינים הייחודיים שלהם. הפתוגנות העיקריות של AKI כוללות רעילות כלייתית של תרופות, פגיעה איסכמית-רפרפוזיה (IRI) הנגרמת על ידי השתלה ואלח דם. בהתאם, מודלים ניסיוניים של AKI נגרמות בעיקר על ידי cisplatin, gentamicin, paraquat, איסכמיה-רפרפוזיה (I/R) על ידי חסימה של עורקי הכליה החד-צדדיים או הדו-צדדיים, ואלח דם הנגרמת על ידי קשירה וניקור צריים (CLP). המנגנונים של MSC-EVs בדגמי AKI שונים בסקירה זו מסוכמים בטבלה 1.
Cistanche tubulosa beneficios-כליה
(Cistanche deserticola היא רפואה סינית מסורתית הנפוצה בשימוש קליני, שיש לה השפעות של חימום וחיטוב יאנג הכליות, הלחמת מעיים ועשיית צרכים, וחיטוב תמצית הדם. לתרופה זו השפעה חזקה של חימום וחיטוב יאנג הכליות. זה יכול לשמש לטיפול בכאבי קור במותניים ובברכיים הנגרמים על ידי מחסור ביאנג בכליות, הטלת שתן לרעה, הטלת שתן תכופה, אימפוטנציה, שפיכה מוקדמת, spermatorrhea ומחלות אחרות.）
פגיעה בכליות הנגרמת על ידי I/R
I/R הוא פתוגנזה שכיחה של AKI. בניסויים בבעלי חיים, מודלים של I/R מבוססים בדרך כלל על ידי חסימת העורקים והוורידים הכליות החד-צדדיים או הדו-צדדיים ולאחר מכן אספקת חמצן. מחקרים קודמים הצביעו על כך ש-huMSC-EVs יכולים להקל על IRI כלייתי בחולדות ללא תלות בהשפעה של קידום אנגיוגנזה המושרה על ידי הגורם הניתן להיפוקסיה -1 [49]. MSC-EVs יכולים גם לעכב מקרופאגים במודל I/R דרך מסלולים שונים כדי להקל על AKI. בניסויים שבוצעו על ידי Zou וחב', MVs שנגזרו מג'לי MSCs (hWJMSCs) של וורטון אנושיים מדכאים את הביטוי של הכימוקין הכלייתי CX3CL1 על ידי miR-15a/15b/16 ומפחיתים את מספר CD68 פלוס מקרופאגים [55 ]. Shen et al. מצא שקולטן הכימוקין CC-2 שבא לידי ביטוי ב-BMMSC-Exos מעכב את הגיוס וההפעלה של CCL2 עבור מקרופאגים על ידי פעולתו כפתיח לקשירת הליגנד CCL2 [56].
אפופטוזיס קשורה קשר הדוק ל-IRI. גו וחב'. אימת, באמצעות ניסויים in vivo ו-in vitro, כי EVs שמקורם ב-hWJMSCs (hWJMSC-EVs) מפחיתים את האפופטוזיס של תאי אפיתל צינורי כליות (TECs) על ידי עיכוב ביקוע המיטוכונדריה באמצעות miR-30 [57]. יתרה מכך, Li et al. קבע ש-MSC-Exo האט את התקדמות IRI על ידי עיכוב ביטויים של גורמים דלקתיים (IL-6, TNF-, NF-kappa B ו-IFN-) וגורמים הקשורים לאפופטוזיס (קספאז-9, מבוקע caspase-3, Bax ו-Bcl-2) [50].
איור 2 מסלולים פונקציונליים של MSC-EVs במודלים שונים של AKI. MSC-EVs יכולים להקל על AKI על ידי עיכוב חמצון, אפופטוזיס ודלקת וויסות אנגיוגנזה, מחזור תאים, התחדשות, אוטופגיה והתפשטות. MSCs, תאי גזע מזנכימליים; EVs, שלפוחיות חוץ-תאיות; AKI, פגיעה חריפה בכליות; I/R, איסכמיה-רפרפוזיה; CLP, קשירת קדחת וניקור
נוגד חמצון הוא אמצעי יעיל להקלה על I/R. ג'אנג ואחרים. גילה כי hWJMSC-EVs ממלאים את השפעתם נוגדת החמצון על ידי הפעלת הגורם הגרעיני-אריתרואיד 2-הגורם הקשור Nrf2/ARE [57]. לאחר מכן, ניסויים של Cao et al. הדגימו ש-BMMSC-EVs מפעילים את מסלול האיתות Keap1-Nrf2 ב-TECs על ידי העברת miRNA-200a-3p, ובכך מווסתים את המיטוכונדריה למלא תפקיד נוגד חמצון [51].
מודל AKI המושרה על ידי ציספלטין
מודלים של AKI המושרה על ידי תרופות מבוססים בדרך כלל באמצעות אינדוקציה של cisplatin. באמצעות מודל AKI המושרה על ידי cisplatin, Bruno et al. מצאו ש-BMMSC-MVs מגנים על הכליה על ידי השראת ביטויים של גנים אנטי-אפופטוטיים (Bcl-XL, Bcl2 ו-BIRC8) ב-TECs ועיכוב ביטויים של גנים פרו-אפופטוטיים (Casp1, Casp8 ו-LTA) [58]. ג'ואו ואחרים. הגיע למסקנה כי huMSC-Exos יכול לעורר שגשוג של נפרוציטים in vivo ו-in vitro על ידי גרימת זרחון והפעלה של מסלול קינאז חוץ-תאי (ERK) 1/2 [52]. de Almeida et al. הדגיש את הפונקציה של ADMSC-MVs בוויסות תאים פצועים ורשת ה-miRNA-mRNA הספציפית. לדוגמה, miR-141 מכוון ל-Ulk2 כדי לווסת אוטופגיה ו-miR-377 מכוון ל-Cul1 כדי לווסת את מחזור התא [53]. וואנג וחב'. גילה כי עיבוד מקדים של huMSC-Exo יכול למנוע רעילות כלייתית הנגרמת על ידי ציספלטין in vivo ו-in vitro על ידי הפעלת אוטופגיה [59]. Jia et al. ביצע שני מחקרים וזיהה את 14-3-3ζ כמנגנון חדש של אוטופגיה המופעל על ידי huMSC-Exos:14-3-3ζ פועל על ATG16L, אשר מפעיל אוטופגיה ולכן מונע AKI המושרה על ידי ציספלטין [60, 61]. Ullah et al. לאחרונה הציעו ש-BMMSC-EVs ואולטרסאונד ממוקד דופק מקלים שניהם על פציעת תאים הנגרמת על ידי ציספלטין על ידי עיכוב דלקות NLRP3 בתיווך hsp70- [62].
מודל AKI עקב מיוליזה המושרה על ידי גליצרין
בשנים האחרונות, מודל AKI עקב מיוליזה המושרה על ידי גליצרין זכה גם לתשומת לב רבה. במודל כזה, ברונו וחב'. מצאו ש-BMMSC-EVs (בעיקר Exos) מועשרים ב-mRNA ספציפי (CCNB1, CDK8 ו-CDC6), המשפיעים על תחילת והתקדמות מחזורי התא. ה-miRNAs המועשרים מעודדים שגשוג על ידי גורמי גדילה (HGF ו-IGF-1) ולכן מקלים על AKI [63]. באמצעות ביו-הנדסה, Tapparo et al. עלייה ב-miRNAs ספציפיים (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p ו-has-miR -486-5p) ב-BMMSCEVs כדי לדמות את ההשפעה הפרו-רגנרטיבית שלהם ולהקל על הפגיעה בכליות הנגרמת על ידי גליצרין [54].
