Schlafens יכול לשים וירוסים לישון חלק 2

5. SLFN5 כמאפנן אותות חיסוני מולד

למרות ש-IFNs מסוג I ממלאים תפקיד חשוב בהגנה של המארח מפני זיהום פתוגן, הייצור שלהם חייב להיות מווסת כראוי כדי למנוע תגובות חיסוניות מזיקות מדי. לפיכך, מווסתים שליליים חיוניים לתאים להתאושש מאותת IFN, שכן חוסר ויסות בייצור IFN מוביל להפרעות אוטואימוניות. חלק מה-ISGs יכולים לווסת מסלולים המשפיעים על הביטוי שלהם, לחיוב או לשלילה.

לדוגמה, ISG56 קשור לחלבון המתאם STING, ומשבש את האינטראקציה של STING עם מולקולות במורד הזרם VISA/MAVS או TBK1, מעכב הפעלת IRF3 הנגרמת על ידי וירוס, ביטוי IFN ותגובות אנטי-ויראליות תאי. רגולטור שלילי נוסף הוא ISG15 deconjugating protease ubiquitin peptidase 18 (USP18). USP18 מעכב איתות JAK-STAT על ידי אינטראקציה עם IFNAR2 באופן בלתי תלוי פרוטאז [64].

פרוטאז ניתוק (uPA) הוא פרוטאז חשוב שיכול לפרק חלבונים במטריקס החוץ-תאי ולהשתתף בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים כגון נדידת תאים, גרורות של גידול ואנגיוגנזה. מצד שני, חסינות היא מנגנון הגנה חשוב של גוף האדם מפני פתוגנים ותאי גידול. אז מה הקשר בין uPA לחסינות?

מספר מחקרים הראו ש-uPA יכול להשפיע על תפקוד מערכת החיסון באמצעות מספר מנגנונים. ראשית, הביטוי של uPA והקולטן שלו uPAR יכולים לווסת את הנדידה והחדירה של תאי מערכת החיסון, ובכך להשפיע על התרחשות הדלקת והתגובה החיסונית. שנית, uPA יכול להפעיל פרוטאזות אחרות על פני השטח של תאי מערכת החיסון, כגון MMPs, cathepsins וכו', ובכך להשתתף בתהליכים ביולוגיים כגון העברת אותות, התפשטות והתמיינות. והכי חשוב, uPA יכול להשפיע גם על תהליך המעקב החיסוני של הגידול, מה שהופך את מערכת החיסון האנושית לא מסוגלת לזהות ולתקוף תאים סרטניים, ובכך לקדם את צמיחת הגידול וגרורות.

בסך הכל, תפקידה של uPA בצמיחת הגידול ובפתולוגיה נחקר בהרחבה, בעוד שהשפעתו על מערכת החיסון טרם נחקרה יותר. מחקר עתידי יכול להתחיל מההיבטים של uPA בחדירת תאי חיסון, ויסות חיסון ובריחה חיסונית של הגידול, לחקור את הקשר בין uPA למערכת החיסון, ולספק רעיונות ויעדים חדשים לפיתוח טיפול בגידול ואימונותרפיה. מנקודת מבט זו, עלינו לשים לב לשיפור החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות. משחת בשר עשירה בחומרים נוגדי חמצון שונים, כגון ויטמין C, ויטמין C, קרוטנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לנקות רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני. לעורר ולשפר את ההתנגדות של מערכת החיסון.

יתרונות לחץ cistanche tubulosa

דווח כי SLFN5 אנושי הוא מווסת שלילי של שעתוק גנים המושרה על ידי IFN [65]. נמצא כי STAT1 קיים כקומפלקס הקושר את החלבון SLFN5 באופן תלוי IFN מסוג I ונקשר לאלמנט ISRE בפרומוטור של ISGs. נראה כי SLFN5 משמש כמדכא של שעתוק גנים המושרה על ידי STAT1- באמצעות אינטראקציה ישירה של חלבון. בהתאם לכך, הוכח ש-SLFN5 מועשר על המקדמים של ISGs הניתנים להשראת IFN מסוג I, שבהם STAT1 נקשר.

