ההשפעה על תפקוד הכליות לאחר שימוש ארוך טווח בנוגדי קרישה בחולי פרפור פרוזדורים

חנבי לי^1,42, פארק יוחנן^1,6,42 et al

תַקצִיר

מַטָרָה:יש לשקול או להמליץ ​​על נוגדי קרישה פומיים ארוכי טווח בחולים עם פרפור פרוזדורים (AF) וציון CHA2DS2VASc גדול או שווה ל-1 למניעת שבץ מוחי. וורפרין ונוגדי קרישה ישירים דרך הפה (DOAC) עוברים חילוף חומרים שונה על ידיכִּליָה. ההשפעה עלשֶׁל הַכְּלָיוֹתפוּנקצִיָהלאחר שימוש ארוך טווח בנוגדי קרישה בחולים עם AF נותר לא ברור. מחקר זה נועד להשוות DOACs והשפעת warfarin על הירידה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתפוּנקצִיָהמקבוצה גדולה עם AF.

שיטות:מחקר זה כלל מטופלים עם AF non-valvular מ-2000 עד 2018, בעיקר באמצעות ההיסטוריה הרפואית (קוד ICD) של מאגר המחקר של צ'אנג גונג. קצב סינון גלומרולרי משוער (eGFR), eGFR מעקב והשינוי ב-eGFR בין 2-שנה eGFR ל-eGFR הבסיסי הושוו בין DOACs שונים וורפרין לאחר התאמת ציוני נטייה. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתהפגיעה חריפה בכליות(AKI).

תוצאות:3657 חולים נרשמו למחקר זה וזמן התצפית הממוצע היה 3.3 ± 0.9 שנים. במהלך תקופת התצפית, הייתה שכיחות גבוהה יותר משמעותית של AKI במהלך המעקב בקבוצת הוורפרין מאשר בקבוצות ה-DOAC השונות לפני ואחרי התאמת ציוני נטייה (לפני: וורפרין לעומת DOAC: 9.2 אחוזים לעומת 5.2 אחוזים, p < 0.001;="" לאחר="" warfarin="">

DOAC:8.9 אחוזים לעומת 4.4 אחוזים , p < 0.001).="" לא="" היה="" הבדל="" בשכיחות="" של="" aki="" בין="" קבוצת="" dabigatran="" לקבוצת="" מעכבי="" xa="" אנטי-פקטור="" לאחר="" התאמת="" ציוני="" נטייה.="" השכיחות="" של="" aki="" הייתה="" דומה="" בקרב="" קבוצות="" rivaroxaban,="" apixaban="" ו-edoxaban="" לאחר="" התאמת="" ציוני="" נטייה.="" השינוי="" ב-egfr="" בין="" 2-שנה="" egfr="" ל-egfr="" הבסיסי="" לא="" היה="" שונה="" בין="" קבוצות="" הוורפרין="" וה-doac="" לאחר="" התאמת="" ציוני="" הנטייה="" (warfarin="" לעומת="" doac:="" −="" 1.27="" ±="" 20.32="" לעומת="" -1.94="" ±="" 17.24="" מ"ל="" in/1.73="" m2,="" p="">

מסקנות:במהלך זמן התצפית הממוצע של 3.3 ± 0.9 שנים, וורפרין היה קשור עם שכיחות גבוהה יותר של AKI בהשוואה ל-DOACs. הירידה בשֶׁל הַכְּלָיוֹתפוּנקצִיָהלא היה הבדל בין warfarin וקבוצות DOAC שונות.

מילות מפתח:פרפור פרוזדורים,פגיעה חריפה בכליות, קצב סינון גלומרולרי משוער, וורפרין, נוגד קרישה דרך הפה ללא ויטמין K

איש קשר: ali.ma@wecistanche.com

לחץ ל- Cistanche וביופינואידים הדרים למחלות כליות

רקע כללי

בשל הזדקנות האוכלוסייה, מספר גדל והולך של חולים חווים פרפור פרוזדורים (AF). יש לשקול נוגד קרישה פומי לטווח ארוך בחולי AF עם ציון CHA2DS2VASc=1 ומומלץ בחום בחולים עם ציון CHA2DS2- VASc גדול או שווה ל-2 למניעת שבץ. דווח כי וורפרין גורם להסתיידות עורקים ולמיקרוטרומבוס, התורמים להחמרהשֶׁל הַכְּלָיוֹתפוּנקצִיָהבמשתמשי וורפרין [1, 2]. נוגדי קרישה ישירים דרך הפה (DOAC) הם בעלי השפעות נוגדות קרישה צפויות, דרישות ניטור נדירות ופחות אינטראקציות בין תרופות למזון בהשוואה לוורפרין [3]. יתר על כן, וורפרין ו-DOACs שונים עוברים חילוף חומרים שונה על ידי הכליה [3]. המשטר האופטימלי עבור חולים עם מחלת כליות כרונית (CKD) הזקוקים לנוגדי קרישה נמצא כעת במחלוקת [4]. במחקר האקראי של טיפול נוגד קרישה ארוך טווח (RE-LY), לאחר ממוצע של 30 חודשים, חולי AF שנטלו וורפרין הראו ירידה גדולה יותר בתפקוד הכליות בהשוואה לאלו שנטלו דביגטרן (warfarin לעומת dabigatran) 150 מ"ג לעומת dabigatran 110 מ"ג; − 3.68 ± 0.24 לעומת -2.46 ± 0.23 לעומת -2.57 ± 0.24 מ"ל/דקה; p=0 .0002 ו-p=0.0009, בהתאמה) [5]. עם זאת, הייתה ירידה קטנה ומובהקת סטטיסטית בפינוי קריאטינין (CrCl) בקרב חולים שקיבלו ריברוקסבן בהשוואה לחולים שקיבלו וורפרין בניתוח תת-הקבוצות של ניסוי ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention. של ניסוי שבץ ותסחיף בפרפור פרוזדורים (warfarin לעומת rivaroxaban; − 3.5 ± 15.1 לעומת − 4.3 ± 14.6 מ"ל/דקה; P < 0.001)="" [6,="" 7].="" להיפך,="" במאגר="" המידע="" הרפואי="" בארה"ב,="" ריברוקסבן="" היה="" קשור="" להפחתה="" של="" 19="" אחוז="">

