קטן אך אדיר - אקסוזומים, שליחים בין-תאיים חדשניים בהתנוונות עצבית חלק 4

מה מקל על השילוב של -סינוקלאין באקסוזומים? נמצא כי אלפא-סינוקלאין קשור לליזוזומים [210] ולאנדוזומים המופקים ממוח עכברים [207], מה שמרמז על כך שניתן לגייס -סינוקלאין לאנדוזומים מוקדמים או מאוחרים.

בשנים האחרונות, מדענים ערכו מחקר מעמיק על הקשר בין סינקלאין עצבי במוח לזיכרון. תוצאות ניסויים מראות שלסינוקלאין עצבי תפקיד חשוב מאוד במוח, אשר משפיע ישירות על יכולת הלמידה והזיכרון של אנשים. על ידי השוואת רקמות המוח של עכברי מעבדה ועכברים רגילים, מדענים מצאו שתכולת הסינוקלאין העצבית ברקמות המוח של עכברי מעבדה גבוהה מזו של עכברים רגילים. גם הזיכרון של עכברי מעבדה טוב יותר מזה של עכברים רגילים. תוצאה זו מראה שסינוקלאין עצבי קשור קשר הדוק ליכולת הלמידה והזיכרון של בעלי חיים. עם התפתחות המדע והטכנולוגיה, יותר ויותר אנשים מתחילים לשים לב לבריאות המוח ולחקור את תעלומת הזיכרון. אנשים מתחילים לחפש דרכים לשפר את הזיכרון מהיבטים שונים כמו דיאטה, שינה, פעילות גופנית ופעילויות תרבותיות. לפי ניתוח מומחים, רק פעילות גופנית מתונה, צריכת מזון בריאה, זמן מנוחה סביר וחיזוק פעילויות תרבותיות יכולים למלא תפקיד חיובי בהגדלת תכולת הסינוקלאין העצבית, ובכך לשפר את הזיכרון ויכולת הלמידה של המוח. בקיצור, הקשר בין סינקלין עצבי לזיכרון קרוב מאוד. רק על ידי תשומת לב רבה יותר לבריאות המוח ומאמץ קשה יותר נוכל לשפר את הזיכרון ולהתמודד טוב יותר עם מבחנים שונים בחיים ובעבודה. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. ההשפעה של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

אנדוזומים מאוחרים עלולים להתמזג עם ליזוזומים לצורך פירוק של -synuclein או לגרום להיווצרות של גופים רב שלפוחיתיים כדי לשחרר -synuclein הקשורים לאקסוזומים.

עדויות המצביעות על כך שהמסלול האנדוזומלי עשוי לקדם את השילוב של -synuclein באקסוזומים מגיעות ממחקרי Ubiquitination. דייויס ועמיתיו מצאו ש-synuclein נמצא בכל מקום על ידי ה-E3 ligase Nedd4 ו-Ubiquitinated-synuclein מכוון לאנדוזומים [211]. תהליך זה מווסת לרעה על ידי USP8 [212].

נראה ש-SUMOylation הוא עוד מנגנון למיון של -synuclein ל-exosomes. שינוי חלבון SUMO הוא מנגנון ESCRT עצמאי של אוביקוויטין שנראה כמווסת את שחרור הסינוקלאין דרך אקסוזומים [213].

ספינגומיאלינאז ניטרלי-2 מיידר ספינגומיאלינים לסרמיד ולפוספוכולין. עיכוב ספינגומיאלינאז ניטרלי-2 עם קנבינול (DDL-112) במשך חמישה שבועות הפחית את צבירי הסינוקלאין ואת הביוגנזה האקסוזומית ותפקוד מוטורי משופר במודל העכבר PD [214].

שאלה בסיסית להבנת הפתוגנזה של מחלת פרקינסון היא כיצד אקסוזומים מעבירים את ההשפעות הרעילות של -סינוקלאין. אקסוזומים עשויים לסייע לפתוגנזה של מחלת פרקינסון על ידי קידום אגרגציה של -סינוקלאין עקב הרכב השומנים ו/או החלבון שלהם ובכך להקל על ספיגת הסינוקלאין על ידי תאים.