ניסויים במיקרו-מערכים גילו שתאי נוק-אאוט של SLFN5 ביטאו יותר ISGs מאשר תאים מסוג פרא, מה שמצביע על תפקיד פוטנציאלי ל-SLFN5 בוויסות STAT1-תיווך של IFN-סוג ISGs שמקורו בהפעלה תעתיק של ISGs [65]. באופן דומה, בפיברובלסטים של עורלה אנושית ובתאי HeLa, הרמה הבסיסית ISG15, חלבון אנטי-ויראלי ידוע, עלתה עקב דלדול SLFN5; בנוסף, נצפתה אינדוקציה מהירה של ביטוי חלבון ISG15 על ידי נגיפי DNA, כגון ציטומגלווירוס אנושי (HCMV), [20]. בהתאם, נראה כי SLFN5 הוא מדכא שעתוק של שעתוק גן IFN, כמו גם גן תגובה מגורה IFN.

חלבוני ZEB הם גורמי שעתוק קושרי אצבע E homeobox הידועים בעיקר בתפקידם בהנעת מעבר אפיתל-למזנכימלי וגרורות בכמה סוגי סרטן, כולל תאי סרטן מוטנטיים BRCA [66,67]. הם גם מתבטאים באופן נרחב על ידי תאי חיסון, ומווסתים רשתות תעתיק חשובות הנחוצות להתמיינות, תחזוקה ותפקוד של תאי חיסון [68].

לאחרונה נמצא כי SLFN5 אנושי יכול לעכב את שעתוק ZEB1 על ידי קשירה ישירה למוטיב הקישור של SLFN5 על מקדם ZEB1, ובכך לשמור על מורפולוגיה של תאי האפיתל ולעכב גרורות בתאי סרטן מוטנטיים BRCA [69,70]. SLFN5 מגדיל את ה-PTEN על ידי ויסות מטה של ​​התעתוק של ZEB1. דרך ציר PTEN/PI3K/AKT/mTOR, עלייה ב-PTEN מעכבת את צמיחת אדנוקרצינומה של הריאות ומעודדת אפופטוזיס [47].

למרות שהאינטראקציה של SLFN5 עם מקדם ZEB1 בתאי חיסון לא אומתה, דוחות אלה מציעים תפקידים עבור SLFN5 כמאפנן רב תכליתי של תאי חיסון. מעניין, SLFN12 מעכב ZEB1; עם זאת, בניגוד ל-SLFN5, ההנחה היא שהוא משפיע על ויסות פוסט-תעתוק בשל הלוקליזציה הציטופלזמית שלו ללא רצף אותות הלוקליזציה הגרעיני. ביטוי יתר של SLFN12 האיץ את פירוק פרוטאזום ZEB1 והאט את תרגום ZEB1 בתאי סרטן שד משולשים שליליים [9].

6. SLFN5, חרב פיפיות בטיפול IFN

מחלות ממאירות מסוימות ניתנות לטיפול באמצעות טיפול IFN בשילוב עם כימותרפיה והקרנות. ניתן לטפל בממאירות המטולוגית ולימפומות בגישה טיפולית זו [71]. IFN 2b רקומביננטי ניתן לחולים עם הישנות של מלנומות [72]. הפטיטיס B והפטיטיס C מטופלים עם IFN ותרופות אנטי-ויראליות אחרות, בדרך כלל בשילוב [73,74]. ההשפעות האנטי-סרטניות של IFNs מסוג I זכו להכרה נרחבת בעשורים האחרונים, במיוחד מעורבותן בתיווך אינטראקציות בין גידולים למערכת החיסון.

במלנומה ממאירה של עכברים וקרצינומה של תאי כליה, IFN מקדם את הביטוי של Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 ו-Slfn8. האובדן של Slfn2, Slfn4 או Slfn5 הגביר את התפשטות התאים וצמיחה ממאירה בלתי תלויה בעיגון, תוך הפחתת ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית של IFN, מה שמרמז על תפקידים מכריעים עבור Schlafens בגידול הגידול ובקרת צמיחת תאים ניאופלסטית [75].

