הכליה בהזדקנות רגילה השוואה למחלת כליות כרונית

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

אלכסנדר דניק,¹ריצ'רד ג'יי גלסוק,²ו-Andrew D. Rule¹

השכיחות של CKD מאובחן גבוהה בקרב אנשים מעל גיל 65. מכיוון שה-GFR יורד עם ההזדקנות הרגילה, תופעה זו נובעת בחלקה משימוש בסף אבסולוטי יחיד של eGFR,60 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר שנמשך לפחות 3 חודשים כדי להגדיר CKD ללא קשר לגיל או נוכחות נלווית של סימנים אחרים שלכִּליָהפציעה, כולל אלבומינוריה חריגה. ניתן לטעון, הקריטריונים של eGFR לאבחון CKD צריכים להיות מותאמים לגיל, על מנת לקחת בחשבון את הירידה הפיזיולוגית הנורמלית הקשורה לגיל ב- eGFR ולהימנע מאבחון יתר של CKD בקשישים (1). נבדקים קשישים רבים עם eGFR יציב בין 45 ל-59 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר וללא אלבומינוריה חריגה נלווית מתויגים בטעות כבעלי CKD (1). עם זאת, CKD "בונה-פייף", עם אטיולוגיות שונות, יכול להתקיים גם עם השינויים הפיזיולוגיים בכליה הנגרמים על ידי הזדקנות רגילה. כאן אנו מנסים לתאר את השינויים הקשורים להזדקנות בכליות המתרחשים אצל אנשים בריאים אחרת בהשוואה לאלה עם CKD.

בתגובה ללחץ ו/או נזק, תאים יכולים לעבור אפופטוזיס או להיכנס למצב של הזדקנות, עדות לשינויים במורפולוגיה ובפרופיל התעתיק, פנוטיפ הפרשה ועמידות לאפופטוזיס. מאחר והיכולת לחדש תאים ורקמות חדשים נוטה לרדת עם ההזדקנות, שחזור האיזון בין חוסר תפקוד תאי ותיקון פוחת בהדרגה במהלך ההזדקנות הרגילה. העלאה של גורמים מזיקים שונים כמו עקה חמצונית (רדיקלי חמצן ומתווכים פרופיברוגניים) ופגיעה במיטוכונדריה על השינויים המהותיים הקשורים לגיל, כפי שמתרחשים במחלה, יכולה לקדם עוד יותר הידרדרות תאית ואיברים (2). תהליכים מזיקים אחרים ספציפיים למחלה, כגון דלקת ואיסכמיה, יכולים להגביר עוד יותר את השינויים הללו. לפיכך, הזדקנות פיזיולוגית ופציעות הקשורות למחלה מתקיימות בדרך כלל במקביל, והקשרים ההדדיים ביניהן מורכבים ואינם נחקרים בקלות. לכן, הסבר מפורט של הכִּליָהשינויים בהזדקנות הפיזיולוגית אצל אנשים בריאים לכאורה חשובים לאין ערוך בניתוח התרומות של ההזדקנות כשלעצמה לשינויים שנצפו הסובלים מ-CKD.

מספר מחקרים חקרו היבטים שונים של שינויים מיקרו ומקרוסטרוקטורליים ושינויים תפקודיים של האדםכִּליָהבהזדקנות רגילה, פיזיולוגית, אפילו בקרב האוכלוסיות הבריאות ביותר. תורמי כליה חיים בריאים מאבדים עד מחצית מהנפרון התפקודי שאיתם נולדו (הענקת נפרון) עד שהם בשנות השבעים לחייהם. שחיקה זו של נפרונים מלווה בעלייה בגלומרולוסקלרוזיס עולמית, אך לא בגלמרולוסקלרוזיס סגמנטלית, והעלייה בפיברוזיס אינטרסטיציאלי/אטרופיה צינורית (IF/TA) מזערית בהשוואה ל-CKD (3). אובדן נפרון זה מוביל בסופו של דבר להפחתה בנפח הקורטקס עם ההזדקנות. GFR של כליה שלמה עוקב מקרוב אחר ירידה זו במספר הנפרונים, שומר על נפרון GFR בודד ללא שינוי לפחות לפני גיל 70 שנים (4). היפרטרופיה של גלומרולי תפקודית שנותרה אינה נצפית בהזדקנות בריאה. בהתאם, אלבומינוריה היא גם לא תכונה של הזדקנות בריאה, בניגוד ל-CKD.