CLP
מודל AKI שהוכן על ידי CLP מדמה AKI הקשור לאלח דם של חולים קשים. בעכברים עם אלח דם, Zhang et al. גילה כי huMSC-Exos מעכבים את פעילות NF-κB על ידי העלאת רמת miR-146b תוך ויסות מטה של ביטוי קינאז הקשור לקולטן אינטרלוקין [64]. באופן דומה, Gao et al. קבע כי ADMSC-Exo יכול לווסת NF-κB דרך מסלול האיתות SIRT1, ובכך לעכב דלקת של AKI הקשור לאלח דם [65].
MSC-EVs ו-CKD
ישנן ראיות חדשות המוכיחות שבמקרים רבים, AKI עשוי להתפתח ל-CKD [66]. לאחר התפתחות AKI, ההערכה היא שהסיכונים הנוספים לחלות במחלות כליה סופיות ו-CKD גדלו ב-0.4 ו-10 מקרים בשנה בכל 100 חולי AKI, בהתאמה [67]. CKD מאופיין בפיברוזיס מתקדם ובלתי הפיך של הפרנכימה הכלייתית. מחלות רבות יכולות להתפתח ל-CKD, כולל AKI, סוכרת, טרשת עורקים ותסמונות נפרוטיות. ראיות רבות הושגו לגבי הטיפול ב-CKD עם MSCs בניסויים טרום-ופוסט-קליניים. נמצא במחקרים עדכניים שהתניה מוקדמת של מלטונין משפרת את יכולת הטיפול של MSCs בהשתלה אוטולוגית ואלוגנית [68, 69]. בניסוי קליני שכלל מעקב של 18-חודש של שבעה חולי CKD מתאימים, MSCs אוטולוגיים במינון בודד הוכחו כבטוחים ונסבלים בחולי CKD [70]. חוקרים מצאו אז שהמדיום המותנה של huMSCs מקל על הפיברוזיס המושרה על ידי חסימת השופכה החד-צדדית (UUO) על ידי פרו-פרוליפרציה ואנטי-אפופטוזיס [71]. עד כה, מחקרים פרה-קליניים רבים הוכיחו כי MSC-EVs יעילים בטיפול ב-CKD.
במודל העכבר של רעילות כלייתית כרונית עקב ציקלוספורין, המדיום המותנה המדולדל מ-EVs, MSC-EVs ו-EVs יכול לשפר את הפרוגנוזה של מחלות כליות [72]. במודל הנפרופתיה של חומצה אריסטולוכית, MSC-EVs מפחיתים באופן משמעותי ביטויים של גנים פרו-פיברוגניים כגון -SMA, TGF 1 ו-Col1a1 [73]. במודל UUO, Wang et al. מצא ש-BMMSC-Exos מקלים על פיברוזיס ביניים בכליות על ידי עיכוב TGF- 1 עם miRNA-let7c [74]. לאחרונה, כמה חוקרים מצאו (במודל העכבר) ש-huMSCExos מקל על פיברוזיס אינטרסטיציאלי בכליות על ידי דיכוי המסלול P38MAPK/ERK המתווך על ידי ROS [75]. חן וחב'. הציע שה-ADMSC-Exos שמקורו בגורם נוירוטרופי שמקורו בגליאלי מעורר את הנימים הפריווסקולריים בפיברוזיס tubulointerstitial על ידי הפעלת מסלול SIRT1/eNOS [76]. בנוסף, מחקרים קודמים גם הצביעו על כך ש-ADMSC-Exos מגבירים את הביטוי של גורם השעתוק Sox9 של TECs, והצאצאים של תאי Sox9 plus מקלים על התחדשות של צינוריות הכליה במקום טרנספורמציה פיברוטית, ובכך מאטים את המעבר AKI-CKD [17, 77].
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
MSC-EVs ו-DN
DN הוא הפתוגנזה העיקרית של ESRD. מחקרים רבים מוכיחים שהשתלת MSC יכולה להאט את התקדמות ה-DN. מחקר אקראי מבוקר דיווח כי זה בטוח ואפשרי להשתמש בתאי המבשר המזנכימליים בנבדקים של סוכרת מסוג 2 [78]; עם זאת, ישנן בעיות דחייה חיסונית בהשתלה אלוגנית ונזק שנגרם כתוצאה מהיפרגליקמיה ל-MSC אוטולוגיים. כדי לפתור בעיות אלה, Nagaishi et al. השתמשו באופן חדשני בסופרנטנט של תמצית ג'לי של וורטון כדי לשפר את המורפולוגיות, יכולת ההתפשטות ויכולת הגיוס הסלולרית של BMMSCs שמקורו בסוכרת, המאפשרות השתלה עצמית יעילה [79]. לאחרונה, כמה חוקרים ניסו גם לטפח MSCs יחד עם מקרופאגים פריטוניאליים [80] ולשנות MSCs עם אנזים ממיר אנגיוטנסין 2 [81] כדי לשפר את יכולת הטיפול של MSCs עבור DN.
המנגנון של MSC-EVs, כאמצעי חדש לטיפול ב-DN, נמצא בחקירה מתמדת. גאלו וחב'. מצא ש-MSC/Human liver stamp cell (HLSC)-EVs יכולים להגן על תאי mesangial מנזק שנגרם על ידי היפרגליקמיה באמצעות העברה של miR-222 [82]. כמו כן, היפרגליקמיה יכולה לגרום ישירות לפציעה של פודוציטים. השינויים הפתולוגיים של podocytes קשורים קשר הדוק להתקדמות של DN. MSC-EVs יכולים להגן על פודוציטים ותאי כליה אחרים באמצעים מגוונים, כולל אנטי-אפופטוזיס, אנטי-פיברוזיס והשפעות פרו-אוטופגיות, ובכך לטפל ב-DN (איור 3). Duan et al. גילה שה-Exo שבודד מהמדיום המותנה של תאי גזע שמקורם בשתן אנושי מעכב את הביטוי של VEGFA ואת האפופטוזיס של פודוציטים על ידי miRNA-16-5p, ובכך מקל על DN [83]. זה מוכח על ידי Duan et al. ש-ADSCEV miRNA-26a-5p מדכא את האפופטוזיס המושרה על ידי היפרגליקמיה של פודוציטים בעכברים על ידי וויסות מטה של מסלולי האיתות TLR4 ו-NF-κB/VEGFA [84]. אנטי פיברוזיס הוא גם מנגנון מרכזי המופעל בטיפול ב-DN עם MSC-EVs. Zhong et al. דיווחו ש-MSC-MVs מסוגלים לדכא את מעכבי מחזור התא P15 ו-P19 in vivo ומבחנה באמצעות miRNA-451a, להפעיל מחדש את מחזור התא ובכך להפוך את ה-EMT והפיברוזיס הבין-סטיציאלי [85]. Grange et al. נחשב כי EVs של HLSCs ו-MSCs יכולים לעכב ולהפוך את ההתקדמות של פיברוזיס גלומרולרי וצינורי-אינטרסטיציאלי במודלים של עכברי DN על ידי הורדת וויסות הגן הקשור לפיברוזיס Serpia1a, ליגנד FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, קולגן מסוג I וחלזון [ 86]. ג'ין וחב'. אימת שה-ADMS C-Exo מחליש את ה-EMT של פודוציטים על ידי דיכוי השעתוק הגנטי של ZEB2 על ידי miRNA -215-5p [87]. אוטופגיה נחשבה לאחרונה גם כמנגנון לעיכוב DN. אברהים ואח'. אישר כי MSC-Exos משפר את האוטופגיה ולאחר מכן מאט את התקדמות ה-DN דרך מסלול האיתות mTOR [88]. ג'ין וחב'. עוד הראה שה-ADMSC-Exo יכול לעכב את מסלול האיתות Smad1/mTOR על ידי miRNA-486, המעודד אוטופגיה ומעכב אפופטוזיס בפודוציטים, ובכך משפר את הסימפטומים של DN [89]. פרטים על הניסויים הנ"ל מסוכמים בטבלה 2.