מספר מחקרים הצביעו על כך שהאקסוסומים מכילים -סינוקלאין בתור אוליגומרים. מספר תהליכים תאיים והעשרה של מולקולות מסוימות בתוך תאים גורמים לאוליגומריזציה של סינוקליין ולעתים קרובות בשילוב עם חלבונים אחרים. שומנים אקזומליים של גנגליוסיד GM1 או GM3 מאיצים את ה-synucleinaggregation [215].

שילוב של ceramides וחלבונים הקשורים לניוון עצבי, כולל -synuclein ו-tau ב-exosomes מסוגל לגרום לצבירה של wildtype -synuclein [216]. חמצון של שתי חומצות אמינו סמוכות, מתיונין [Met(38)] וטירוזין [Tyr(39)], מביא להצטברות של -synuclein וצבירת זרעים של -synuclein.

אקסוזומים עצביים המכילים -סינוקלאין בהפנמה יכולים לגרום להצטברות של חלבונים תוך-תאיים באסטרוציטים, וכתוצאה מכך לסינוקליינופתיות [217]. רמות של Golgicomplex מקומיות את חלבון 3 (GGA3) המכיל גמא אדפטין, ARF קושר, היו מווסתות מטה בנתיחה שלאחר המוות של חולי PD בהשוואה לביקורות.

GGA3 משרה אוליגומריזציה של -synuclein באנדוזומים, וכתוצאה מכך הפרשת אוליגומרים של -synuclein [218]. במחקר אחר, חוקרים דיווחו על אינטראקציה בין -synuclein לחלבון האוטופגיה, LC3B, שהביאה ליצירת אגרגטים אוליגומרים בלתי מסיסים בדטרגנטים.

אוליגומרים אלפא-סינוקלאין מופקדים על פני השטח של אנדוזומים מאוחרים ובסופו של דבר מופרשים מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים דרך אקסוזומים [219]. שאלה מסקרנת נוספת היא כיצד מועבר סינקלין רעיל בין תאים. מספר מחקרים התייחסו להעברת סינוקאין פתולוגי מ- נוירון לנוירון ונוירון למיקרוגליה ולהיפך.

העדות הראשונה להעברת הפתוגנזה של מחלת פרקינסון הגיעה משתי קבוצות מחקר עצמאיות. במחקר אחד, נוירונים מהחומר הכבד הושתלו בסטריאטום של אדם עם מחלת פרקינסון.

כאשר נבדקו ארבע עשרה שנים מאוחר יותר, נוירונים מושתלים היו חיוביים עבור אגרגטים של -synuclein הדומים לנוירוני דופמין מארח ב-substantia nigra של הנבדק [220]. במקביל, Li ועמיתיו דיווחו על ממצאים דומים תוך שימוש בשני נבדקים אנושיים עם מחלת פרקינסון [221]. תוצאות אלו מוכיחות שהעברת תא לתא היא תהליך מתמשך, ערמומי.

לאחר שהוקסו אקסוזומים כישות חשובה בתקשורת בין-תאית, זוהו אקסוזומים ארוזים ב-synuclein. העברת נוירון לנוירון מתרחשת באמצעות הפנמה של אקסוזומים המכילים סינוקאין בפתולוגיה של מחלת פרקינסון [208].

נוירונים דופמינרגיים עובריים נורמליים שהושתלו בסטריאטום של מוח חולדה המבטאים יתר על המידה האנושית -סינוקלאין אנדוציטוזה במהירות -סינוקלאין ונמצאו באנדוזומים מוקדמים. תוצאות מחקר זה העניקו תמיכה חזקה לנתונים שהושגו בשנת 2008 שהראו העברה של מחלה in vivo [220-222]. חמצון שומנים קשור להתפרצות מאוחרת של מחלת פרקינסון.