של פגיעה בכליות חריפה (AKI) וירידה של 18 אחוז בהתקדמות לשלב 5 CKD או המודיאליזה בהשוואה לוורפרין בחולים עם AF [8]. יתרה מכך, במחקר עוקבה פרוספקטיבי רב-מרכזי שנערך לאחרונה, חולים שנטלו נוגדי קרישה דרך הפה ישירות (DOACs) הראו ירידה איטית יותר בתפקוד הכליות בהשוואה לאלו הנוטלים וורפרין, אך הקשר הטוב בין שימוש ב-DOAC וירידה בתפקוד הכלייתי אבד חלקית בחולי סוכרת [9]. לפיכך, ישנן השפעות שונות של DOACs ו-warfarin על הירידה הכלייתית באוכלוסיות שונות עם AF. יתרה מכך, ישנם נתונים מוגבלים במונחים של השפעות שונות על הירידה הכלייתית של שימוש ארוך טווח בארבעת ה-DOACs השונים וב-warfarin בחולי AF באוכלוסיית אסיה [10].

בהתאם לכך, ערכנו מחקר זה כדי להשוות את ההשפעה של DOACs והשפעת warfarin על הירידה בתפקוד הכלייתי ממאגר מידע גדול של Chang Gung Research (CGRD), שהכיל נתוני מעבדה מפורטים להשוואה.

שיטות

אוכלוסיית חולים

מחקר זה כלל חולים עם AF מינואר 2000 עד דצמבר 2018, בעיקר באמצעות ההיסטוריה הרפואית שהתקבלה מה-CGRD. ה-CGRD מבוסס על מערכת הבריאות הגדולה ביותר בטייוואן, הכוללת ארבעה מרכזים רפואיים שלישוניים ושלושה בתי חולים להוראה גדולים עם סך של 10,050 מיטות [11]. ה-CGRD מכיל נתונים של ערכי מעבדה מפורטים ושימוש בסמים.

קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: חולים בני יותר מ-18 שנים ומאובחנים עם AF (סיווג בינלאומי של מחלות, תיקון תשיעי, שינוי קליני (ICD-9-CM) קוד 427.31 או תיקון עשירי (ICD{{4 }}) קודים I480, I481, I482 ו-I4891), וחולים שנרשמו לאותו נוגד קרישה פומי (warfarin או DOACs) במשך יותר משנתיים. כל החולים בקבוצות DOAC עברו התאמת מינון בהתאם לקריטריוני המינון של כל DOAC, במיוחד כאשר תפקוד הכליות ירד.

קריטריוני ההחרגה היו כדלקמן: מטופלים שנטלו נוגדי קרישה דרך הפה עבור מסתמים מכניים, היצרות מיטרליות שגרונית, תסחיף ריאתי, תרומבואמבוליזם ורידי או שימוש מונע לאחר ניתוח אורטופדי וחולים עם קצב סינון גלומרולרי מוערך (eGFR) < 30="" מ"ל/דקה.="" תרשים="" הזרימה="" של="" אוכלוסיית="" המחקר="" מודגם="" באיור="">

נתונים על נתונים דמוגרפיים כלליים, מחלות נלוות, eGFR ומעקב מעקב, שימוש בתרופות, נוכחות של AKI, הצורך בהמודיאליזה ומוות כלייתי הושגו והשוו בין קבוצות הוורפרין וה-DOAC, בקרב וורפרין, דביגטרן ואנטי פקטור. מעכבי Xa, ובין מעכבי Xa שונים נגד פקטור.

המטופלים והציבור לא היו מעורבים בתכנון מחקר זה אלא היו מעורבים בתהליך הביקורת של ועדת הביקורת המוסדית.

אמירה אתית

מחקר רטרוספקטיבי זה תאם את ההנחיות האתיות של הצהרת הלסינקי משנת 1975 ואושר למחקר בבני אדם על ידי ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים לזיכרון קאושיונג צ'אנג גונג (מספר: 202000917B0).