MSC-EVs ומחלות טרשת עורקים renovascular
איור 3 מסלולים פונקציונליים של MSC-EVs ב-DN. MSC-EVs יכולים להגן על פודוציטים ותאים אחרים באמצעים מגוונים, כולל אנטי-אפופטוזיס, אנטי-פיברוזיס והשפעות פרו-אוטופגיות, ובכך לטפל ב-DN. MSCs, תאי גזע מזנכימליים; EVs, שלפוחיות חוץ-תאיות; DN, נפרופתיה סוכרתית
טרשת עורקים היא הגורם העיקרי להיצרות עורק הכליה. מחלה רענונית טרשתית (ARVD) יכולה לגרום לאיסכמיה כלייתית כרונית ולהוביל עוד יותר לפיברוזיס, המתפתחת ל-ESRD. אנגיופלסטיה כליתית transluminal percutaneous הוא ניתוח נפוץ לטיפול ב-ARVD; עם זאת, קשה לשחזר את תפקודי הכליה האטרופית. ניסויים בבעלי חיים אישרו כי השילוב של MSCs עם ARVD לטיפול בהיצרות עורק הכליה הטרשתי עוזר לשחזר את תפקודי הכליה [90]. לאחר מכן, מספר ניסויים קליניים הוכיחו את הבטיחות של עירוי ADMSCs אוטולוגיים בטיפול ב-ARVD [91-93]. בעקבות זאת, ADMSC-EVs הפכו גם למוקד המחקר האחרון. במודל של מחלה חד צדדית renovascular complicing syndrome metabolic (MetS), Eirin et al. הוכיחו שה-ADMSC-EVs האוטולוגיים משפרים את המערכת המיקרו-וסקולרית הכלייתית בחזירים עם מחלות כלי דם מטבוליות של כלי דם [94]. מלבד זאת, סימוני ואחרים. זיהה עוד את ה-miRNA ב-MSC-EVs כיעד חשוב עבור ARVD [95]. בנוסף, נמצאו MSC-EVs כמשפרים את היתרונות של Treg by TGF- בו ולכן משפרים את תפקודי הכליה עם היצרות עורק הכליה במודל MetS plus RAS [96]. ADMSC-EVs אוטולוגיים יכולים גם לגרום לשינוי של פנוטיפים של מקרופאגים מ-M1 ל-M2 באמצעות IL-10, כדי להקל על היצרות עורק הכליה [97].
במקביל, כמה חוקרים הציעו כי MSC-Exos יכול להקל רק באופן חלקי על הזדקנות הכליות הנגרמת על ידי היצרות עורק הכליה [98]. Mets מסוגלים לשנות את כמות הטעינת ה-miRNA על EVs, להגביר את ה-miRNA הקשור להזדקנות ב-EVs, ואפילו להגביל את השימוש ב-EVs בטיפול רגנרטיבי אקסוגני באמצעות שעתוק לא תקין [99-101]. Zhao et al. מצאו כי ADMSCs אוטולוגיים יכולים לשמר טוב יותר את המיקרו-סירקולציה באמצעות מחקרים השוואתיים, בעוד ADMSC-EVs מתפקדים טוב יותר בשמירה על שלמותם של נפרוציטים והפחתת נמק [102]. לסיכום, ערך היישום של MSC-EVs בטיפול ב-ARVD נותר שנוי במחלוקת, ויש צורך במחקר נוסף כדי לחשוף את יעילותם.
MSC-EVs והשתלת כליה
השתלת כליה היא שיטת הטיפול המועדפת לחולי אי ספיקת כליות בשלב סופי. המחסור באיברים תורם וזמן מחצית החיים של ההשתלה מגבילים את הטיפול [4]. בנוסף, AKI המושרה על ידי איסכמיה נראה באופן נרחב בהשתלת כליה בשל הזמן הזמין להתפתחות איסכמיה בהינתן העיכוב בין כניסת הכליה מהתורם לרפרפוזיה של איסכמיה כלייתית בקולטנים [103].
זהו גם גורם עיקרי לדחיית תפקודי ההשתלה. כדי לפתור בעיות אלה, אחסון קר סטטי, זלוף מכונה היפותרמי (HMP), וכמה מועמדים לתרופות חדשות המכוונות לאיסכמיה וריפרפוזיה נמצאים במחקר [104]. עבודתם של דל ריו ואח'. אימת כי HMP וזלוף אזורי נורמותרמי עדיפים על פני אחסון קר סטטי [105]. כמו כן, החוקרים מסורים למציאת דרכים יעילות אחרות להשלמת הטכניקות הנוכחיות.
ניסוי שכלל 105 נבדקי השתלת כליה סיניים שקיבלו MSCs אוטולוגיים בריפרפוזיה של הכליה המושתלת, מצביע על כך שניתן ובטוח להשתמש ב-MSC בהשתלת כליה [106]; עם זאת, ניסוי דומה שנערך על ידי צוות מחקר אחר מצא לאחרונה שהסיבוכים שלאחר הניתוח של השתלת כליה, סיבוכים זיהומיים, תפקודי כליות, תדירות הדחייה וזמן ההישרדות כולם אינם מראים הבדלים סטטיסטיים עם הבקרה ב-1- מעקב שנה [107]. לכן, ההשפעה המגנה של MSC-EVs בכליות מושתלות נותרה שנויה במחלוקת. גרגוריני וחב' הוכיח כי הוספת MSCs/EVs לתמיסת Belzer בתקופת HMP יכולה להגן על הכליה מפני פגיעה איסכמית על ידי שימור המנגנון האנזימטי החיוני לקיום התא [108]. ניסויים של Koch et al. הצביעו על כך ש-MSC-EVs מווסתים את התגובה החיסונית להשתלות כליה אלוגניות במידה מסוימת [109]. שונה באופן משמעותי מזה, על ידי ביסוס מודל חולדה של השתלת כליה הטרוטופית, Jose Ramirez-Bajo et al. מצאו כי MSCs אוטולוגיים מאריכים את זמן ההישרדות של השתלות ונבדקים במודל החולדות של דחיית כליות, בעוד EVs לא [110]. נושא זה נלמד לעתים רחוקות, ונדרש מחקר נוסף לפני שניתן להסיק מסקנה.