חמצון ליפידים גורם להיווצרות של 4-הידרוקסינוננל. חשיפה של נוירונים ראשוניים למוצר זה מגבירה אגרגציה של סינוקליין אנדוגני. שלפוחיות חוץ-תאיות ששוחררו על ידי נוירונים ראשוניים הכילו ציטוטוקסי אוליגומרי-סינוקלאין.אנדוציטוזה של שלפוחיות חוץ-תאיות אלו גרמה לניוון של נוירונים בריאים במבחנה.

הזרקת שלפוחיות תאיות עצביות המכילות ציטוטוקסי אוליגומרי-סינוקלאין לסטריאטום של עכברים בריאים נורמליים הביאה להעברת פתולוגיה של-synuclein לא רק בסטריאטום אלא גם באזורי המוח שמסביב [223].

השתלת אקסוזומים מתאי גזע מזנכימליים של מח עצם הצילה את המאפיינים הפתוגניים של מחלת פרקינסון על ידי שינוי המיקרו-סביבה הדלקתית ב-substantia nigra ושיוך הפגיעה בעצבי הנוירון הדופמינרגיים האקסוזומים הללו הועשרו ב-Wnt5a [224]. מאמצי ההצלה ארוכי הטווח של אקסוזומים אינם ברורים מהמחקר.

מיקרוגליות הן חרב פיפיות ב-CNS שכן הן יכולות להיות מגן עצבי או נוירוטוקסי. דגירה של קו תאים מיקרוגליאלי BV2 עם -synuclein שיחררה מספר גדל של אקסוזומים המועשרים במולקולות MHC Class II וב-TNF של הממברנה. הפנמה של אקסוזומים אלה על ידי נוירונים הייתה נוירוטוקסית, דבר המצביע על תפקיד של מיקרוגליה בניוון עצבי המושרה על ידי סינוקאין [225].

השאלה היא איך -סינוקלאין מופנם על ידי מיקרוגליה. תאי מיקרוגליה מבטאים באופן סלקטיבי קולטן דמוי Toll 2 (TLR2) הפועל כליגנד של -synuclein. הקישור של -synuclein ל-TLR2 מפעיל מיקרוגליה. מכיוון ש-synuclein קיים על פני השטח של אקסוזומים, הם מופנמים על ידי מיקרוגליה. הספיגה המוגזמת של האקסוזום על ידי מיקרוגליה גורמת לתגובה דלקתית [226], עיכוב של אוטופגיה ופעילות נבלות מופחתת.

פגוציטוזיס מופחת של אקסוזומים המכילים -synuclein נראתה במיקרוגליה של עכברים ובמונוציטים אנושיים מתורמים מבוגרים. תצפית זו מעידה על נטייה תלוית גיל לשכיחות של חלבונים שגויים מקופלים במחלת פרקינסון [227], אשר עולה בקנה אחד עם הופעת מחלת פרקינסון המתרחשת בעיקר לאחר גיל 60.

באופן מפתיע, רק מחקרים מוגבלים התייחסו לתפקידם של אסטרוציטים בפתוגנזה של פרקינסון למרות שתאים אלו ידועים כממלאים תפקידים חשובים ב-CNS. כפי שהוזכר קודם לכן בסעיף זה, אסטרוציטים מפנימים אקסוזומים עצביים המכילים -סינוקלאין.

במקרה זה, -synuclein גרם לצבירה של חלבונים תוך-תאיים של אסטרוציטים [217], ובכך הפריע לתפקוד האסטרוציטים. המעורבות של מחלת אסטרוציטזין פרקינסון הגיעה ממחקר אחר שכלל מוטציות בחלבון leucine-richrepeat kinase 2 (LRRK2). חלבון LRRK2 ממלא תפקיד בסחר שלפוחית, אולי באמצעות זרחון של מצעי Rab GTPase [228].

מוטציות בגן LRRK2 קשורות למחלת פרקינסון מאוחרת. בפרט, מוטציית G2019S הביאה לפעילות קינאז מוגברת של LRRK2 על ידי זרחון אוטומטי של שאריות Ser ב-1292 [229]. חלבון Ser(P)-1292 LRRK2 זוהה באקסוזומים מהשתן של חולי פרקינסון [229,230].