מחקרים בחולים שעברו כריתת כליה לסרטן הכליה מספקים עדות לירידה כולהכִּליָהGFR עם הזדקנות מעבר ל-70 שנה אפילו עם כמויות מינימליות של IF/TA (5). בעוד ש-IF/TA נראה פחות בולט כאשר נובע מאובדן נפרון מהזדקנות ולא מ-CKD, הדפוס של IF/TA עם ההזדקנות הוא גם אינפורמטיבי. ניתוח של טריזים גדולים של לא מושפעכִּליָהרקמות מחולים שעברו כריתת כליה רדיקלית לגידולים מגלה שלחולים מבוגרים יש דפוס מפוזר יותר של IF/TA באותו אחוז IF/TA חולים צעירים יותר (6). זה מציע: (1) מוקדי IF/TA לתוך מוקדי IF/TA קטנים יותר עם התכווצות קליפת המוח, מה שמגביר את הצפיפות שלהם; ו (2) ניוון זה עוזר להסביר את ההיקף המינימלי של אחוז IF/באנשים מבוגרים למרות אובדן משמעותי של נפרונים. ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם גלומרולוסקלרוזיס עולמית הקשורה לגיל, כאשר ניוון והיעלמות של גלומרולי טרשת מובילים לחוסר זיהוי של אובדן נפרון (3). צפיפות IF/TA מוגברת ללא תלות באחוז IF/TA היא גם פרוגנוסטית ל-CKD פרוגרסיבי (6). ביחד, באותו אחוז IFTA, לתהליך ממושך יותר עם יותר אובדן נפרון יש פרוגנוזה גרועה יותר מתהליך "חריף" יותר עם מוקדים גדולים יותר של IF/TA (6)

במהלך העשור האחרון, חלה עניין מוגבר בתפקוד לקוי של פודוציטים בכִּליָההְזדַקְנוּת. פודוציטים הם תאים פוסט-מיטוטיים מובחנים לחלוטין, בעלי חיים ארוכים, בעלי יכולת התחדשות מינימלית. הודג'ין ועמיתיו מצאו ירידה בצפיפות הפודוציטים עם הגיל, מ-0.300 ל-106 מ"מ בצעיריםכליותעד,100 לכל 106 מ"מ בישןכליות(7). יתר על כן, פודוציטים בגיל מבוגר יותר לחוצים עם שיעור ניתוק גבוה יותר. חשוב לציין, הכליות שנחקרו לא היו מוגבלות לאנשים בריאים וייתכן שהשפעת מחלות נלוות עם ההזדקנות השפיעה על ממצא זה. אם ההיפרפילטרציה הגלומרולרית מונחת על השפעות ההזדקנות הרגילות, קצב ניתוק הפודוציטים עשוי להאיץ, ולהוביל להפחתה משמעותית יותר ב-GFR ולעלייה באלבומינוריה.

תרשים רעיוני של תהליכים המשפיעים על ההזדקנות או המובילים להזדקנות מואצת ואובדן נפרון מוצג באיור 1. איסכמיה והזדקנות תאית מתקדמת עשויים להיות היבט חשוב נוסף שלכִּליָההְזדַקְנוּת. האירועים העיקריים העומדים בבסיס ההשערה הקשורה לאיסכמיה עבורכִּליָהההזדקנות הן שעורקים וטרשת עורקים גורמים להתמוטטות מונעת על ידי איסכמיה של הארכיטקטורה הגלומרולרית, ובסופו של דבר, גלומרולוסקלרוזיס עולמית. כתוצאה מאיסכמיה כרונית, נוצרת סדרה של שינויים מולקולריים, כגון וויסות עלייה של ביטוי p16, p19 ו-p21 בתאים צינוריים (8). התרחבות Mesangial ו-IF/TA בעכברים מזדקנים יכולים להיות קשורים לדלקת, אפופטוזיס ולחץ חמצוני (9). העדויות ללחץ חמצוני כגורם סיבתי פוטנציאלי נתמכו על ידי ירידה שיטתית בביטוי של Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa ו-klotho בעכברים המבוגרים ביותר (בני 24 חודשים) . הוצע כי גישות טיפוליות חדשות המכוונות למולקולות האיתות הללו יכולות להקל על תהליכים המשפיעים על קצב ההזדקנות בכליות. חשיבות רבה, סמני הזדקנות סלולריים הקשורים לאיסכמיה מצטברים לא אנושייםכליותמסופק על ידי עורקי כליה סטנוטיים (8). סוכנים סנוליטיים (dasatinib ו- quercetin) מבטיחים הפחתהכִּליָהניוון, נזק וירידה בתפקוד על ידי ניקוי p21-תאים מזדקנים חיוביים (8). מחקרים עתידיים עשויים לקבוע תפקיד של סוכנים סנוליטים בטיפול בשינויים הקשורים לגיל בכליה (10).

עדויות מולקולריות מצביעות על כךכִּליָההזדקנות וכמה גורמים ל-CKD חולקים תהליכים ביולוגיים משותפים. פרופיל פרוטאומי של הרכב המטריצה ​​החוץ-תאית בכליות עכברים וכליות אנושיות חשף חתימה פרוטאומית משותפת לשניהםכִּליָההזדקנות ומחלות (11). הממצאים העיקריים היו הפחתה ברכיבים של קרום הבסיס (כגון למינינים וקולגנים מסוג IV ו-VIII) וכמויות מוגברות של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים (קולגן I, III, VI ו-XV, ופיברינוגנים ונפרונקטין). קולגן VI עלה בשלב מוקדם הן במודל ההזדקנות והן במודל המחלה, אולי כניסיון לחזק את הידלדלות ממברנות הבסיס העומדות בבסיס ההתקדמות של IF/TA.