Cistanche בניית גוף
בעיות וסיכויים
במחקרים קודמים, נמצא כי MSCs ממלאים תפקידים חיוביים בטיפול במחלות כליה שונות. לדוגמה, MSC-CM מקל על גלומרולונפריטיס של קרום הבסיס האנטי-גלומרולרי הניסיוני בזכות הפעולה האנטי-דלקתית בתיווך מקרופאגים M2 [111]. בזאבת אדמנתית מערכתית (SLE), השתלת MSC אלוגני מפחיתה פגיעה בכליות [112]. ניסויים קליניים מראים גם שזה בטוח וגם אפשרי לטפל בחולי SLE עם MSCs אלוגני מתורמים בריאים [113]. במודל של תסמונת נפרוטית המושרה על ידי Adriamycin, MSCs ממלאים בעיקר את תפקידם בתיקון כליות על ידי ויסות דלקת [114]. יתר על כן, תורמים בריאים וחולי תסמונת נפרוטית אידיופטית (INS) אינם מציגים הבדלים ברורים בתפקודים ובמורפולוגיות של MSCs, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש ב-MSCs לטיפול ב-INS עם תאים אוטולוגיים [115]. טיפול MSC מפעיל השפעות מועילות על IgAN על ידי המנגנון של paracrine המווסת את האיזון של הציטוקין Th1/Th2 [116]. במודל החולדות של גלומרולונפריטיס המושרה נגד Thy1.1-, MSCs עם תנאי מוקדם של היפוקסי מפחיתים אפופטוזיס גלומרולרי, אוטופגיה ודלקת באמצעות העברת אותות של HIF1 /VEGF/Nrf2 [117]. MSCs מקלים על יתר לחץ דם כליות ומשפרים את תפקוד הכליות בדגם 2-כליה, 1-קליפ [118]. לא נצפו תופעות לוואי ותופעות לוואי חמורות מבחינה קלינית בעת טיפול בנוגדנים נגד דלקת כלי דם ציטופלסמית הקשורה לנוגדנים אנטי-נויטרופילים [119] ומחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית [120] עם תאי סטרומה מזנכימליים אוטולוגיים. מחקר קיים גם מציע ש-MSCs אולי מקלים על גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלי מוקדי באמצעות IL-22 [121].
לסיכום, גם מודלים של בעלי חיים וגם ניסויים קליניים סיפקו עדויות רבות לפוטנציאל של MSCs בטיפול במחלות כליה; עם זאת, יש מעט מחקר על הטיפול במחלות שהוזכרו לעיל עם MSC-EVs, שנותר לחקור. זה אפשרי מכיוון שההפרדה, הטיהור והייצור ההמוני של רכבי EV נותרו אתגר; יתרה מכך, המנגנון שבו MSC-EVs מטפלים במחלות כליה לא הובהר. בנוסף, בהתחשב במקור האופטימלי, במינון המתאים ובנתיב הניהול המתאים של EVs, יש לבצע מחקר נוסף כדי להעריך את היעילות של היישום של MSC-EVs לטיפול הקליני במחלות כליה.
סיכום
בסקירה זו, סיכמנו את ההתקדמות האחרונה בהשפעות המורכבות והקריטיות של MSC-EVs במחלות כליה, כולל AKI, CKD, DN, ARVD והשתלת כליה. מספר רב של מאמרים תומכים בכך שרוב מחלות הכליות יכולות להפיק תועלת מ-MSC-EVs; עם זאת, ההשפעות של השתלת כליה עדיין שנויות במחלוקת. למרות ש-MSC-EVs מבודדים ממקורות שונים מראים הבטחה רבה כסוכנים טיפוליים למחלות כליה במחקרים בבעלי חיים ובניסויים פרה-קליניים, מחקרים נוספים נחוצים מכיוון שרק כמה עבודות קליניות תוארו כרגע.
קיצורי מילים
MSCs: תאי גזע Mesenchymal;
EVs: שלפוחיות חוץ-תאיות;
MSC-EVs: EVs שמקורו ב-MSC;
CKD: מחלת כליות כרונית;
DN: נפרופתיה סוכרתית;
ARVD: מחלה טרשת עורקים renovascular;
AKI: פגיעה חריפה בכליות;
BMMSCs: MSCs שמקורם במח עצם;
ADMSCs: נגזרות שומן
MSCs; huMSCs: MSCs שמקורם בחבל הטבור האנושי;
mRNA: חומצת גרעין של Messenger ribose;
miRNA: חומצת גרעין מיקרו-ריבוז;
MVs: Microvesicles;
Exos: Exosomes;
MVBs: גופים רב-וסיקולריים;
RGD: ארגינין-גליצין-אספרטאט;
IRI: פציעת רפרפוזיה איסכמית;
I/R: Ischaemia-reperfusion;
CLP: קשירה וניקור של קדרות;
hWJMSCs: MSCs ג'לי של אנושי וורטון;
hWJMSCEVs: EVs שמקורם ב-hWJMSCs;
TECs: תאי אפיתל צינוריים;
ERK: Extracellular regulated kinase;
UUO: חסימה חד צדדית בשופכה;
HLSC: תא גזע של כבד אנושי;
ARVD: מחלה טרשת עורקים renovascular;
MetS: תסמונת מטבולית; HMP:
זלוף מכונה היפותרמי;
SLE: מערכתית לופוס אריתמטוזוס;
INS: תסמונת נפרוטית אידיופטית
תודות
אנו אסירי תודה לקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מענק מס' 81970663) ולקרן מדעי הטבע של מחוז ליאונינג (מענק מס' 2019-BS-277).
תרומות מחברים
לינה יאנג תרמה לעיצוב המחקר. יולינג הואנג ולינה יאנג ביצעו את איסוף הנתונים, ניתחו את הנתונים וכתבו את המאמר. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.
מימון
מחקר זה נתמך על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מענק מס' 81970663) והקרן למדעי הטבע של מחוז ליאונינג (מענק מס' 2019-BS-277).
זמינות נתונים וחומרים
מערכי הנתונים שבהם נעשה שימוש ונותחו במחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה סבירה.
הצהרות
אישור אתיקה והסכמה להשתתפות
לא ישים.
הסכמה לפרסום
לא ישים.
אינטרסים מתחרים
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.
התקבל: 4 בינואר 2021 התקבל: 15 במרץ 2021
הפניות
1. פרייזר SDS, Roderick PJ. מחלת כליות במחקר העולמי של נטל המחלות 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
2. צ'אד א.ר. כלי דם קטנים, תפקיד גדול: מיקרו-סירקולציה כלייתית והתקדמות של פגיעה כלייתית. לַחַץ יֶתֶר. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.08319.
3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. איגוד הכליות האירופי - איגוד הדיאליזה וההשתלות האירופי (ERA-EDTA) דוח שנתי 2015: סיכום. Clin Kidney J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.
4. Bastani B. ההווה והעתיד של מחסור באיברים מושתלים: כמה תרופות פוטנציאליות. ג'יי נפרול. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. ניסויים קליניים עם תאי גזע מזנכימליים: עדכון. השתלת תאים. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.
6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע בחבל הטבור האנושי: פרדיגמה טיפולית חדשה. J Cell Physiol. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.
7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. תאי גזע מזנכימליים שוכנים כמעט בכל האיברים והרקמות שלאחר הלידה. J Cell Sci. 2006;119(11):2204–13.