הַגדָרָה

תפקוד הכליות נאמד באמצעות שינוי בתזונה במשוואת מחלות הכליה. AKI הוגדרה כעלייה ב-Cr בסרום בשיעור גדול או שווה ל-0.3 מ"ג/ד"ל בתוך 48 שעות או עלייה ב-Cr בסרום לרמה גבוהה או שווה ל-1.5 מהקו הבסיס, שהיה ידוע או משוער. שהתרחשו במהלך 7 הימים האחרונים [12]. הצורך בהמודיאליזה הוגדר כמטופלים המציגים אוליגוריה או אנוריה ומקבלים המודיאליזה. מוות כלייתי הוגדר כמוות כתוצאה ממחלת כליות.

נקודת קצה של מחקר

נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה AKI, ונקודות הסיום המשניות היו הצורך בהמודיאליזה ומוות כלייתי.

ניתוח סטטיסטי

הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או מספרים (אחוזים). המאפיינים הקליניים של שתי הקבוצות הושוו באמצעות מבחן t-מדגם עצמאי או מבחן ניתוח השונות עבור משתנים רציפים ומבחן כי-ריבוע או המבחן המדויק של פישר למשתנים קטגוריים. התאמת ציוני הנטייה בוצעה באמצעות מודל רגרסיה לוגיסטי רב-משתני כדי להתאים להבדלים במאפיינים הבסיסיים (מין, גיל, סוכרת, יתר לחץ דם, יתר שומנים בדם, אי ספיקת לב, Cr בסרום, eGFR ומעכבי אנזימים ממיר אנגיוטנסין [ACEIs]/אנגיוטנסין- חוסמי קולטנים [ARBs]) עבור 1-to-1 או 1-to-1-to 2 או 2- to{{10}}to -1 ניתוח תואם. באמצעות הלוגיטים המשוערים, לקבוצות השונות היו ערכי הלוגיט המשוערים הקרובים ביותר לצורך השוואה בין קבוצות שונות. איכות ההתאמה נותחה באמצעות הערך המוחלט של ההבדל הממוצע הסטנדרטי (ASMD) בין הקבוצות לאחר ההתאמה, כאשר ערך נמוך מ-0.1 מייצג הבדל זניח בין הקבוצות. מובהקות סטטיסטית נקבעה לערך p < 0.05.="" כל="" הניתוחים="" בוצעו="" באמצעות="" sas="" גרסה="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" nc,="">

תוצאות

מאפייני בסיס ותוצאות כליות ביןקבוצות וורפרין ו-DOAC (לפני התאמת ציוני נטייה)

3657 חולים נרשמו למחקר זה וזמן התצפית הממוצע היה 3.3 ± 0.9 שנים. מאפייני הבסיס ותוצאות הכליות של אוכלוסיית המחקר לפני התאמת ציוני הנטייה מוצגים בטבלה 1. היו יותר חולים גברים בקבוצת ה-DOACs (62.5 אחוזים) בהשוואה לקבוצת הוורפרין (54.2 אחוזים) (p < {{1{{18="" }}}}.001).="" החולים="" בקבוצת="" הוורפרין="" היו="" צעירים="" יותר="" מאלו="" בקבוצות="" ה-doac="" (warfarin="" לעומת="" doacs;="" 66="" ±="" 11.3="" לעומת="" 70="" ±="" 9.6;="" p="">< 0.001).="" לחולים="" בקבוצת="" הוורפרין="" הייתה="" שכיחות="" נמוכה="" יותר="" של="" יתר="" לחץ="" דם="" והיפרליפידמיה,="" ושכיחות="" גבוהה="" יותר="" של="" אי="" ספיקת="" לב="" מאשר="" אלו="" בקבוצות="" doac.="" לחולים="" בקבוצת="" הוורפרין="" הייתה="" שכיחות="" גבוהה="" יותר="" של="" שלב="" ckd="" גדול="" מ-3="" או="" שווה="" ל-3="" (warfarin="" לעומת="" doacs;="" 37.1="" אחוז="" לעומת="" 24.6="" אחוז;="" p="0.009)" מאשר="" אלו="" בקבוצות="" doac.="" ציוני="" cha2ds2-vasc="" שונים="" באופן="" משמעותי="" בין="" warfarin="" וקבוצות="" doac="" שונות="" (p="">< 0.001).="" לחולים="" בקבוצת="" הוורפרין="" הייתה="" שכיחות="" נמוכה="" יותר="" של="" שימוש="" ב-acei/arb="" בהשוואה="" לאלו="" בקבוצות="" doac.="" הרמה="" הממוצעת="" של="" יחס="" מנורמל="" בינלאומי="" (inr)="" בקבוצת="" הוורפרין="" הייתה="" 1.69="" ±="" 0.93="" במעקב="" של="" 1-="" שנה="" ו-1.56="" ±="" 0.99="" במעקב="" של="">