כל ביטוי ה-mRNA האנושי של Schlafen הושרה במלנוציטים נורמליים על ידי טיפול ב-IFN, בעוד שרק SLFN5 הושרה בתאי מלנומה ממאירים ותאי קרצינומה של תאי כליה [8,40]. כאשר תאי מלנומה מעוררים עם IFN, ביטוי SLFN5 מוגבר במידה ניכרת, ומפחית את התפשטות תאי הסרטן. לעומת זאת, הדלדול של SLFN5 הגביר את היכולת של מלנומות ליצור מושבות, אפילו בנוכחות IFN [40].

זה מצביע על תפקיד פוטנציאלי של SLFN5 בהשפעות האנטי-סרטניות של IFN. עם זאת, SLFN5 עשוי גם להפחית את ההשפעה האנטי-סרטנית של IFN בתאי סרטן גליומה על ידי דיכוי משותף של תמלול תגובות IFN בתיווך STAT1-, בניגוד לתפקידו המועיל במלנומה וקרצינומה של תאי כליה [65]. הפחתת SLFN5 מובילה לרגישות תאית מוגברת לתגובות אנטי-פרוליפרטיביות הנגרמות על ידי IFN בתאי גליובלסטומה, מה שמרמז ש-SLFN5 מתפקד כמווסת שלילי של תגובת IFN בתאי סרטן גליומה [65].

לפיכך, מיקוד טיפולי עתידי של SLFN5 בגידולים ממאירים עשוי לדרוש ניתוח מדויק של גורמים קשורים אחרים, ותכנון של מיקוד טיפולי של גידול מסוים עשוי להידרש למיקוד סלקטיבי של SLFN5.

7. פונקציות של Schlafen ויראלי

נוכחותם של v-Slfn ORFs שלמים בחלק מה-OPVs מעידה על כך שהוא עשוי להישמר לתפקוד קריטי. למרות שיש מעט חקירות על התפקוד של v-Slfn, דווחו מחקרים מפורטים יחסית במבחנה ו-in vivo על v-Slfn מ-CMLV. הביטוי של גן זה אושר שעתיים לאחר הדבקה ב-CMLV והתבטא בשלב מוקדם של זיהום ללא תלות בשכפול ה-DNA הנגיפי [35].

בניגוד ל-Slfn1 של עכבר, הביטוי של CMLV v-Slfn אינו משפיע על התפשטות הפיברובלסטים של עכברים. סביר להניח שזה נובע מחוסר הדמיון בין 27 חומצות האמינו הראשונות של Slfn1 ו-v-Slfn של עכבר, אזור החיוני לעיכוב גדילת תאי פיברובלסט1-מתווך בעכבר. כאשר החלבון CMLV v-Slfn התבטא ב-VACV חסר v-Slfn שלם, זה לא השפיע על שכפול הנגיף הרקומביננטי או על מורפולוגיה של הפלאק [35].

בנוסף, זיהום תוך עורי של עכברים עם VACV רקומביננטי זה לא השפיע על גודל הנגע בעור [35]. עם זאת, בעכברים עם זיהום תוך-אף, v-Slfn גרם לפחות ירידה במשקל והתאוששות מהירה יותר בהשוואה לקבוצות הביקורת. בשלושה ימים לאחר הדבקה in vivo, הטיטר הנגיפי היה זהה לזה של קבוצת הביקורת, אך עד שבעה ימים נצפתה הנחתה מתווכת V-Slfnmediated.

זה מצביע על כך שביטוי v-Slfn אינו מונע שכפול ויראלי, אלא מאיץ פינוי ויראלי על ידי מערכת החיסון. זה עולה בקנה אחד עם התצפית שהנגיף הרקומביננטי הנושא v-Slfn התעכב בהתפשטות לטחול והתפנה מהר יותר מאיבר זה. בנוסף, נצפה גיוס נרחב יותר של לימפוציטים לרקמת ריאה נגועה בנוכחות ביטוי v-Slfn, אם כי תאים אלו הופעלו פחות. וירוסים ארסיים מאוד יכולים להציף במהירות את המארח שלהם, ולהגביל את ההעברה הוויראלית. הרעיון ש-v-Slfn יכול להפחית את הארסיות של נגיפי אבעבועות, ולאפשר לנגיף להתפשט בצורה מתאימה באוכלוסיית המארח, משכנע [35].