8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. תאים מרובי שושלת מרקמת שומן אנושית: השלכות על טיפולים מבוססי תאים. Tissue Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
9. אריקס A, Conget P, Minguell JJ. תאי אבות Mesenchymal בדם טבורי אנושי. בר J Haematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.1 046/j.1365-2141.2000.01986.x.
10. in't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. בידוד תאי גזע מזנכימליים ממקור עוברי או אימהי מהשליה האנושית. תאי גזע. 2004;22(7):1338–45.
11. Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski J, Zhang Y. התמיינות רב-פוטנציאלית של תאי גזע שמקורם בשתן אנושיים : פוטנציאל ליישומים טיפוליים באורולוגיה. תאי גזע. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.
12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr. אתגרים ליישום קליני. אימונול קדמי. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.2 019.01645.
13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Moller BK, et al. אפקט שיקום של תאי סטרומה מזנכימליים על תאי אנדותל לאחר פציעה היפוקסית ודלקתית. Stam Cell Res Ther. 2020;11(1):352.
14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R, Saltzman RG, Wei C, Ruiz P, Reiser J, Hare JM. תאי גזע c-kit (plus) שמקורם בכליות תורמים להתאוששות פודוציטים במודל של פרוטאינוריה חריפה. Sci Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.
15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y, et al. הערכת MR של הביות הגלומרולרי של תאי גזע מזנכימליים המסומנים מגנטית במודל חולדה של נפרופתיה. רדיולוגיה. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.
16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. השפעת תאי סטרומה mesenchymal on nephropathy-induced doxorubicin בחולדות. ציטותרפיה. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.
17. Zhang K, Chen S, Sun H, Wang L, Li H, Zhao J, Zhang C, Li N, Guo Z, Han Z, Han ZC, Zheng G, Chen X, Li Z. In vivo מיקרוסקופיה של שני פוטונים חושף את התרומה של Sox9 plus cell להתחדשות הכליות במודל עכבר עם טיפול שלפוחית חוץ תאית. J Biol Chem. 2020;295(34):12203–13. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.
18. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. ביות תאי סטרומה Mesenchymal: מנגנונים ואסטרטגיות לשיפור. מדע. 2019;15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.
19. הוקינג AM. תפקידם של הכימוקינים בחיפוש תאי גזע מזנכימליים לפצעים. עו"ד טיפול בפצעים. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/ wound.2014.0579.
20. de Witte SFH, Luk F, Parraga JMS, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS, et al. אימונומודולציה על ידי תאי סטרומה מזנכימליים טיפוליים (MSC) מופעלת באמצעות phagocytosis של MSC על ידי תאים מונוציטיים. תאי גזע. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.
21. Schrepfer S, Deuse T, Reichenspurner H, Fischbein MP, Robbins RC, Pelletier MP. השתלת תאי גזע: מחסום הריאות. השתלות פרוק. 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.
22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. יכולות רגנרטיביות של תאי גזע מזנכימליים באמצעות פעולת כלי אידיאלי להעברת רכיבים תת-תאיים בפגיעה חריפה בכליות. J Cell Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.
23. He CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Exosome theranostics: ביולוגיה ורפואה תרגום. תרנוסטיקה. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.71 50/thno.21945.
24. Colombo M, Raposo G, Thery C. ביוגנזה, הפרשה ואינטראקציות בין-תאיות של אקסוזומים ושלפוחיות חוץ-תאיות אחרות. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.
25. Kalluri R, LeBleu VS. הביולוגיה, התפקוד והיישומים הביו-רפואיים של אקסוזומים. מַדָע. 2020;367(6478):640.
26. Sonoda H, Lee BR, Park KH, Nihalani D, Yoon JH, Ikeda M, et al. פרופיל miRNA של אקסוזומים בדרכי השתן כדי להעריך את התקדמות פגיעה בכליות חריפה. Sci Rep. 2019;9
27. Castellani C, Burrello J, Fedrigo M, Burrello A, Bolis S, Di Silvestre D, et al. שלפוחיות חוץ-תאיות במחזור כסמן ביולוגי לא פולשני של דחייה בהשתלת לב. J השתלת לב ריאה. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.
28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. תאים דמויי צינורות מפוזרים בכליות מעניקים השפעות הגנה בכליה העכברת הסטנוטית המתווכת על ידי שחרור שלפוחיות חוץ-תאיות. Sci Rep. 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-y.
29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. שלפוחיות חוץ-תאיות אנושיות מצינוריות הכליה הופכות פגיעה באיסכמיה-פרפוזיה בכליות בחולדות. PLoS ONE. 2018;13(8)
30. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, Moggio A, Dimuccio V, Tapparo M, Biancone L, Gontero P, Frea B, Camussi G. ההשפעות של אבות כליות גלומרולריות וצינוריות ושלפוחיות חוץ-תאיות נגזרות על החלמה מפגיעה חריפה בכליות . Stam Cell Res Ther. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/ s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A, et al. אפיון תאי גזע מזנכימה אנושיים מבודדים מהאשך. Stam Cells Int. 2018;2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.
32. Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R, et al. שלפוחיות שתן חוץ-תאיות הנושאות את Klotho משפרות את ההתאוששות של תפקוד הכליות במודל של פגיעה צינורית חריפה. מול ת'ר. 2020;28(2):490– 502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.
33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. חומרים ביולוגיים טיפוליים המבוססים על שלפוחיות חוץ-תאיות: סיווג של מסלולי הכנה ביולוגית ומימטיים. J שלפוחיות חוץ-תאיות. 2018; 7(1)
34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע Mesenchymal כתרופות וכפלטפורמה לאספקת תרופות. תאי גזע Transl Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0226.
35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Exosomes כנשאי תרופות טיפוליות וכלי מסירה על פני ממברנות ביולוגיות: נקודות מבט נוכחיות ואתגרים עתידיים. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.101 6/j.apsb.2016.02.001.
36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Exosomes הטעונים מ-MSC מספקים כלי טיפולי למיקוד סרטן שד גרורתי ותאי קרצינומה אחרים. סרטן. 2019;11(6)
37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. ננו-תרפיות מבוססות שלפוחיות חוץ-תאיות: גבולות מתעוררים בטיפול אנטי דלקתי. תרנוסטיקה. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.
38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. ספציפיות של הפרשה וספיגה של אקסוזומים ושלפוחיות חוץ-תאיות אחרות לתקשורת בין תא לתא. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0250-9.
39. Liu Y, Cui J, Wang H, Hezam K, Zhao X, Huang H, et al. השפעות טיפוליות משופרות של שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן ב-MSC עם מטריצת קולגן ניתנת להזרקה לטיפול ניסיוני בפגיעות כליות חריפות. Stam Cell Res Ther. 2020;11(1)
40. Zhou Y, Liu S, Zhao M, Wang C, Li L, Yuan Y, Li L, Liao G, Bresette W, Zhang J, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J. הרכבת הידרוג'ל ננו-סיבי פפטיד כטיפול משופר ללא תאים להתחדשות רקמות. J שחרור שליטה. 2019;316:93–104. https://doi.org/10.1 016/j.jconrel.2019.11.003.