למרות שרמת ה-Cr בסרום הבסיסית שונה באופן משמעותי בין וורפרין וקבוצות DOAC שונות (warfarin לעומת DOACs; 1.09 ± 0.36 mg/dL לעומת 1.06 ± { {28}}.31 מ"ג/ד"ל; p < 0.001),="" egfr="" לא="" היה="" הבדל="" משמעותי="" בין="" וורפרין="" וקבוצות="" doac="" שונות="" (וורפרין="" לעומת="" doacs;="" 70.51="" ±="" 24.95="" מ"ל/דקה="" לעומת="" 71.85="" ±="" 22.75="" מ"ל/דקה;="" p="" {28}}.="" {18}}.128).="" יתרה="" מכך,="" egfr="" למעקב="" 1-שנה="" ו2-שנה="" לא="" היה="" הבדל="" מובהק="" בין="" וורפרין="" וקבוצות="" doac="" שונות="" (טבלה="" 1).="" עם="" זאת,="" במהלך="" תקופת="" התצפית,="" הייתה="" שכיחות="" גבוהה="" משמעותית="" של="" aki="" בקבוצת="" הוורפרין="" מאשר="" בקבוצות="" ה-doac="" השונות="" (warfarin="" לעומת="" doacs;="" 9.2="" אחוזים="" לעומת="" 5.2="" אחוזים;="" p=""><0.001). במהלך="" תקופת="" התצפית,="" לא="" היו="" הבדלים="" משמעותיים="" בצורך="" בהמודיאליזה="" ובמוות="" כלייתי="" בין="" קבוצות="" וורפרין="" ו-doac="">

מאפייני בסיס ותוצאות כליות ביןקבוצות וורפרין ו-DOAC (לאחר התאמת ציוני נטייה)

מאפייני הבסיס והתוצאות הכליות של קבוצות הוורפרין וה-DOAC לאחר התאמת ציוני הנטייה מוצגים בטבלה 2. גיל, מגדר ושכיחות כל המחלות הנלוות היו דומים בין קבוצות וורפרין ו-DOAC. השכיחות של שלב CKD גדול מ-3 או שווה ל-3 וציון CHA2DS2-VASc הממוצע לא היה שונה בין קבוצות וורפרין ו-DOAC. השכיחות של שימוש ב-ACEI/ARB הייתה דומה בין קבוצות וורפרין ו-DOAC.

לא היה הבדל מובהק ברמת Cr בסרום, eGFR בסיס, {{0}}שנה ו-2-שנה מעקב eGFR בין קבוצות הוורפרין וה-DOAC לאחר התאמת ציוני הנטייה (טבלה 2 ) (איור 2א). יתרה מכך, השינוי ב-eGFR בין 2-שנה eGFR ל-eGFR הבסיסי לא היה שונה בין קבוצות וורפרין ו-DOAC (warfarin לעומת DOAC: − 1.27 ± 20.32 לעומת -1.94 ± 17.24 מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר, עמ'=0.461) (איור 2B). בתתי הקבוצות ניתוח, כולל גיל גדול מ-70 או פחות מ-70 שנים, עם או בלי סוכרת, עם או בלי אי ספיקת לב, עם או בלי יתר לחץ דם, עם או בלי שימוש ב-ACEI/ARB, או שלב CKD גדול או שווה ל-3 או <3, השינוי="" ב-egfr="" בין="" 2-="" year="" egfr="" ל-egfr="" הבסיסי="" לא="" היה="" שונה="" בין="" קבוצות="" warfarin="" ו-doac="" (איור="" משלים.="" 1).="" עם="" זאת,="" במהלך="" תקופת="" התצפית,="" הייתה="" שכיחות="" גבוהה="" יותר="" של="" aki="" במהלך="" המעקב="" בקבוצת="" הוורפרין="" מאשר="" בקבוצת="" ה-doac="" (8.9="" אחוזים="" לעומת="" 4.4="" אחוזים;="" p="">< 0.001).="" במהלך="" תקופת="" התצפית,="" השכיחות="" של="" המודיאליזה="" ומוות="" כלייתי="" לא="" הייתה="" שונה="" בין="" קבוצות="" וורפרין="">

מאפייני בסיס ותוצאות כליות בקרב קבוצות מעכבי וורפרין, דביגטן ואנטי פקטור Xa (לאחר התאמת ציוני נטייה)

מאפייני הבסיס והתוצאות הכליות של קבוצות מעכבי וורפרין, דביגטרן ואנטי פקטור Xa לאחר התאמת ציוני נטייה מפורטים בטבלה 3. החולים בקבוצת הדביגטרן היו צעירים יותר והיו בעלי שכיחות נמוכה יותר של יתר לחץ דם ושלב CKD גדול או שווה ל- 3 בהשוואה לקבוצות מעכבי וורפרין ואנטי פקטור Xa.