אסטרוציטים שנוצרו מתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSC) מ-LRRK2 G2019S שיחררו אקסוזומים. אקסוזומים אלו היו בעלי צורה לא תקינה והועשרה ב-LRRK2 וב-phospho-S129 -synuclein. נוירונים דופמינרגיים הפנימו LRRK2 G2019S אסטרוציטיים. מעניין לציין כי אקסוזומים מופנמים הצטברו במידה רבה יותר בנויריטים בהשוואה לסומה, מה שמרמז כי אקסוזומים אסטרוציטיים הממוקמים בנויריט הפריעו לתפקוד הנוירונים או שעובדו למיחזור דרך עצבים [231].

ההשפעות הנוירוטוקסיות של -synuclein נגרמות על ידי עלייה ב-Ca2+באמצעות הפעלה של תעלות Ca2+ המופעלות על-ידי מתח ועלייה משמעותית בקיבוע Ca2+ במיטוכונדריה [232]. נבדקו מספר מחקרים. מיקרו-RNA ארוזים באקסוזומים מנוזל מוחי ופלסמה של חולי מחלת פרקינסון, תאים מתורבתים ומודלים של מחלת פרקינסון [233-236].

מספר מיקרו-RNA היו קשורים באופן דיפרנציאלי עם אקסוזומים מהדגימות החולים בהשוואה לבקרות. ניתוח נתיבים של מיקרו-RNA שקיימים בצורה דיפרנציאלית באקסוזומים הצביעו על מעורבותם במסלולים הבאים: פרוטאוליזה בתיווך יוביקוויטין, פוטנציציה ארוכת טווח, הנחיית אקסון, סינפסה כולינרגית, צומת פער, סינפסה דופמינרגית וסינפסה גלוטמטרית.

מיקרו-RNA אחד, miR23b-3p, הצטמצם בצורה מדהימה באקסוזומים של מחלת פרקינסון. MicroRNA-23b-3p נקשר ל30-אזור לא מתורגם של -synuclein. הפחתת miR-23b-3p ב-exosomes מובילה לוויסות-על של -synuclein mRNA [235], ובכך להגביר את הביטוי של -synucleinprotein במחלת פרקינסון.

הגורם הבסיסי למחלת פרקינסון הוא לא רק עלייה ב-synuclein אלא שילוב של מספר מסלולים לא מווסתים המובילים לאטיולוגיה של המחלה. חוסר ויסות מתמשך של מסלולים אלו חשוב אולי להתקדמות המחלה. האם נוכל לאפס את חוסר הוויסות של המסלולים המושפעים?

לפחות מחקר אחד בדק אפשרות זו. אקסוזומים מתאי גזע שמקורם בשומן (ADSC) מועשרים ב-miR-188-3p. מיקרו-RNA זה מכוון ל-NAcht-לאוצין חוזר חלבון3 (NLRP3) וחלבון חלוקת תאים קינאז 5 (CDK5), ושתי המטרות מעורבות ב-autophagy. הפנמה של exosomes ADSC הפחיתה אוטופגיה בתאי MN9D [237].

לסיכום, היה עניין משמעותי במחקר אקסוזום בהקשר של מחלת פרקינסון. מהדיון לעיל, ניכר כי אקסוזומים הם מתווכים חשובים של העברת -סינוקלאין בין תאי המוח. בנוסף, היכולת של אקסוזומים להעביר חלבונים ו-miRNA תורמת לפתוגנזה.

טרשת צדדית אמיוטרופית: טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) היא מחלה מאוחרת, קטלנית, עם הישרדות חציונית של 2-5 שנים בלבד - היא משפיעה על נוירונים מוטוריים עליונים היוצאים מהקורטקס לגזע המוח וחוט השדרה, כמו גם התחתון נוירונים מוטוריים היוצאים מחוט השדרה אל השרירים.

