היישום הקליני של תרופות MPA בשלבים מוקדמים, בינוניים ומאוחרים לאחר השתלת כליה
May 06, 2024
תרופות חומצה מיקופנולית (MPA) הן מרכיב חשוב בדיכוי חיסוני בסיסי ואחת מהתרופות המדכאות החיסון הבסיסיות המובחרות עבור מושתלי כליה. מאז ארצות הברית ביצעה בהצלחה את השתלת הכליה הקלינית הראשונה בעולם בשנת 1954, היא חוותה 70 שנות התפתחות. במשך זמן רב, מחקרים רבים וציוני דרך ביססו את אבן היסוד של משטר הדיכוי החיסוני של mycophenolate mofetil (MMF) [1]. כיצד לתקן את השימוש בתרופות MPA לאחר השתלת כליה הוא אחד הנושאים החמים של דאגה קלינית. בגיליון זה של "דיבור גדול", פרופסור צ'ן גאנג מבית החולים טונגג'י המזוהה עם אוניברסיטת Huazhong למדע וטכנולוגיה מזמין במיוחד את פרופסור צ'ן גאנג מהשלבים המוקדמים, האמצעיים והמאוחרים של השתלת כליה. היישום והיישום של תרופות MPA אצל מושתלי כליה בילדים מוסברים בפירוט לטובת הקוראים.
יישום תרופות MPA בשלב מוקדם לאחר השתלת כליה
MMF + cyclosporine או tacrolimus (Tac) ± גלוקוקורטיקואידים תמיד היו התרופה הבסיסית של הקו הראשון לאחר השתלת כליה, ואושרו על ידי הנחיות סמכותיות מקומיות וזרות כגון הנחיות KDIGO, הנחיות אירופאיות ו"קוד יישום קליני של איברים חיסוניים". השתלה בסין" (מהדורת 2019) מומלץ פה אחד. פרופסור צ'ן אמר שבפרקטיקה הקלינית, Tac+MMF±gluccocorticoids הם המשטר המדכא את החיסון המיינסטרים הנוכחי, המהווים יותר מ-90% [2,3].
כיצד להשתמש באופן רציונלי בתרופות MPA בשלב מוקדם לאחר השתלת כליה? "קונצנזוס המומחה על השימוש בתרופות חומצה מיקופנולית אצל מושתלי כבד וכליה סיניים (מהדורה 2023)" (להלן הגרסה החדשה של הקונצנזוס) ממליץ על תרופות MPA דרך הפה, MMF ו-Mai יש להתחיל 12 שעות לפני השתלת הכליה או תוך 24 שעות לאחר השתלת הכליה. המינונים ההתחלתיים של טבליות מצופות אנטריות (EC-MPS) הן 0.75 עד 1.0 גרם ו-540 עד 720 מ"ג בכל פעם, בהתאמה, אחת ל-12 שעות [4]. ניתן לקבוע את המינון ההתחלתי בהתבסס על הבדלים אינדיבידואליים במקבלים, כגון משקל גוף או סיכון חיסוני, וניתן להתאים את המינון על סמך ביטויים קליניים או MPA-AUC כדי להבטיח חשיפה מוקדמת ומספקת ל-MPA.
פרופסור חן הדגיש כי המינון של תרופות MPA משתנה בין קבוצות שונות של אנשים. משקל הגוף, שטח הפנים והפולימורפיזם הגנטי של אסייתים שונים מאלה של אוכלוסיות אירופה ואמריקאית, וכתוצאה מכך הבדלים בסבילות לתרופות. מחקרים מצאו כי יש להפחית את המינון היומי של MMF המתאים לאסיאתים ב-20% עד 46% בהשוואה לקווקזים או אפרו-אמריקאים [5]. לכן, יש להתאים את המינון ההתחלתי והמינון המותאם של MMF ו-EC-MPS [4].
What are the clinical benefits of early and sufficient exposure to MPA drugs? Professor Chen gave examples of domestic and foreign studies. The French APOMYGRE study monitored the MPA-AUC of 137 kidney transplant recipients. They followed up for 12 months and adjusted the MPA-AUC of the concentration control group (CC group) to 40mg·h. /L or above, compared with the fixed-dose group (FD group), the results found that MPA-AUC>40mg·h/L, השכיחות של דחייה חריפה (AR) בתוך 12 חודשים הופחתה באופן משמעותי [6]. מחקרים מקומיים מצאו גם שציוני הפיברוזיס הבין-סטיציאלי הכלייתי ופיברוזיס Juxtaglomerular Fibrosis של חולים בקבוצת ה-MMF הקונבנציונלית (מינון MMF גדול מ-1.5 גרם או שווה ל-1.5g) היו נמוכים משמעותית מאלו בקבוצת המינון הנמוך (0).{ {7}}.0g/d + קבוצה במינון נמוך במיוחד (פחות או שווה ל-0.5 גרם)[7].
בנוסף, פרופסור חן ציין כי התאוששות מאוחרת של תפקוד השתל (DGF) לאחר השתלת כליה היא גורם סיכון המשפיע על הישרדות השתל ועלול להשפיע גם על החשיפה ל-MPA. הקונצנזוס החדש ממליץ להתאים מינון ולשים לב לתגובות שליליות על סמך ביטויים קליניים או MPA-AUC [4].