לחולים בקבוצת ה-Dabigatran הייתה רמת Cr בסרום נמוכה יותר ו-eGFR גבוה יותר בבסיס ומעקב בהשוואה לקבוצות מעכבי וורפרין ואנטי-פקטור Xa (איור 3A). לא היה הבדל ברמת Cr בסרום, וב-eGFR הבסיסי והמעקב בין קבוצות מעכבי וורפרין ואנטי פקטור Xa. יש לציין, השינוי ב-eGFR בין 2-שנה eGFR ל-eGFR הבסיסי לא היה שונה בין קבוצות מעכבי Dabigatran, Warfarin ואנטי-פקטור Xa (איור 3B). בתתי הקבוצות ניתוח, כולל גיל גדול או שווה ל-70 או <70 שנים,="" עם="" או="" בלי="" סוכרת,="" עם="" או="" בלי="" אי="" ספיקת="" לב,="" עם="" או="" בלי="" יתר="" לחץ="" דם,="" עם="" או="" בלי="" שימוש="" ב-acei/arb,="" או="" ckd="" שלב="" גדול="" או="" שווה="" ל-3="" או=""><3, השינוי="" ב-egfr="" בין="" 2-שנה="" egfr="" ל-egfr="" הבסיסי="" לא="" היה="" שונה="" בין="" קבוצות="" מעכבי="" dabigatran,="" warfarin="" ואנטי-פקטור="" xa="" (איור="" משלים.="" 2).="" עם="" זאת,="" במהלך="" תקופת="" התצפית,="" השכיחות="" של="" aki="" הייתה="" גבוהה="" יותר="" באופן="" מובהק="" בקבוצת="" הוורפרין="" בהשוואה="" לקבוצות="" מעכבי="" dabigatran="" ואנטי="" פקטור="" xa="" (10.2="" אחוזים="" לעומת="" 4.3="" אחוזים="" לעומת="" 5.4="" אחוזים;="" p=""><0.001) (טבלה="" 3).="" לא="" היה="" הבדל="" בשכיחות="" של="" aki="" בין="" קבוצות="" מעכבי="" dabigatran="" ואנטי="" פקטור="" xa.="" השכיחות="" של="" המודיאליזה="" ומוות="" כלייתי="" היו="" דומות="" בקרב="" קבוצות="" מעכבי="" warfarin,="" dabigatran="" ואנטי-פקטור="" xa="" (טבלה="">

מאפייני בסיס ותוצאות כליות בין שלושהקבוצות שונות של מעכבי Xa נגד פקטור (לאחר התאמת ציוני נטייה)

מאפייני הבסיס והתוצאות הכליות של קבוצות Rivaroxaban, Apixaban ו-Edoxaban לאחר התאמת ציוני נטייה מפורטים בטבלה 4. מחלת כלי דם הייתה התחלואה הנלווית היחידה ששונה באופן משמעותי בין שלוש הקבוצות.

לא היה הבדל משמעותי ב-eGFR הבסיסי, 1-שנה ו-2-שנה מעקב eGFR בקרב קבוצות ריברוקסבן, אפיקסבן ואדוקסאבן לאחר התאמת ציוני הנטייה (טבלה 4) (איור 4A). יתרה מכך, השינוי ב-eGFR בין 2-שנה eGFR ל-eGFR הבסיסי לא היה שונה בין קבוצות ריברוקסבן, אפיקסבן ואדוקסבן (איור 4B). בתתי הקבוצות ניתוח, כולל גיל גדול מ-70 או פחות מ-70 שנים, עם או בלי סוכרת, עם או בלי אי ספיקת לב, עם או בלי יתר לחץ דם, עם או בלי שימוש ב-ACEI/ARB, או שלב CKD גדול או שווה ל-3 או <3, השינוי="" ב-egfr="" בין="" 2-שנה="" egfr="" ל-egfr="" הבסיסי="" לא="" היה="" שונה="" בין="" קבוצות="" rivaroxaban,="" apixaban="" ו-="" edoxaban="" (איור="" משלים.="" 3).="" במהלך="" תקופת="" התצפית,="" השכיחות="" של="" aki,="" המודיאליזה="" ומוות="" כלייתי="" היו="" דומה="" בקרב="" קבוצות="" rivaroxaban,="" apixaban="" ו-edoxaban="" (טבלה="">

דִיוּן

המשמעות של מחקר זה

כיוון שתדירות השימוש בנוגדי קרישה עולה עקב המספר ההולך וגדל של חולים החווים AF וייתכן שיהיה צורך להתאים את המינונים של DOACs במהלך תקופת המעקב בהתאם לתפקוד הכלייתי, נושא הירידה בתפקוד הכלייתי או פגיעה בכליות חריפה הקשורה שימוש בנוגדי קרישה בחולי AF הוא חשוב מאוד ורלוונטי קלינית. במחקר זה, במהלך תקופת התצפית, לקבוצת הוורפרין הייתה שכיחות גבוהה יותר של AKI בהשוואה לקבוצות DOAC שונות לפני ואחרי התאמת ציוני נטייה. עם זאת, שכיחות הצורך בהמודיאליזה ומוות כלייתי לא הייתה שונה בין קבוצת הוורפרין וקבוצות DOACs שונות. השכיחות של AKI, המודיאליזה ומוות כלייתי היו דומות בין קבוצות מעכבי Dabigatran ואנטי פקטור Xa. השכיחות של AKI, המודיאליזה ומוות כלייתי היו דומות בקרב קבוצות Rivaroxaban, Apixaban ו-Edoxaban. השינוי ב-eGFR בין 2-שנה eGFR ל-eGFR הבסיסי לא היה שונה בין קבוצות הוורפרין וה-DOAC במהלך תקופת התצפית.