חולים מפתחים שיתוק שרירים מתקדם ומוות מתרחש בדרך כלל עקב אי ספיקת נשימה. רוב המקרים הם ספורדיים אך חלקם מקרים משפחתיים. ALS מאופיין בקיפול שגוי של Cu/Zn dismutase(SOD-1) [238] וחלבון TAR DNA קושר 43 (TDP-43) [239].

SOD 1 הוא אנזים ציטוזולימיטוכונדריאלי המעורב בפינוי מולקולות סופראוקסיד, בעוד TDP-43 הוא חלבון קושר RNA/DNA גרעיני שמור ביותר המעורב בעיבוד RNA. שינויים לאחר תרגום כגון מחשוף, היפר-זרחון ו-ubiquitination של TDP-43 יכולים להוביל להצטברות ציטופלזמה והצטברות של TDP-43. גם SOD-1ו-TDP-43 ארוזים באקסוזומים [240,241].

על ידי ביטוי יתר של SOD-1 מסוג פרא וגם מוטציה בתאים דמויי נוירונים מוטוריים של NSC-34, גראד ועמיתיו הבחינו שחלבון SOD-1 מקופל שגוי הועבר מתא לתא דרך אקסוזומים בנוסף ספיגה ישירה של צבירי חלבון SOD-1 על ידי מיקרופינוציטוזיס [241]. מחקרים העלו כי אסטרוציטים עשויים למלא תפקיד בפתוגנזה של ALS.

אקסוזומים ששוחררו על ידי תרבויות אסטרוציטים ראשוניות המבטאות SOD-1 העבירו ביעילות חלבון מוטנטי SOD-1 לנוירונים בעמוד השדרה, וגרמו למוות סלקטיבי של נוירונים מוטוריים [242].

מחקר שמשתמש במודל SOD-1 עכבר טרנסגני הראה ש-SOD מוטנטי-1 היה מועשר באקסוזומים שנגזרו גם מנירונים וגם מאסטרוציטים, מה שמצביע על כך ששני סוגי התאים הללו עשויים לתרום להתפשטות הפתולוגיה ב-ALS [153]. TDP-43, חלבון נוסף המעורב בפתוגנזה של ALS, זוהה באקסוזומים שטוהרו מנוזל המוח השדרתי של חולי ALS [243], התומך ברעיון שאקסוזומים תורמים להתפשטות המחלה. ואכן, נוזל מוחי המועשר ב-TDP-43- המכילים אקסוזומים הצליח לקדם הצטברות של TDP רעיל-43 בתאי גליומה U251 אנושית [244]. יתר על כן, אוליגומרים TDP-43 הקיימים אינקסוזומים הועברו בין תאיים [245]. באופן מעניין, רמות של TDP אקסוזומלי-43(חלבון באורך מלא ושברי C-terminal) מווסתות במוחם של חולי ALS.

כאשר תאי Neuro2a נחשפו לאקסוזומים ממוחי ALS, TDP-43 הופצה מחדש בציטופלזמה של תאי Neuro2a [246]. בהשוואה למחלות נוירודגנרטיביות אחרות, מחקר על הפתוגנזה של מחלה קטלנית הרסנית זו מוגבל הרבה יותר.

חלק גדול מהמחקר בוצע במבחנה. עם השכלול של טכניקות בידוד אקסוזומים מרקמת המוח, יש לקוות שתהיה לנו תמונה ברורה יותר של התפקיד שמשחקים אקסוזומים בהפצת ALS. מהדיון לעיל על מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות, ברור שאקסוזומים מספקים כלי להעברה. של חלבונים מקופלים שגויים (או חלבונים רעילים) ובכך ממלאים תפקיד בהתפשטות המחלה.

אין ספק שהעברת חלבונים רעילים דרך אקסוזומים היא לא דרך ההעברה היחידה. עם זאת, היבט חשוב שיש לקחת בחשבון הוא שאקסוזומים עשויים לספק סביבה מתאימה לחלבונים להצטבר ולהישאר בצורה מצטברת.

