עליונות של ציסטטין C על פני קריאטינין לאבחון מוקדם של פגיעה חריפה בכליות בלוקמיה לימפובלסטית חריפה / לימפומה לימפובלסטית Ⅲ

דִיוּן

המחקר שלנו גילה שכל חולה חווה AKI לפחות פעם אחת במהלך הטיפול ב-ALL/LBL ו-AKI אובחן ב-77% מכלל קורסי הכימותרפיה באמצעות eGFR מבוסס CysC. מחקר דיווח על שכיחות של 16.2% בקבוצה של 831 חולים שקיבלו כימותרפיה עבור לוקמיה מיאלואידית חריפה של ילדים (Fisher et al. 2010). דו"ח אחר הדגים שכיחות של 39% של AKI במחקר של 23 ילדים עם גידולים מוצקים (McMahon et al. 2018). למיטב ידיעתנו, אף מחקר לא העריך את השכיחות של AKI בקרב חולי ALL/LBL ילדים. במחקר הנוכחי, השכיחות של AKI במהלך כימותרפיה עשויה להיות גבוהה מהציפיות של רשימות אונקולוגיות לילדים או שיעורי היארעות אחרים שדווחו בעבר בחולי סרטן ילדים. אי התאמה זו בשכיחות של AKI יכולה להיות מוסברת מכמה סיבות. ראשית, הערכה תכופה של תפקוד הכליות לפי ייעוץ של נפרולוג ילדים, ביצוע בדיקות דם לפחות 3 פעמים בשבוע, הובילה לתצפיות קשובות יותר, והצלחנו לאבחן אפילו AKI קל מאוד. שנית, נעשה שימוש בקריטריונים שונים במחקרים קודמים. לאבחון של AKI, כמה מחקרים השתמשו בהנחיות מחלת כליות: שיפור גלובלי תוצאות (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) או הקריטריונים pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), בעוד אחרים השתמשו בקודי הסיווג הסטטיסטי הבינלאומי של מחלות ובעיות בריאות קשורות (Ko et al. 2018). שלישית, ייתכן שהתרופות בהן נעשה שימוש בפרוטוקולים שונים השפיעו על התוצאות. רביעית, eGFR מבוסס Cr יושם להערכת תפקוד הכליות ברוב המחקרים (McMahon et al. 2018), ו-eGFR מבוסס CysC יושם לעתים רחוקות (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

שיפורים באבחון ובטיפול שלחולי סרטן ילדיםהובילו לעלייה במספר שורדי הסרטן. עם זאת, שורדי סרטן בילדות רבים מפתחים בעיות בריאות כעבור שניםתוצאה של הטיפול בסרטן. Kooijmans et al. (2019) סקרו מחקרים קודמים על הפרעה בתפקוד הכלייתי בקרב שורדי סרטן בילדות. הם דיווחו כי השכיחות של CKD נע בין 2.4% ל-32%. מחקר אחר דיווח כי 0.5% ממעל 10000 ניצולי סרטן בילדות שטופלו בשנות ה-70 וה-80 פיתחו אי ספיקת כליות או נזקקו לדיאליזה עד 18 שנים לאחר האבחנה הראשונית של הסרטן. היה להם סיכון גבוה פי תשעה מאחיהם ללא סרטן (Oeffinger et al. 2006). AKI המושרה על ידי כימותרפיה מאופיין במספר מצבים פתולוגיים כגון טאואופתיה פודוציטים, פגיעה חריפה בצינורית ונפרופתיה גבישית (Perazella 2012). למרות שהחלמה של AKI, תיקון לא מסתגל ופציעה חוזרת ברוב המקרים עלולים להוביל לפיברוזיס טובולו-בין-סטיציאלי וגלומרולוסקלרוזיס וכתוצאה מכך ל-CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), הממצאים שלנו מראים שאולי האונקולוגים התעלמו מ- AKIs קל. חולי סרטן עוברים בדרך כלל מספר קורסים של כימותרפיה, מה שעלול להוביל לפגיעה חוזרת בכליות ולהגברתסיכון ל-CKD. לכן, אונקולוגים יחד עם נפרולוגים חייבים לזהות בזהירות אפילו AKI קל במהלך כימותרפיה.