היעדר אלבומינוריה בירידה רגילה של eGFR הקשורה לגיל מעיד על כך שירידה תפקודית זו אינה קשורה קשר הדוק וסיבתי לפודוציטופניה; עם זאת, בתהליכי מחלה שמובילים להיפר-סינון גלומרולרי, נוכחות אלבומינוריה מעידה על קשר ישיר לדיסביוזיס של פודוציטים. נדרשת עבודה נוספת כדי להבהיר את המסלולים המובחנים הללו כמנגנונים לירידה מתקדמת במספר הנפרונים. קיימים אתגרים רבים, אך תועלת קלינית פוטנציאלית רבה עשויה גם לצבור ככל שנהיה קלים יותר להבחין בשינויים הקשורים לגיל ומחלות הקשורות למחלות.כִּליָה. ניכרת חפיפה בביולוגיה התאית של הזדקנות נורמלית ולפחות כמה צורות של CKD מתקדם. הפיתוח של תרופות סנוליטיות טומן בחובו הבטחה בתקווה להאט את השפעות ההזדקנות כשלעצמה ואת צורות ההזדקנות המואצות שיכולות ללוות צורות מסוימות של CKD.

גילויים

א.דניק מדווח על העסקה ב- Mayo Clinic. RJ Glassock מדווח על הסכמי ייעוץ עם American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Nater ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace ו- Walden; עניין הבעלות ב-Reata, Inc; קבלת כבוד מ-Aurinia, EcoR1, Karger Publications ו-Wolters-Kluwer (UpToDate); משמש כיועץ מדעי או חבר ב-American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, Universityכִּליָהארגון המחקר ו-UpToDate; לשכת הרמקולים לאוריניה; ותחומי עניין/קשרים אחרים עם קהילות ASN-Open Forum. AD Rule מדווח על העסקה עם Mayo Clinic; משמש כעורך שותף של JASN ועורך מדור של Mayo Clinic Proceedings; משמש כיועץ מדעי או חבר ב- NIDDK – CKD Biomarker Consortium External Expert Panel; ותחומי עניין/קשרים אחרים עם UpToDate.

מימון

מחקר זה נתמך על ידי משרד הבריאות האמריקאי ושירותי אנוש המכון הלאומי לבריאות המכון הלאומי לסוכרת ועיכולכִּליָהמחלות מעניקות R01- DK90358.

תודות

התוכן של מאמר זה משקף את הניסיון והדעות האישיות של המחבר/ים ואין לראות בו עצה או המלצה רפואית. התוכן אינו משקף את הדעות או הדעות של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה (ASN) או CJASN. האחריות על המידע וההשקפות המובעים כאן היא כולה של המחבר/ים.

לאבקת תמצית cistanche יש את ההשפעות של חיטוב כליות ומניעת מחלת כליות, לחץ כאן לפרטים נוספים

הפניות

1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glass-ock RJ, Indridason OS, van London M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Rule AD, Schaeffner E, Taal MW, White C, Grubb A, van den Brand JAJG: CKD

2. קריאה להגדרה מותאמת לגיל. J Am Soc Nephrol 30:

3. 1785– 1805, 2019

4. Yang H, Fogo AB: הזדקנות תאים בהזדקנותכִּליָה. J Am Soc Nephrol 21: 1436–1439, 2010

5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Rule AD: האובדן המשמעותי של נפרונים באדם בריאכליותעם ההזדקנות. J Am Soc Nephrol 28: 313–320, 2017

6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, כלל AD: שיעור סינון גלומרולירי יחיד-נפרון במבוגרים בריאים. N Engl J Med 376: 2349– 2357, 2017

7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: קורלציות היסטופתולוגיות שלכִּליָהפונקציה: תובנות מדגימות כריתת כליה. Am J Kidney Dis 77: 336–345, 2021

8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogo-jevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Rule AD: צפיפות מוקדים גבוהה יותר של פיברוזיס אינטרסטיציאלי וניוון צינורי מנבא פרוגרסיבי CKD לאחר כריתת נפרקטומיה רדיקלית לגידול. J Am Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021

9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kiku-chi M, Wiggins JE, Wiggins RC: הזדקנות גלומרולרית וגלומרולוסקלרוזיס גלובלית מוקדית: A פרספקטיבה פוטומטרית. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015

10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Khodada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: הזדקנות תאית מתקדמת מתווך תפקוד לקוי של הכליות בנפרופתיה איסכמית. J Am Soc Nephrol 32: 1987–2004, 2021

11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: שינויים מולקולריים הקשורים לגיל ב-כִּליָהבעכברים מבוגרים. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012

12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: מיקוד להזדקנות כליות מוקדמת: ממנגנונים מולקולריים של הזדקנות תאית ועד לניסויים סנוליטיים. Front Pharmacol 12: 630419, 2021

13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi- Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, לנון R: זיהוי של חתימת מטריצה ​​שונתה בכִּליָההזדקנות ומחלות. J Am Soc Nephrol 32: 1713– 1732, 2021