41. Zhang C, Shang Y, Chen X, Midgley AC, Wang Z, Zhu D, Wu J, Chen P, Wu L, Wang X, Zhang K, Wang H, Kong D, Yang Z, Li Z, Chen X. ננו-סיבים על-מולקולריים המכילים פפטידים של ארגינין-גליצין-אספרטאט (RGD) מגבירים את היעילות הטיפולית של שלפוחיות חוץ-תאיות בתיקון כליות. ACS Nano. 2020;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.
42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. Oct-4 הגבירו את ההשפעות הטיפוליות של שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליים בפגיעה חריפה בכליות. כליות לחץ דם ר. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.
43. Collino F, Lopes JA, Correa S, Abdelhay E, Takiya CM, Wendt CHC, et al. תאי סטרומה מזנכימליים שמקורם בשומן תחת היפוקסיה: שינויים בהפרשת שלפוחיות חוץ-תאיות ושיפור ההתאוששות הכלייתית לאחר פגיעה איסכמית. Cell Physiol Biochem. 2019;52(6):1463–83.
44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. השפעת אריתרופויאטין על מיקרו שלפוחיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליים המגינים על תפקוד הכליות של מחלת כליות כרונית. Stam Cell Res Ther. 2015;6(1):100. https://doi.org/10.1186/ s13287-015-0095-0.
45. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. אפידמיולוגיה גלובלית ותוצאות של פגיעה חריפה בכליות. נט ר' נפרול. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.
46. Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A משפר את היעילות של תאי גזע mesenchymal ב-reperfusion איסכמי פגיעה כלייתית על ידי הגדלת אחוזי Treg על ידי מסלול COX-2/PGE2. כליות אינט. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.
47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. מיקוד תאי גזע מזנכימליים של עכברים למולקולת פגיעה בכליות-1 משפר את היעילות הטיפולית שלהם בפגיעה כלייתית איסכמית כרונית. תאי גזע Transl Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0186.
48. Ullah M, Liu DD, Rai S, Razavi M, Choi J, Wang J, et al. גישה חדשה להעברת שלפוחיות חוץ-תאיות טיפוליות ישירות לכליית העכבר דרך אספקת הדם העורקית שלה. תאים. 2020;9(4)
49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. שלפוחיות חוץ-תאיות של תאי סטרומה מזנכימליות אנושיות מקלות על פגיעות רפרפוזיה איסכמית בכליות ומשפרות אנגיוגנזה בחולדות. Am J Transl Res. 2016;8(10):4289–99.
50. Li L, Wang R, Jia Y, Rong R, Xu M, Zhu T. Exosomes שמקורם בתאי גזע מזנכימליים משפרים פגיעה איסכמית-רפרפוזית כלייתית באמצעות עיכוב דלקת ואפופטוזיס של תאים. Front Med. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.
51. Cao H, Cheng Y, Gao H, Zhuang J, Zhang W, Bian Q, Wang F, du Y, Li Z, Kong D, Ding D, Wang Y. In vivo מעקב אחר שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליים משתפרים מיטוכונדריה! תפקוד בפציעת ריפרפוזיה של איסכמיה כלייתית. ACS Nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.
52. Zhou Y, Xu H, Xu W, Wang B, Wu H, Tao Y, Zhang B, Wang M, Mao F, Yan Y, Gao S, Gu H, Zhu W, Qian H. Exosomes משוחררים על ידי חבל הטבור האנושי תאי גזע מזנכימליים מגנים מפני עקה חמצונית כליתית הנגרמת על ידי ציספלטין ואפופטוזיס in vivo ו-in vitro. Stam Cell Res Ther. 2013;4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.
53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA, et al. רשת miRNA-mRNA רגולטורית קשורה לתיקון רקמות המושרה על ידי תאי סטרומה מזנכימליים בפגיעה חריפה בכליות. אימונול קדמי. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.
54. Tapparo M, Bruno S, Collino F, Togliatto G, Deregibus MC, Provero P, et al. פוטנציאל התחדשות כלייתי של שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי סטרומה מזנכימליים מהונדסים ב-miRNA. Int J Mol Sci. 2019;20(10)
55. Zou X, Zhang G, Cheng Z, Yin D, Du T, Ju G, et al. מיקרו שלפוחיות שמקורן בתאי סטרומה מזנכימליים של וורטון אנושיים משפרים את הפגיעה באיסכמיה בכליות בחולדות על ידי דיכוי CX3CL1. Stam Cell Res Ther. 2014;5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.
56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. אקזוזום חיובי CCR2 המשוחרר על ידי תאי גזע mesenchymal מדכא תפקודי מקרופאגים ומקל על פגיעה כלייתית הנגרמת על ידי איסכמיה/פרפוזיה. Stam Cells Int. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.
57. Gu D, Zou X, Ju G, Zhang G, Bao E, Zhu Y. תאי סטרומה Mesenchymal שנגזרו שלפוחיות חוץ-תאיות משפרות פגיעה חדה באיסכמיה כלייתית על ידי עיכוב של ביקוע מיטוכונדריאלי דרך miR-30. Stam Cells Int. 2016;2016:1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.
58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L, et al. מיקרו שלפוחיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליים משפרים את ההישרדות במודל קטלני של פגיעה כלייתית חריפה. PLoS ONE. 2012;7(3)
59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. דגירה מוקדמת עם hucMSC-exosomes מונעת נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין על ידי הפעלת אוטופגיה . Stam Cell Res Ther. 2017;8(1):75. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0463-4.
60. Jia H, Liu W, Zhang B, Wang J, Wu P, Tandra N, Liang Z, Ji C, Yin L, Hu X, Yan Y, Mao F, Zhang X, Yu J, Xu W, Qian H. HucMSC exosomes-exosomes-14-3-3 zeta הגדילה את האוטופגיה באמצעות אפנון של ATG16L במניעת פגיעה חריפה בכליות הנגרמת על ידי ציספלטין. Am J Transl Res. 2018;10(1):101–13.
61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC זטה המועברת אל 14-3-3 מונעת את הפגיעה של ציספלטין לתאי HK-2 על ידי גרימת אוטופגיה במבחנה. ציטותרפיה. 2018;20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.
62. Ullah M, Liu DD, Rai S, Concepcion W, Thakor AS. דיכוי דלקת דלקתיות מסוג NLRP370-מתווכת בבסיס היפוך של פגיעה חריפה בכליות בעקבות שלפוחית חוץ-תאית וטיפול משולב באולטרסאונד ממוקד. Int J Mol Sci. 2020;21(11)
63. Bruno S, Tapparo M, Collino F, Chiabotto G, Deregibus MC, Lindoso RS, et al. פוטנציאל התחדשות כלייתי של אוכלוסיות שונות של שלפוחית תאיים הנגזרות מתאי סטרומה מזנכימליים של מח עצם. Tissue Eng A. 2017; 23(21–22):1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.
64. Zhang R, Zhu Y, Li Y, Liu W, Yin L, Yin S, Ji C, Hu Y, Wang Q, Zhou X, Chen J, Xu W, Qian H. Exosomes תאי גזע מזנכימיים בחבל הטבור מקלים על אלח דם פגיעה חריפה בכליות הקשורה באמצעות ויסות ביטוי microRNA-146b. Biotechnol Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s1052 9-020-02831-2.
65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. תפקוד מגן של אקסוזומים מתאי גזע מזנכימליים שמקורם ברקמת שומן בפגיעה חריפה בכליות דרך מסלול SIRT1. Life Sci. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.