במחקר הנוכחי, במהלך 75 הקורסים, AKI אובחן ב-58 קורסים על ידי eGFR מבוסס CysC (77%) ו-49 קורסים על ידי eGFR מבוסס Cr (65%). מבין המקרים הללו, האבחנה של AKI הראתה הסכמה טובה באמצעות שני מדדי ההערכה ב-42 קורסים. לעומת זאת, היה אי התאמה בשכיחות של AKI שאובחנו על ידי eGFR מבוסס CysC ו-Cr מבוסס eGFR ב-23 קורסים, אם כי לא נמצא הבדל משמעותי בשכיחות של AKI ללא קשר אם eGFR מבוסס CysC או eGFR מבוסס Cr. שימש לאבחון (עמ'=0.104). אנו מציעים שהמנגנונים הבאים תורמים לאי התאמה זו: בין שבעת הקורסים שאובחנו עם AKI רק על ידי eGFR מבוסס Cr, שישה חולים (86%) קיבלו אספרגינאז מיד לפני התפתחות AKI. מכיוון שאספרגינאז עשויה להוריד את רמות CysC בסרום על ידי דיכוי רמות הטרייודותירונין בדם, המעודדות הפרשת CysC מהשריר החלק באמצעות שינוי גורם גדילה-בטא 1, ייתכן ש-AKI שהוערך באמצעות eGFR מבוסס CysC תתעלם בגלל ירידה ברמות CysC בסרום בחולים המקבלים אספרגינאז ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). בינתיים, מבין 16 הקורסים שאובחנו עם AKI על ידי שימוש ב-eGFR מבוסס CysC בלבד, לרובם היה ציון Z שלילי למשקל הגוף, מה שמצביע על כך שהם הפחיתו מסת שריר. מכיוון שרמות Cr בסרום מושפעות במידה רבה ממסת השריר, ייתכן שהדבר הביא לתוצאות שליליות שגויות באבחון של AKI בהסתמך על eGFR מבוסס Cr. בעיקרו של דבר, Rayar et al. (2013) דיווחו שלילדים עם ALL הייתה מסת שריר השלד נמוכה יותר (ציון Z ממוצע של -0.18) מאשר ילדים בריאים בזמן האבחון

סרום Cr משמש בדרך כלל באבחון של AKI וניטור שלתפקוד כליות. עם זאת, ייתכן שרמותיו לא ישתנו עד שכ-50% מתפקוד הכליות יאבדו (Nguyen and Devarajan 2008). CysC הוא חלבון בעל משקל מולקולרי נמוך המיוצר ומופרש כל הזמן על ידי תאים בעלי גרעין בכל הגוף. הוא מסונן בחופשיות על ידי הגלומרולוס ונספג מחדש לחלוטין ומטבוליזם על ידי האבובות הפרוקסימליות של הכליה; יש לו מתאם הפוך עם GFR כפי שנמדד באמצעות רדיואיזוטופים (Coll et al. 2000). בגלל מאפיינים ביולוגיים אלו, CysC עשוי להיות מתאים יותר להערכת תפקוד כליות בילדים (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). מטה-אנליזה עדכנית הראתה את עדיפותו של CysC על פני Cr באבחון AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), המציג אלטרנטיבה מתאימה למדדי אבחון מסורתיים בנפרולוגיה. עם זאת, מתן גלוקוקורטיקואידים בחולים מבוגרים עם אסטמה וגידולים מוצקים עלול להגביר את רמות CysC בסרום ללא תלות בתפקוד הכלייתי, למרות שהמנגנון המדויק נותר לא ידוע (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). זה עלול לגרום לשכיחות מוגברת של AKI אם מוערכת על ידי eGFR מבוסס CysC. לעומת זאת, ישנה מחלוקת בשאלה האם גלוקוקורטיקואידים משפיעים על רמות CysC בסרום בחולים ילדים (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). לכן, במחקר הנוכחי, השכיחות של AKI הושוו בנפרד לפי מצב הטיפול בגלוקוקורטיקואידים. התוצאות לא הראו הבדל משמעותי בין שני המשטרים במונחים של AKI: הראשון היה 77.4%, בעוד האחרון היה 77.3% (טבלה 3). יתר על כן, שינויים סדרתיים בשיעור הפחתת eGFR מבוסס CysC במהלך 42 קורסים של AKI, שכללו 28 קורסים עם גלוקוקורטיקואידים, הוכיחו שיפור בתפקוד הכלייתי תוך 12 ימים למרות מתן גלוקוקורטיקואידים מתמשך לאורך שבועיים. ביחד, אנו מאמינים כי לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה זניחה על רמות CysC בסרום ו-eGFR מבוסס CysC וכי תוצאות המחקר שלנו מצביעות על כך ש-eGFR מבוסס CysC רגיש יותר מ-eGFR מבוסס Cr להערכת תפקוד כליות בחולים עם ALL/ LBL. כמו כן, השוו את שכיחות AKI לפי סוג קורס כימותרפיה. AKI התרחש לעתים קרובות במהלך קורסי קונסולידציה, אולי עקב השימוש במתוטרקסט במינון גבוה. למרות שאינו מובהק סטטיסטית, בכל ארבעת סוגי הקורסים, AKI זוהה לעתים קרובות יותר כאשר הוגדר באמצעות eGFR מבוסס CysC לעומת eGFR מבוסס Cr, אשר מדגים את התועלת של eGFR מבוסס CysC באבחון AKI במהלך כימותרפיה.