בשלב זה, איננו מבינים אם אקסוזומים נמצאים בליבת הפתולוגיה של מחלות ניווניות או אם הם משתחררים כתוצאה של תהליך המחלה. הבנה טובה יותר של האופן שבו חלבונים רעילים נארזים לתוך אקסוזומים וכיצד הם מועברים לתאים תמימים תספק תובנה חשובה על הפתוגנזה של מחלות הרסניות הכוללות חלבונים מקופלים שגויים.

מידע זה יספק הזדמנויות לאסטרטגיות טיפוליות משופרות ובתקווה לטיפולים מותאמים אישית. אקסוסומים ומחסום הדם-מוח: מחסום הדם-מוח הוא מחסום פיזי בין המוח למחזור הדם ההיקפי, השולט בזרימה ובפליטה קפדנית של מולקולות כדי לשמור על הומאוסטזיס.

עדויות מצטברות מצביעות על כך שלאקסוזומים יש את היכולת המדהימה לחצות את מחסום הדם-מוח משני הכיוונים. מטענים חיצוניים נושאים מטענים של חלבוני ממברנה וציטוסוליים וחומרים גנטיים כגון mRNAs, רנ"א לא מקודדים כולל מירנאים שבדרך כלל אינם חוצים את קרום הפלזמה.

הוכח כי אקסוזומים המשתחררים מתאי סרטן הורסים את מחסום הדם-מוח באמצעות פעולת המיקרו-RNA-181c, מה שמוביל למיקום מוטעה של אקטין ואולי, וכתוצאה מכך לפירוק שלמות מחסום הדם-מוח. דליפה כזו של מחסום הדם-מוח נראית גם במקרים של ניוון עצבי לעיתים קרובות כתוצאה מדלקת עצבית.

יתר על כן, mRNA ספציפיים לגליובלסטומה זוהו באקסוזומים במחזור הדם ההיקפי [247]. עדויות ניסיוניות מצביעות על כך שאקסוזומים יכולים לחצות את מחסום הדם-מוח מהפריפריה ולהתמקם במוח. ניתוחים של אקסוזומים המסומנים בלוציפראז עם פלורסנט הוכיחו שהם יכולים להצטבר במוח מהפריפריה [248,249].

אקסוזומים עמוסים ב-siRNA הצליחו להעביר את המטען שלהם לנוירונים, מיקרוגליות ואוליגודנדרוציטים במוח כשהם ניתנים לווריד [208]. אקסוזומים שמקורם בתאים המטופואטיים ניתנים להעברה ל-Purkinjecells במוח, ובעיקר הצליחו לווסת את ביטוי הגנים בתאים אלה. תצפית זו מעידה כי להעברת אקסוזומים דרך מחסום הדם-מוח יכולות להיות השלכות תפקודיות.

היכולת של אקסוזומים לחצות את מחסום הדם-מוח מציגה פוטנציאל גדול עבור אקסוזומים כמערכת העברת תרופות. חשוב לא פחות הוא שלקליטה של ​​המטען האקסוזומלי על ידי תאי המקבל יכולה להיות השפעות תפקודיות עמוקות על מערכת העצבים המרכזית.

לפיכך, הבנה של האופן שבו אקסוזומים חוצים את מחסום הדם-מוח בצורה דו-כיוונית יכולה להיות בעלת פוטנציאל טיפולי רב ושימושי אבחוני. הערות סיכום: מכיוון ששדה האקסוזומים עד לצמיחה אקספוננציאלית, זה אולי בלשון המעטה לומר שיש דרישה ליותר אחידות של בידוד ואיפיון אינ-אקסוזום שיטות. חידוד של בידוד אקסוזומים בסביבה in vivo יאפשר גילוי של פונקציות ביולוגיות חדשות של אקסוזומים.