יישום תרופות MPA בשלבים האמצעיים והמאוחרים לאחר השתלת כליה
ידוע היטב שמחלות מטבוליות מהוות גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם, ושכיחות התסמונת המטבולית לאחר השתלת כליה היא 25.7% עד 34.6% [8]. הגרסה החדשה של הקונצנזוס מציינת שלתרופות MPA אין השפעה משמעותית על התסמונת המטבולית ואין לה רעילות נפרוטואלית ברורה. המינונים היומיים המומלצים של MMF ו-EC-MPS הם 1.0~1.5g ו-720~1080mg בהתאמה, אותם ניתן להתאים בהתאם לביטויים קליניים או סיכונים חיסוניים [ 4]. בעוד שתרופות MPA אינן מגדילות את הסיכון לתסמונת מטבולית, מינונים קונבנציונליים של MMF יכולים להפחית את שיעור כשל השתלת הכליה. מחקרים מקומיים מצאו ששיעור אובדן השתלות הכליה בקבוצת MMF במינון קונבנציונלי (1.5 גרם) היה נמוך משמעותית מזה בקבוצת המינון הנמוך (0.5~1.0 גרם) והמינון האולטרה-נמוך (<0.5g) group [7].
פרופסור חן הזכיר לרופאים כי הגורם העיקרי להישרדות ארוכת הטווח של השתלות כליה קשור קשר הדוק לייצור נוגדנים ספציפיים לתורם (DSA). תרופות MPA יכולות לעכב את ההפעלה והשגשוג של לימפוציטים, ובכך לעכב את הייצור של DSA [9,10]. מחקרים הראו ששימוש ב-MMF מיד לאחר הניתוח יכול להפחית את שיעור מושתלי הכליה המפתחים DSA ל-8.3% [11]. מחקרים אחרים הראו שריכוז MPA<1.3 mg/L after transplantation is related to the formation of DSA [12]. Therefore, the new consensus recommends that adequate immunosuppression is crucial for the prevention and treatment of antibody-mediated rejection (AMR). MPA drugs inhibit the production of antibodies including DSA by inhibiting B cell proliferation. Therefore, sufficient MPA exposure is necessary, and it is recommended to pay attention to the immune status and tolerance of the recipient [4].
בנוסף, השכיחות של רעילות נפרוטוקסית של מעכבי calcineurin (CNI) אצל מושתלי כליה יכולה להגיע ל-24% בתוך שנה אחת לאחר הניתוח ועולה עם הזמן [13,14]. מחקרים מצאו שהגדלת המינון של MPA יכולה לשפר את קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) ולהפחית את הסיכון לרעילות נפרו [15,16]. לכן, הגרסה החדשה של הקונצנזוס ממליצה שכאשר פגיעה כרונית בשתל כלייתי נחשבת נגרמת כתוצאה מרעילות כרונית של CNI, מומלץ להגביר כראוי את המינון של תרופות שאינן רעילות לנפרוטוקסיות כגון MPA/מטרה יונקת של מעכב rapamycin (mTORi) כאשר מפחיתים את המינון של CNI. כדי למנוע דחייה[4]. פרופסור צ'ן גם נתן דוגמה למחקר עוקבה פרוספקטיבי, מחקר ה-TranCept. התוצאות הראו שבקרב מקבלי ליקוי כליות כרוני לאחר השתלת כליה, MMF גדול מ-0 g/d או שווה ל-1.{9}} g/d היה קשור לתוצאות טובות יותר של eGFR. מינון מספיק של MMF (כמעט 2.0 גרם/ד') בשילוב עם CNI במינון נמוך יכול לשפר טוב יותר את תפקוד הכליות [17].
יישום תרופות MPA במושתלי כליה בילדים
פרופסור צ'ן אמר כי יש כיום עדויות רפואיות מבוססות ראיות מוגבלות מאוד לגבי מינון ה-MPA אצל מושתלי כליה סיניים בילדים, ומחקרים קודמים השתמשו בעיקר במינונים קבועים או במינונים מותאמים על בסיס AUC. הגרסה החדשה של הקונצנזוס ממליצה להתאים את המינון בהתבסס על גילו של המקבל, שטח הפנים, משקלו, ריכוז תרופות ה-MPA בפלזמה והסבילות של המקבל, ולשים לב לשינויים במספר הלימפוציטים [4]. הוראות MMF מקומיות מציעות: שהמינון המומלץ לילדים לאחר השתלת כליה הוא MMF פומי 600mg/m2 בכל פעם, פעמיים ביום (מקסימום 1g בכל פעם, פעמיים ביום) [18].
לבסוף, פרופסור חן ערך סיכום תמציתי של נקודות המפתח:
1. משטר הדיכוי החיסוני המשולש של MPA בשילוב עם CNI וגלוקוקורטיקואידים הוא משטר טיפול ראשוני ותחזוקתי נפוץ עבור מושתלי כליה והומלץ על ידי הנחיות רבות.
2. לתרופות MPA אין השפעה ברורה על התסמונת המטבולית ואין רעילות נפרוטואלית ברורה. משטר החיסון המשולש של מספיק תרופות MPA בשילוב עם מינון נמוך של CNI וגלוקוקורטיקואידים יכול לאזן טוב יותר את היעילות והבטיחות.
3. כאשר פגיעה כרונית בכליות שתל נחשבת נגרמת כתוצאה מרעילות כרונית של CNI, מומלץ להגביר כראוי את המינון של תרופות לא נפרוטוקסיות (MPA/mTORi) בעת הפחתת מינון ה-CNI כדי למנוע דחייה.
4. יש להתחיל בתרופות MPA דרך הפה 12 שעות לפני השתלת כליה או תוך 24 שעות לאחר השתלת כליה. מינוני ההתחלה המומלצים של MMF ו-EC-MPS הם 0.75-1.0g ו-540-720mg בכל פעם, בהתאמה, אחת ל-12 שעות.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, אשר נמצאו כבעלי השפעות מועילות עלכִּליָהבְּרִיאוּת.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. מתח חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים מעודדי דלקת ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, המערכת החיסונית יכולה להיות לא מווסתת, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי ויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.