למרות שגם ל-eGFR מבוססי CysC וגם ל-Cr יש יתרונות וחסרונות, מצאנו ברוריםהכשרון של eGFR מבוסס CysCeGFR מבוסס-Cr לאבחון מוקדם של AKI בחולים ילדים עם ALL/LBL שעוברים כימותרפיה. זיהוי AKI בשלב מוקדם יאפשר אמצעי הגנה מתאימים למניעת נזק כלייתי נוסף. אפשרויות טיפול מונעות אפשריות כולל הפחתת מינון התרופה, הידרציה, מתן משתנים (Horie et al. 2018), ותרופות אחרות המגינות על הכליות עשויות לתרום למניעת CKD עתידי. במחקר זה, עקבנו אחר מטופלים במשך חציון של 29 חודשים לאחר קורסי זירוז מחדש כדי לאשר את התפתחות CKD; לאף חולה לא הייתה ירידה ב-eGFR. מאחר שחולים שחווים AKI נמצאים בסיכון ל-CKD עתידי, נמשיך במעקב נוסף.

למחקר הזה יש כמה מגבלות שצריך לקחת בחשבון. ראשית, מכיוון שכל חולי המחקר החלימו באופן טבעי, לא יושמה התערבות לטיפול ב-AKI. יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע אם ניתן להאיץ את ההחלמה באמצעות התערבויות, כגון הפחתת מינון של חומרים אנטי סרטניים, עירוי נוזלים בנפח גדול או אלקליזציה. יתר על כן, נדרשים מחקרים פרוספקטיביים עתידיים כדי לקבוע האם התערבות מוקדמת יכולה להפחית את הסיכון להתפתחות CKD. שנית, לתרופות מקורסי טיפול קודמים עשויה להיות השפעה שיורית על הקורסים הבאים. עם זאת, מכיוון שחציון ה-eGFR מבוסס CysC בתחילת כל קורס טיפול היה 160 (IQR, 135 עד 181), אנו מאמינים כי אפשרות זו נמוכה למדי. שלישית, גודל המדגם היה קטן. עם זאת, גודל המדגם היה מספיק להערכת התוצאה העיקרית של זמן עד לאבחון AKI. גודל ההשפעה במחקר שלנו היה 0.609, וזה מספיק לנתונים לא פרמטריים. גודל המדגם הקטן הגביל חקירות מפורטות נוספות בנוגע להשפעות של פרוטוקולי טיפול בודדים או תרופות. יש צורך במחקרים מפורטים יותר עם יותר חולים

לסיכום, תוצאות המחקר שלנו הדגישו שני היבטים חשובים הקשורים ל-AKI בחולים שעברו כימותרפיה עבור ALL/LBL ילדים. ראשית, הראינו אפשרות של שכיחות גבוהה של AKI בקרב חולים. למרות שרעילות נפרו ידועה היטב עם כימותרפיה באמצעות כמה תרופות ספציפיות, אף דיווח עדכני לא העריך רעילות נפרו עקב טיפול ALL/LBL בילדים. תצפיות תכופות אפשרו לנו לזהות אפילו AKI קל. שנית, eGFR מבוסס CysC אפשר אבחון מוקדם יותר של AKI מאשר eGFR מבוסס Cr. לכן, בהתחשב ביתרונות ובחסרונות של eGFR מבוסס CysC ו-Cr מבוסס eGFR באבחון AKI בילדות במהלך כימותרפיה, אנו מציעים הערכת תפקוד כליות תכופה לפי שני המדדים.

תודות

ברצוננו להודות ל-Editage (https://www.editage.com) על העריכה בשפה האנגלית.

מחבר Contributions SA, ST ו-KK עיצבו את המחקר; TY, SA ו-YA אספו נתונים; TY, SA, YA ו-SY ניתחו נתונים; ט"י, ס"א, מ"ר וי"א כתבו את כתב היד; ו-SY, TO, TK ו-ST נתנו תמיכה טכנית ובחנו ביקורתית את כתב היד. KK ליווה את כל תהליך הלימוד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי. ניגוד עניינים המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007).כליות אינט, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) השפעה דיפרנציאלית של קורטיקוסטרואידים על ציסטטין C בסרום ב-thrombocytetopic purpura ולוקמיה.פאתול. אונקול. מילון, 16, 453-456. 

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Work Group (2016) התקדמות לאחר AKI: הבנת תהליכי תיקון טיב לא מותאמים לניבוי וזיהוי טיפולים טיפוליים.ריבה. Soc. נפרול., 27, 687-697. 

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) עלייה הנגרמת על ידי דקסמתזון בתיווך פרומוטור בייצור cystatin C על ידי תאי HeLa.סקנד. ג'יי קלין. מַעבָּדָה. להשקיע., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007)

השפעת טיפול בקורטיקוסטרואידים על סמני חלבון בעלי משקל מולקולרי נמוך לתפקוד הכליות.קלינ. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) השפעת טיפול בקורטיקוסטרואידים על ריכוזי ציסטטין C בסרום ובטא2-מיקרוגלובולינים.

קלינ. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) רמזים חדשים לרעילות נפרו הנגרמת על ידי ifosfamide: ספיגה כלייתית מועדפת באמצעות טרנספורטר הקטיונים האורגני האנושי 2.מול. פארם., 8, 270-279.