מחקרים אקסוזומיים רבים בוצעו באמצעות תאים שהורבו במבחנה. מחקרים עתידיים הכוללים מחקר בבעלי חיים ומחקר קליני יהיו מפתח לפתיחת הפוטנציאל של ביולוגיה אקזוזומית. במיוחד, הבנה טובה יותר של התפקיד שממלאים אקסוזומים בפתוגנזה של ניוון עצבי תסלול את הדרך לאפיקים טיפוליים חדשים.

זה משמעותי במיוחד ככל שהאוכלוסייה המזדקנת גדלה ואיתה שכיחות גוברת של מחלות ניווניות עצביות. ניתן לרתום את התוכן הביולוגי של אקסוזומים לגילוי סמנים ביולוגיים המסייעים באבחון ובמחקרי מעקב פרוגנוסטיים. יש לכך חשיבות מיוחדת שכן אקסוזומים נמצאים ברוב הנוזלים הביולוגיים והמטען הביולוגי יציב ומוגן בגבולות ממברנות אקסוזום.

פרספקטיבה עתידית של אקסוזומים בניוון עצבי: הידרדרות איטית ומתקדמת באיכות החיים של חולים הסובלים ממחלות נוירודגנרטיביות משפיעה הרסנית לא רק על חולים אלא גם על בני משפחה ואנשי מקצוע רפואיים. חוקרים ברחבי העולם עוסקים במאמצים לזהות סמנים ביולוגיים שיזהו באופן חד משמעי סימנים מוקדמים למחלות משתקות אלו. תפקוד לקוי של ריח הגורם לאובדן (אנוסמיה) או הפחתה (היפוזמיה) של ריח נחשב סימן מוקדם למחלות ניווניות עצביות [250-252].

למרבה הצער, פגיעה בריח אינה מחלות ניווניות ייחודיות בלבד, שכן חשיפה לסמים לרעה כגון אלכוהול, זיהומים ויראליים כגון COVID-19, טראומה או סינוסיטיס פשוט או polyposis nasi מפריעות גם ליכולות הריח [253-255].

זיהוי מוטציות ספציפיות לגנים; רמות חלבון שעבר שינוי ו/או קיפול שגוי ב-CSF; והדמיית PET תרמו תרומה משמעותית להבנתנו את התקדמות המחלה. לאחרונה, אקסוזומים הראו הבטחה גדולה בעזרה לנו להבין את הפתוגנזה של התפשטות המחלה ובזיהוי חלבונים ייחודיים הקשורים לאקסוזום, RNA לא מקודדים, שומנים או מטבוליטים כסמן ביולוגי. s) עבור מחלה נוירודגנרטיבית ספציפית.

גילוי סמנים ביולוגיים למחלות נוירודגנרטיביות הוא קריטי במיוחד מכיוון שמחלות אלו מתקדמות בשקט לפעמים במשך עשרות שנים לפני ביטויים קליניים ברורים. מוות נוירוני מהותי כבר התרחש בשלבים המאוחרים של המחלה בעת ביצוע האבחנה. לפיכך, הטיפולים הנוכחיים הם פליאטיביים רק לאחר שהמחלה מאובחנת בשלבים המאוחרים של המחלה.

זיהוי של שינויים המתרחשים לפני הופעת סימני מחלה גלויים הוא אפוא חיוני ליכולתנו לזהות סמנים ביולוגיים של מחלה. זיהוי של סמנים ביולוגיים בתחום המחלות הנוירו-דגנרטיביות מעוכב כיום עקב היעדר ניתוח שיטתי של אקסוזומים מתחילת המחלה.

מכיוון שנוזלים ביולוגיים מועשרים באקסוזומים, ניתוח של אקסוזומים באופן קבוע מבני משפחות עם מוטציות ידועות למחלות נוירודגנרטיביות ומודלים של מחלות עשוי להיות הזדמנות אחת לזהות סמנים ביולוגיים. עם זאת, מחקרים כאלה דורשים התחייבות מצד סוכנויות מימון, בני משפחה וחוקרים מאחר ואלו מחקרים ארוכי טווח ומגיעים עם תג מחיר משמעותי.