נפרופתיה הקשורה לתרופות נוגדות קרישה

במשך זמן רב, וורפרין נמצא בשימוש נרחב כטיפול נוגד קרישה למניעת אירועים תרומבואמבוליים ראשוניים ומשניים בחולים עם AF. עם זאת, INR לאביל נצפתה לעתים קרובות בפרקטיקה הקלינית. השפעות שליליות של טיפול בוורפרין על הכליה דווחו ונפרופתיה הקשורה לוורפרין מוגדרת כ-AKI והמטוריה בלתי מוסברת (גלויה או לא נראית) בזמן קבלת טיפול בוורפרין [13, 14]. נפרופתיה הקשורה לוורפרין היא גורם סיכון משמעותי להתקדמות של CKD ותמותה [15]. דיווחי מקרה רבים הזכירו ש-DOACs (דאביגטראן, אפיקסבן או ריברוקסבן) עלולים לגרום גם ל-AKI עקב השראת גבס של תאי דם אדומים צינוריים (RBC) ונמק צינורי או נפריטיס אינטרסטיציאלי [16-18]. לכן, כל נוגדי הקרישה עלולים לגרום לנפרופתיה הקשורה לנוגד קרישה (ARN). ממצאים פתולוגיים של ARN חשפו נוכחות של RBCs בחלל של Bowman ובצינוריות וגבס RBC אטום בעיקר במקטעי נפרון דיסטליים עם RBCs דיסמורפיים בגלומרולוס במיקרוסקופ אלקטרוני, מה שמרמז על פגיעה במחסום הסינון הגלומרולרי [19]. בהתאם לכך, המנגנון הפתולוגי העיקרי של ARN יוחס לדימום בגלומרולוס ולחסימת צינורית על ידי RBC. צ'אן וחב'. דיווחו כי אפיקסבן, דאביגטרן וריברוקסבן היו קשורים לסיכון נמוך יותר ל-AKI מאשר וורפרין בקבוצה גדולה של חולים טייוואנים שסבלו או לא סבלו מ-CKD [10]. עם זאת, הם לא סיפקו ערכי eGFR מעקב סדרתיים מפורטים בטיפולים שונים בנוגדי קרישה עקב היעדר נתוני מעבדה במסד הנתונים של רישום זה, והאבחנות של AKI ו-CKD נעשו על פי קוד ICD. יתרה מכך, הם לא סיפקו מידע לגבי ההשפעה של edoxaban על הירידה בתפקוד הכליות בחולי AF. במחקר שלנו, לקבוצת ה-Edoxaban הייתה שכיחות נמוכה יותר של AKI בהשוואה לקבוצת Warfarin והייתה לה שכיחות דומה של AKI בהשוואה לקבוצות Rivaroxaban ו-Apixaban.

תקופת ה-AKI מייצגת את חלון הזמן שבו עשויות להתחיל התערבויות קריטיות כדי לשנות את ההיסטוריה הטבעית של מחלת כליות [20]. לכן, ניתן לצפות בהחלמה של תפקוד הכליות עם התערבות קריטית לאחר AKI. יתרה מכך, הקשר בין AKI לירידה בתפקוד הכלייתי לאחר מכן מוגבר על ידי חומרה קיימת של CKD [21]. במחקר שלנו, חולים עם שלב מתקדם של CKD (eGFR < 30="" ml/min)="" לא="" נכללו="" ויותר="" מ-60%="" מהמטופלים="" עם="" ckd="" היו="" בשלב="">< 3="" לפני="" ואחרי="" התאמת="" ציון="" נטייה.="" במחקר="" זה,="" ראינו="" שבמהלך="" תקופת="" התצפית,="" השינוי="" ב-egfr="" בין="" 2-="" שנה="" egfr="" ל-egfr="" הבסיסי="" לא="" היה="" שונה="" בין="" קבוצות="" מעכבי="" warfarin,="" dabigatran="" ואנטי-פקטור="">

שימוש בנוגדי קרישה וירידה בתפקוד הכליות

הירידה בתפקוד הכליות שכיחה בחולים עם AF, ללא קשר לטיפול בוורפרין או DOACs. בניתוח ממחקר RE-LY, דאביגטן עשוי לספק התקדמות איטית יותר של תפקוד הכליות בהשוואה לשימוש בוורפרין [5]. הייתה ירידה קטנה ומובהקת סטטיסטית בתפקוד הכליות בקרב חולים שקיבלו ריברוקסבן בהשוואה לחולים שקיבלו וורפרין בניתוח תת-הקבוצות של ניסוי ROCKET-AF [6, 7]. במחקר עוקבה פרוספקטיבי רב-מרכזי שנערך לאחרונה, Pastori et al. דיווחו כי DOACs סיפקו ירידה איטית יותר בתפקוד הכליות בהשוואה לאלה המשתמשים ב-warfarin [9]. לכן, התוצאות לגבי הירידה בתפקוד הכליות לאחר שימוש ארוך טווח בנוגדי קרישה עדיין שנויות במחלוקת והמנגנון הבסיסי אינו ברור.

במחקר שלנו, עדיין ציינו שכיחות גבוהה יותר של AKI בחולים עם AF המשתמשים בוורפרין בהשוואה לאלו המשתמשים ב-DOACs. עם זאת, הירידה בתפקוד הכלייתי לא הייתה שונה בין שימוש בוורפרין ו-DOC במהלך תקופת התצפית. יש צורך במחקרים אקראיים כדי להבהיר את הסוגיות של הקשר בין שימוש ארוך טווח בנוגדי קרישה לבין ירידה בתפקוד הכליות בחולי AF שטופלו בנוגדי קרישה שונים. למרות המגמות שנצפו בשכיחות AKI וירידה ב-eGFR, נוגד קרישה למניעת שבץ בחולי AF נותרה מסומנת מכיוון שהיתרונות עולים על הסיכונים.