66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J, et al. התפתחות של מחלת כליות כרונית לאחר פגיעה כלייתית חריפה בחולים עם שחמת היא שכיחה ופוגעת בתוצאות הקליניות. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.
ראה EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. הגדרות של חשיפה. כליות אינט. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.
68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. אקסוזומים מעוררי מלטונין משפרים את פוטנציאל ההתחדשות של תאי גזע/סטרומה מזנכימליים הנובעים ממחלת כליות כרונית באמצעות חלבוני פריון סלולריים. J Pineal Res. 2020;68(3)
69. Saberi K, Pasbakhsh P, Omidi A, Borhani-Haghighi M, Nekoonam S, Omidi N, Ghasemi S, Kashani IR. התניה מוקדמת של מלטונין של תאי גזע מזנכימליים שמקורם במח עצם מקדם את ההשתלה שלהם ומשפרת את התחדשות הכליה במודל חולדה של מחלת כליות כרונית. J Mol Histol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s10735-019-09812-4.
70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. עירוי מח עצם-מזנכימלי תאי סטרומה בחולים עם מחלת כליות כרונית: a מחקר בטיחות עם 18 חודשי מעקב. ציטותרפיה. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.
71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. תאי גזע מזנכימליים שמקורם בחבל טבור אנושיים מותנים מדיום מחליש פיברוזיס בין-סטיציאלי וממריצים את התיקון של תאי אפיתל צינוריים במודל בלתי הפיך של חסימה חד-צדדית של השופכה. נפרולוגיה. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.
72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J, et al. פוטנציאל הגנה על הכליות של תאי סטרומה מזנכימליים ושלפוחיותיהם החוץ-תאיות במודל עכברי של רעילות נפרוטואלית כרונית של ציקלוספורין. Front Cell Dev Biol. 2020;8
73. Kholia S, Herrera Sanchez MB, Cedrino M, Papadimitriou E, Tapparo M, Deregibus MC, et al. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליות משפרות את הפגיעה בכליות בנפרופתיה של חומצה אריסטולוכית. Front Cell Dev Biol. 2020;8:188.
74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Godson C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. תאי גזע Mesenchymal מספקים microRNA-let7c אקסוגני דרך exosomes כדי להחליש פיברוזיס כליות. מול ת'ר. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.
75. Zhang L, Zhu XY, Zhao Y, Eirin A, Liu L, Ferguson CM, et al. אספקה סלקטיבית תוך-כליתית של שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע מזנכימליות מחלישה את הפגיעה בשריר הלב במחלה renovascular מטבולית ניסיונית. Basic Res Cardiol. 2020;115(2)
76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. Exosomes שמקורם בתאי גזע מזנכימליים שומן אנושיים שעברו שינוי GDNF משפרים אובדן נימי פריטבולרי בפיברוזיס tubulointerstitial על ידי הפעלת מסלול האיתות SIRT1/eNOS. תרנוסטיקה. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.
77. Zhu F, Shin OLSCL, Pei G, Hu Z, Yang J, Zhu H, et al. תאי גזע מזנכימליים שמקורם בשומן השתמשו באקסוזומים כדי להחליש את המעבר של AKI-CKD באמצעות הפעלת Sox9 תלויה בתאי אפיתל צינוריים. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1 9979.
78. Packham DK, פרייזר IR, Kerr PG, Segal KR. תאי מזנכימליים אלוגניים (MPC) בנפרופתיה סוכרתית: מחקר אקראי, מבוקר פלצבו, על העלאת מינון. Ebiomedicine. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.
79. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Saijo Y, Tsuchida H, Ishioka S, Nishikawa A, Saito T, Fujimiya M. תמציות חבל הטבור משפרות מומים סוכרתיים בתאי גזע מזנכימליים שמקורם במח עצם להגביר את ההשפעות הטיפוליות שלהם על נפרופתיה סוכרתית. Sci Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-y.
80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. התערבות מוקדמת עם תאי גזע מזנכימליים מונע נפרופתיה בחולדות סוכרתיות על ידי שיפור המיקרו-סביבה הדלקתית. Int J Mol Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.3 892/ijmm.2018.3501.
81. Liu Q, Lv S, Liu J, Liu S, Wang Y, Liu G. תאי גזע Mesenchymal ששונו עם אנזים 2 הממיר אנגיוטנסין עדיפים לשיפור של פיברוזיס גלומרולרי בנפרופתיה סוכרתית. Diabetes Res Clin Practice. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.
82. Gallo S, Gili M, Lombardo G, Rossetti A, Rosso A, Dentelli P, et al. שלפוחיות חוץ-תאיות, שמקורן בתאי גזע, נושאות מיקרו-RNA: גישה חדשה להפרעה לייצור קולגן של תאי mesangial בסביבה היפרגליקמית. PLoS ONE. 2016;11(9)
83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Exosomal microRNA-16-5p מתאי גזע שמקורם בשתן אנושי משפר את הנפרופתיה הסוכרתית באמצעות הגנה על פודוציטים. J Cell Mol Med. 2019; https://doi.org/10.1111/jcmm.14558.
84. Duan Y, Luo Q, Wang Y, Ma Y, Chen F, Zhu X, Shi J. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע שומניים המכילים microRNA-26a-5p target TLR4 ומגינות מפני נפרופתיה סוכרתית. J Biol Chem. 2020;295(37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.
85. Zhong L, Liao G, Wang X, Li L, Zhang J, Chen Y, Liu J, Liu S, Wei L, Zhang W, Lu Y. Mesenchymal stam cells-microvesicle-miR-451a eliorate early פגיעה בכליות סוכרתית על ידי ויסות שלילי של P15 ו-P19. Exp Biol Med. 2018;243(15–16):1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.
86. Grange C, Tritta S, Tapparo M, Cedrino M, Tetta C, Camussi G, Brizzi MF. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע מעכבות ומחזירות את התקדמות הפיברוזיס במודל עכבר של נפרופתיה סוכרתית. Sci Rep. 2019;9(1):4468. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.
87. Jin J, Wang Y, Zhao L, Zou W, Tan M, He Q. Exosomal miRNA-215-5p שמקורו בתאי גזע שמקורם בשומן מחליש את המעבר האפיתל-מזנכימלי של פודוציטים על ידי עיכוב ZEB2. Biomed Res Int. 2020;2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.
88. Ebrahim N, Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM, et al. אקסוזומים שמקורם בתאי גזע מזנכימליים שיפרו את הנפרופתיה הסוכרתית על ידי השראת אוטופגיה דרך מסלול האיתות mTOR. תאים. 2018;7(12)
89. Jin J, Shi Y, Gong J, Zhao L, Li Y, He Q, Huang H. Exosome המופרש מתאי גזע שמקורם בשומן מחליש נפרופתיה סוכרתית על ידי קידום שטף אוטופגיה ועיכוב אפופטוזיס בפודוציטים. Stam Cell Res Ther. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.
90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. אספקה תוך-כליתית של תאי גזע מזנכימליים מחלישה את הפגיעה בשריר הלב לאחר היפוך של יתר לחץ דם במחלות חזיריות. Stam Cell Res Ther. 2015;6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.
91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA, et al. תאי גזע מזנכימליים אוטולוגיים מגבירים זלוף קליפת המוח במחלות renovascular. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.
92. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, Eirin A, Herrmann SM, Hickson LJ, et al. בניסוי קליני מתגבר שלב 1a, עירוי תאי גזע מזנכימליים אוטולוגיים למחלה renovascular מגבירה את זרימת הדם ואת קצב הסינון הגלומרולרי תוך הפחתת סמנים ביולוגיים דלקתיים ולחץ דם. כליות אינט. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.
93. Sivanathan KN, Coates PT. שיפור תפקוד הכליה האנושית במחלות renovascular עם טיפול תאי גזע מזנכימליים. כליות אינט. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.
94. Eirin A, Zhu XY, Jonnada S, Lerman A, van Wijnen AJ, Lerman LO. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע Mesenchymal משפרות את המיקרו-וסקולטורה הכלייתית במחלה renovascular מטבולית בחזירים. השתלת תאים. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.
95. Simeoni M, Borrelli S, Garofalo C, Fuiano G, Esposito C, Comi A, et al. טרשת עורקים-נפרופתיה: סקירה נרטיבית מעודכנת. ג'יי נפרול. 2021; 34(1):125-36.
96. Song T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע Mesenchymal מעוררות תאי T מווסתים כדי לשפר פגיעה כרונית בכליות. לַחַץ יֶתֶר. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.119.14546.
97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ, et al. שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע Mesenchymal מחלישות דלקת בכליות. כליות אינט. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.201 6.12.023.
98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY, et al. הזדקנות תאית מוגברת בכליה הסטנוטית העכברת והאנושית: השפעה של תאי גזע מזנכימליים. J Cell Physiol. 2021;236(2): 1332-44.
99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. שלפוחיות חוץ-תאיות המשתחררות על ידי תאי סטרומה/גזע מזנכימליים שמקורם ברקמת שומן מחזירים שמנים אינם מצליחים לתקן את הכליה הפגועה. Res. Cell Cell Res. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.
100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Transcriptome של גורם נמק גידול מווסת-אלפא ופרוטאום ברקמת שומן שמקורם בתאי גזע מזנכימליים מחזירים עם תסמונת מטבולית. ציטוקין. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.
101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A, et al. תסמונת מטבולית מגבירה מיקרו-RNA הקשורים להזדקנות בשלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בתאי גזע/סטרומה של חזירים ותאי מיזנכימה אנושיים. אות תקשורת תא. 2020;18(1)
102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. תאי גזע/סטרומה Mesenchymal וצאצאיהם שלפוחית חוץ תאיים מפחיתים את הפגיעה בכליות חזיריות פוסט-סטנוטיות באמצעות מנגנונים שונים. מפתח תאי גזע 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.
103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. מסלולי פגיעה המובילים ל-AKI במודל של השתלת כליה של עכבר. הַשׁתָלָה. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003127.
104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. אסטרטגיות לשימור ארוך טווח של תפקוד השתלת כליה. אִזְמֵל. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.
105. del Rio F, Andres A, Padilla M, Sanchez-Fructuoso AI, Molina M, Ruiz A, et al. השתלת כליה מתורמים לאחר מוות בלתי מבוקר במחזור הדם: החוויה הספרדית. כליות אינט. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.
106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. טיפול אינדוקציה עם תאי גזע מזנכימליים אוטולוגיים בחיים השתלות כליה הקשורות לניסוי אקראי מבוקר. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.2 012.316.
107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. תאי גזע מזנכימליים אלוגניים כהשראה הטיפול בטוח ואפשרי בהשתלות כליות: תוצאות פיילוט של ניסוי אקראי מבוקר רב-מרכזי. J Transl Med. 2018;16(1):52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.
108. Gregorini M, Corradetti V, Pattonieri EF, Rocca C, Milanesi S, Peloso A, Canevari S, de Cecco L, Dugo M, Avanzini MA, Mantelli M, Maestri M, Esposito P, Bruno S, Libetta C, Dal Canton A, Rampino T. זלוף של כליית חולדה מבודדת עם תאי סטרומה מזנכימליים / שלפוחיות חוץ-תאיות מונעת פגיעה איסכמית. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.
109. Koch M, Lemke A, Lange C. שלפוחיות תאיות מ-MSC מווסתות את התגובה החיסונית לאלוגרפטים של הכליה במודל חולדה שונה של MHC. Stam Cells Int. 2015;2015:1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.
110. Jose Ramirez-Bajo M, Rovira J, Lazo-Rodriguez M, Banon-Maneus E, Tubita V, Moya-Rull D, et al. השפעת תאי סטרומה מזנכימליים ושלפוחיות החוץ-תאיות שלהם במודל של דחיית כליות של חולדה. Front Cell Dev Biol. 2020;8
111. Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T. השפעות טיפוליות ומנגנון של מדיה מותנית מתאי גזע מזנכימליים אנושיים על אנטי-GBM glomerulonephritis בחולדות WKY. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.
112. Cheng RJ, Xiong AJ, Li YH, Pan SY, Zhang QP, Zhao Y, Liu Y, Marion TN. תאי גזע Mesenchymal: MSC אלוגני עשוי להיות מדכא חיסוני אך MSC אוטולוגי אינם מתפקדים בחולי לופוס. Front Cell Dev Biol. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.
113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. פוטנציאל טיפולי של השתלת תאי סטרומה אלוגניים עבור זאבת נפריטיס. זָאֶבֶת. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.
114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ, et al. תאי גזע מזנכימליים משפרים דלקת כלייתית בנפרופתיה הנגרמת על ידי אדרימיצין. רשת חיסונית 2019;19(5)
115. Starc N, Li M, Algeri M, Conforti A, Tomao L, Pitisci A, Emma F, Montini G, Messa P, Locatelli F, Bernardo ME, Vivarelli M. אפיון פנוטיפי ופונקציונלי של תאי סטרומה mesenchymal מבודדים מחולי ילדים עם תסמונת נפרוטית אידיופטית חמורה. ציטותרפיה. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.
116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. תאי גזע שמקורם בשומן משפרים את תפקוד הכליות במודל עכבר של נפרופתיה IgA. השתלת תאים. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.
117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. השתלה תוך-כליתית של תאי גזע מזנכימליים היפוקסיים משפרת גלומרולונפריטיס באמצעות אנטי-אוקסידציה, אנטי-ER מתח, אנטי-דלקת, אנטי-אפופטוזיס ואנטי-אוטופגיה. נוגדי חמצון. 2020;9(1)
118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS, et al. טיפול בתאי גזע מזנכימליים משפר יתר לחץ דם renovascular ושומר על יכולת הכליה הנגדית להפריש נתרן. כליות לחץ דם ר. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/ 000503346.
119. Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA, Corradetti V, Moretta A, Libetta C, Esposito P, Bosio F, Dal Canton A, Rampino T. Antineutrophil Cytoplasmic Renal Vasculitis מטופל עם תאי סטרומה מזנכימליים אוטולוגיים: הערכת תרומה של מנגנונים בתיווך חיסון. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. mayocp.2013.06.021.
120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. בטיחות וסבילות של תאי סטרומה מזנכימליים עצמיים של מח עצם בחולי ADPKD. Stam Cell Res Ther. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.
121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. השתלה של תאי גזע מזנכימליים של חבל הטבור לעכברים עם גלומרולוסקלרוזיס מוקדית עיכבה את ביטוי המחלה. אן טרנסל מד. 2019;7(16)