תרומות מחבר: שני המחברים תרמו במידה שווה לכתיבת מאמר סקירה זה. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה קיבל מימון תוך-קירי מהמחלקה לאנטומיה ופיזיולוגיה, המכללה לרפואה וטרינרית באוניברסיטת קנזס סטייט.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטי.

תודות: אנו מתנצלים בפני עמיתינו שאת עבודתם לא הצלחנו לכלול בסקירה זו עקב מגבלת מקום. המחברים מודים ללקצ'נוב, קונושנקו וקראומר אלברס על כך שאפשרו לנו לעשות שימוש חוזר בדמויות מכתבי היד שלהם, כמו גם לספק לנו תמונות מקוריות באיכות גבוהה של הדמויות. המחברים מודים לג'ון ווילי ובניו, בע"מ, ל-Hindawi Publishers ול-Rockefeller University Press על שהתירו לנו לעשות שימוש חוזר בתמונות מכתבי יד שפורסמו במקור באחד מכתבי העת שלהם. אנו גם אסירי תודה ל-Rockefeller University Press על הוויתור על האגרה לשימוש חוזר בשלוש תמונות מכתב יד.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. קומארי, מ.; Duraiswami, S. תצפיות אולטרה-סטרוקטורליות על אינטראקציה בין תאי נבט Sertoli. Cytologia 1987, 52, 111-116. [CrossRef]

2. Chieregatti, E.; Meldolesi, J. Regulated exocytosis: אברונים חדשים למטרות לא הפרשה. נאט. כומר מול. Cell Biol. 2005, 6,181–187. [CrossRef] [PubMed]

3. שמיד, SL; סורקין, א.; Zerial, M. Endocytosis: עבר, הווה ועתיד. קר אביב הארב. פרספקטיבה. ביול. 2014, 6, a022509.[CrossRef] [PubMed]

4. Raposo, G.; Stoorvogel, W. Extracellular vesicles: Exosomes, microvesicles, and friends. J. Cell Biol. 2013, 200, 373–383. [CrossRef][PubMed]

5. חשמליות, EG; לאוטר, CJ; סאלם, נ., ג'וניור; Heine, U. פילינג של אקטו-אנזימים של ממברנה בצורה של מיקרו-שלפוחיות. Biochim.Biophys. Acta 1981, 645, 63–70. [CrossRef]

6. ספה, י.; Buzàs, EI; Di Vizio, D.; Gho, YS; הריסון, פ.; היל, א.פ; Lötvall, J.; Raposo, G.; Stahl, PD; ת'רי, סי; et al. היסטוריה קצרה של כמעט EV-erthing-העלייה והעלייה של שלפוחיות חוץ-תאיות. J. Extracell. שלפוחיות 2021, 10, e12144. [CrossRef]

7. הרדינג, ג; היוזר, י. Stahl, P. אנדוציטוזיס בתיווך קולטן של טרנספרין ומיחזור של הקולטן לטרנספרין ב-ratreticulocytes. J. Cell Biol. 1983, 97, 329–339. [CrossRef]

8. פאן, BT; בלשטיין, ר.; Johnstone, RM אובדן קולטן טרנספרין במהלך הבשלת רטיקולוציטים של כבשים במבחנה. גישה א-אימונולוגית. Biochem. י' 1983, 210, 37–47. [CrossRef]

9. פאן, BT; טנג, ק.; וו, סי; אדם, מ.; Johnstone, RM עדות מיקרוסקופית אלקטרונית להחצנה של ה-transceptrinreceptor בצורה שלפוחית ​​ברטיקולוציטים של כבשים. J. Cell Biol. 1985, 101, 942–948. [CrossRef]

10. ג'ונסטון, RM; אדם, מ.; Hammond, JR; אור, ל.; Turbide, C. היווצרות שלפוחית ​​במהלך הבשלת רטיקולוציטים. קשר של פעילויות קרום פלזמה עם שלפוחיות משוחררות (אקסוזומים). ג'יי ביול. Chem. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com