מגבלות לימוד

המגבלה הראשונה של מחקר זה הייתה אופיו הרטרוספקטיבי. שנית, זה לא מחקר אקראי, ולמחקר הזה עדיין יש הטיה סלקטיבית למרות שבוצעה התאמת ציוני נטייה. שלישית, הקודים ICD-9 M ו-ICD-10 M הסתמכו על בחירתו של כל רופא בפרקטיקה הקלינית. עם זאת, השתמשנו בנתוני מעבדה במסד הנתונים כדי לאשר את האבחנה של AKI ואת הירידה בתפקוד הכליות. רביעית, לא יכולנו לכלול או לחקור לחלוטין את כל החומרים הרעילים לכליות במהלך תקופת המעקב. כמה מבלבלים, כולל יותר אשפוז, התקדמות של סוכרת, ניהול יתר לחץ דם מעבר ל-ACEI/ARB, או התקדמות של HF יכולים להשפיע על התוצאות, אך לא היו זמינים במחקר שלנו. לבסוף, רשמנו רק מטופלים המשתמשים באותם נוגדי קרישה במשך שנתיים, שגם להם היו מעקבים קבועים אחר תפקוד הכליות במהלך תקופת התצפית. לכן, רק מספר מצומצם של חולים נרשמו לבסוף למחקר זה. עם זאת, מחקר זה סיפק את השכיחות של AKI ואת השינויים ב-eGFR תחת אותו נוגד קרישה במהלך תקופת התצפית הארוכה. יש צורך במחקרים פרוספקטיביים גדולים נוספים כדי לאמת את הממצאים שלנו.

מסקנות

במהלך זמן התצפית הממוצע של 3.3 ± 0.9 שנים, וורפרין היה קשור עם שכיחות גבוהה יותר של AKI בהשוואה ל-DOACs. הירידה בתפקוד הכלייתי לא הייתה שונה בין קבוצות וורפרין ו-DOC שונות.

תודות

המחברים מודים לסיוע הסטטיסטי ומבקשים להכיר בתמיכה של פרויקט התחזוקה של המרכז לאנליזה וסטטיסטיקה של נתונים גדולים (Grant CMRPG8K0821) בבית החולים Chang Gung Memorial עבור עיצוב וניטור המחקר, ניתוח הנתונים והפרשנות.

תרומות מחברים

WC Lee עיצב את המחקר וכתב את כתב היד. WC Lee, HC Chen ו-YS Lin קבעו את הרציונל של המחקר. WC Lee ו-PW Lee ביצעו ניתוח מקיף. PJ wu, YN Fang ו-HY Fang הכינו תאנים. SH Chang, PY Liu ו-MC Chen עשו את התיקון האחרון. כל המחברים סקרו את כתב היד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

מימון

מחקר זה נתמך על ידי תוכנית המחקר של בית החולים לזיכרון צ'אנג גונג (Grant CMRPG8K0821).

זמינות נתונים וחומרים

נתוני המחקר זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה סבירה. מחקר זה התבסס בחלקו על נתונים מ-CGRD שסופקו על ידי בית החולים הזיכרון צ'אנג גונג. הפרשנות והמסקנות המופיעות כאן אינן מייצגות את עמדתו של בית החולים הזיכרון צ'אנג גונג.

הַצהָרָה

אישור אתי והסכמה להשתתפות

כל הנהלים פעלו לפי הסטנדרטים האתיים של הוועדה האחראית לניסויים בבני אדם (מוסדיים ולאומיים) והצהרת הלסינקי משנת 1964 ותיקונים מאוחרים יותר. מחקר זה אושר להשתתפות אנושית על ידי ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים הזיכרון של קאושיונג צ'אנג גונג ולא דרש הסכמה מדעת בשל אופיו הרטרוספקטיבי של המחקר, עם אישור מספר 202000917B0 ותאריך אישור 05/29/ 2020.

הסכמה לפרסום

כל המחברים מסכימים לפרסום כתב היד הזה.

פרטי מחבר

1המכון לרפואה קלינית, המכללה לרפואה, אוניברסיטת צ'נג קונג הלאומית, טיינן, טייוואן. חטיבה 2 לקרדיולוגיה, המחלקה לרפואה פנימית, בית החולים לזיכרון קאושיונג צ'אנג גונג, מכללת אוניברסיטת צ'אנג גונג לרפואה, 123 Ta Pei Road, Niao Sung District, Kaohsiung City 83301, Taiwan. 3Center for Big Data Analytics and Statistics, אוניברסיטת צ'אנג-גונג ובית החולים, טאיפיי, טייוואן. חטיבה 4 לקרדיולוגיה, בית החולים הזיכרון צ'אנג גונג, צ'איי, טייוואן

הפניות

1. van Gorp RH, Schurgers LJ. תובנות חדשות לגבי היתרונות והחסרונות של השימוש הקליני באנטגוניסטים של ויטמין K (VKAs) לעומת נוגדי קרישה דרך הפה ישירות (DOACs). חומרים מזינים. 2015;7(11):9538–57.

2. Willems BA, Vermeer C, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ. תחום החלבונים התלויים בוויטמין K: מעבר מקרישה לכיוון הסתיידות. Mol Nutr Food Res. 2014;58(8):1620–35.

3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. מדריך מעשי מעודכן של איגוד קצב הלב האירופי לשימוש בנוגדי קרישה שאינם נוגדי קרישה שאינם ויטמין K בחולים עם פרפור פרוזדורים לא מסתמי. אירופה. 2015;17(10):1467–507.

4. Königsbrügge O, Ay C. פרפור פרוזדורים בחולים עם מחלת כליות סופנית בהמודיאליזה: גודל הבעיה וגישה חדשה לנוגד קרישה דרך הפה. Res Practice Thromb Haemost. 2019;3(4):578–88.

5. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, Eikelboom JW, Hohnloser SH, Reilly PA, et al. שינויים בתפקוד הכליות בחולים עם פרפור פרוזדורים: ניתוח מניסוי RE-LY. J Am Coll Cardiol. 2015;65(23):2481–93.

6. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, Lindner SM, Piccini JP, Becker RC, et al. תוצאות במהלך הטיפול בחולים עם החמרה בתפקוד הכליות עם ריברוקסבן בהשוואה לוורפרין: תובנות מ-ROCKET AF. מחזור. 2016;134(1):37–47.

7. תוצאות במהלך הטיפול בחולים עם החמרה בתפקוד הכליות עם Rivaroxaban בהשוואה ל-Warfarin: Insights From ROCKET AF. מחזור. 2020;141(8):e98.

8. Coleman CI, Kreutz R, Sood N, Bunz TJ, Meinecke AK, Eriksson D, et al. השפעתו של Rivaroxaban על הירידה הכלייתית בחולים עם פרפור פרוזדורים לא מסתיים: ניתוח מסד נתונים אמריקאי של MarketScan. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619868535.

9. Pastori D, Ettorre E, Lip GYH, Sciacqua A, Perticone F, Melillo F, et al. חיבור של נוגדי קרישה דרך הפה שונים עם החמרה בתפקוד הכליות בחולים עם פרפור פרוזדורים: מחקר עוקבה רב-מרכזי. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(12):2455–63.

10. Chan YH, Yeh YH, Hsieh MY, Chang CY, Tu HT, Chang SH, et al. הסיכון לפגיעה חריפה בכליות באסיאתים שטופלו ב-apixaban, rivaroxaban, dabigatran או warfarin עבור פרפור פרוזדורים לא מסתמי: מחקר עוקבה ארצי בטייוואן. Int J Cardiol. 2018;265:83–9.

11. Tsai MS, Lin MH, Lee CP, Yang YH, Chen WC, Chang GH, et al. מסד נתונים מחקריים של צ'אנג גואנג: מסד נתונים רב-מוסדי המורכב מרשומות רפואיות מקוריות. Biom J. 2017;40(5):263–9.

12. קו מנחה לתרגול קליני של KDIGO לפגיעה חריפה בכליות. סיכום הצהרות המלצות. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):8–12.

13. Ryan M, Ware K, Kadri Z, Satoskar A, Wu H, Nadasdy G, et al. נפרופתיה הקשורה לוורפרין היא קצה הקרחון: מעכב תרומבין ישיר dabigatran גורם לדימום גלומרולרי עם פגיעה חריפה בכליות בחולדות. השתלת חוגה של Nephrol. 2014;29(12):2228–34.

14. Glassock RJ. נפרופתיה הקשורה לנוגד קרישה: זה מקוי האמיתי. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(6):935–7.

15. ברודסקי SV. נוגדי קרישה ופגיעה חריפה בכליות: שיקולים קליניים ופתולוגיים. כליות רפואה קלינית. 2014;33(4):174–80.

16. Marcelino G, Hemet OM, Descombes E. אי ספיקת כליות חריפה בחולה עם תסמונת רגישות יתר הנגרמת על ידי ריברוקסבן: דיווח מקרה עם סקירה של הספרות ושל רישום מעקב תרופתי. נציג תיק נפרול. 2020;2020:6940183–6.

17. Brodsky SV, Mhaskar NS, Thiruveedi S, Dhingra R, Reuben SC, Calomeni E, et al. פגיעה חריפה בכליות המחמירה על ידי התחלת טיפול עם אפיקסבן: טוויסט נוסף של נפרופתיה הקשורה לתרופות נוגדות קרישה. כליות רפואה קלינית. 2017;36(4):387–92.

18. DiMaria C, Hanna W, Murone J, Reichart J. Direct oral anticoagulant and AKI: apixaban-induced acute interstitial nephritis. BMJ Case Rep. 2019;12(6): e230371.

19. L'Imperio V, Guarnieri A, Pieruzzi F, Sinico RA, Pagni F. נפרופתיה הקשורה לנוגד קרישה: הערה פתולוגית. J Thromb Thrombolysis. 2018;46(2):260–3.

20. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al. מחלת כליות חריפה והחלמה כלייתית: דוח קונצנזוס של יוזמת איכות המחלה החריפה (ADQI) 16. נט ר' נפרול. 2017;13(4): 241–57.