לאחרונה התגלתה תכונה חדשה של v-Slfn בנגיפי אבעבועות (איור 1). סינתאז מחזורי GMP-AMP (cGAS) מזהה DNA ציטוזולי במהלך זיהום בנגיף ומשרה מצב אנטי ויראלי. cGAS מפעיל את הממריץ של גנים אינטרפרון (STING) על ידי סינתזה של שליח שני, GMP-AMP מחזורי (cGAMP) [76-78]. עם גילוי נוקלאז של cGAMP ויראלי בשם Poxin (נוקלאז חיסון נגד אבעבועות), הפוטנציאל האימונומודולטורי של נגיפי אבעבועות קיבל פרספקטיבה חדשה [6].

מחקרים אחרונים הוכיחו כי Poxin, שהוא תחום של v-Slfns, יכול לפרק cGAMP ונדרש כדי להימנע מהפעלת cGAS-STING [79-81]. אבעבוע התגלה כתוצר של הגן VACV B2R. גן זה ידוע גם בשם p26 בנגיפי אנטומפוקס ובאקולוווירוס [80]. רוב נגיפי האורטופקס כוללים חלבון v-Slfn המורכב משני תחומים שהתפתחו ממקורות שונים. על פי ניתוח רצף חומצות אמינו, תחום הדומה לרצף baculovirus p26 מתמזג ל-N-terminus של תחום v-Slfn בדומה לצורת העכבר הקצרה Schlafen [35]; התחום הדומה26-זה הוא Poxin, הנוקלאז של cGAMP. VACV, שבו דווחה לראשונה פעילות Poxin, אינו שומר על v-Slfn שלם. האובדן של Poxin הביא להפחתה ניכרת בשכפול VACV in vivo [80].

חשיבות העצמי, הכוללת את תחום ה-Poxin, נחקרה בהרחבה בנגיף אקטרומיליה (ECTV), הגורם לאבעבועות עכברים. תחום ה-Poxin, אך לא התחום דמוי Slfn, היה מספיק כדי לעכב איתות cGAS-STING עם פעילות נוקלאז של cGAMP באופן דומה לאיחוי של תחום דמוי Poxin-Schlafen באורך מלא. זה מצביע על כך שתחום ה-ECTV Poxin משמר את מלוא הפוטנציאל של v-Slfn כדי למנוע הפעלה של חישת DNA דרך ציר cGASSTING [79].

במספר מודלים של זיהום בעכברים, השכפול של ECTV חסר v-Slfn הוחלש באופן משמעותי, ועכברים הציגו תגובת IFN חזקה [79]. היתוך תחום דמוי אבעבועות-שלאפן של v-Slfn נשמר מאוד על פני נגיפי אורטופקס, כגון ECTV, CMLV, וירוס אבעבועות הקופים הזואונוטי המתעורר, מה שמרמז על החשיבות של פעילות נוקלאז של cGAMP.

תפקידו של התחום דמוי Slfn בהפעלת פוקסין אינו ברור. Poxin שמר על פעילות ה-cGAMP נוקלאזות שלו בהיעדר התחום דמוי Slfn. עם זאת, עדיין יש צורך לחקור מדוע התחום דמוי Slfn נשמר ב-OPVs רבים. בהתחשב בתצפית שהוזכרה לעיל כי הארסיות של וירוסים כימריים הופחתה על ידי הוספת התחום דמוי Slfn של CMLV ל-VACV, זוהי השערה סבירה שוויסות הארסיות הנגיפית עשויה לתרום ליצירת תנאים נוחים להתפשטות הנגיף בטבע.

8. Schlafens כגורמי הגבלה אנטי-ויראליים

גורמי הגבלה אנטי-ויראליים הם חלבונים תאיים מארח הפועלים כקו הגנה ראשון, המונע שכפול והתפשטות ויראלי. גורמי הגבלה מזהים פתוגנים ומפריעים לשלבים ספציפיים במחזור הזיהומי של הנגיף. התכונות הייחודיות של גורמי הגבלה המשמשים להגבלת וירוסים בשלבים מוקדמים כוללים ביטוי מכונן, פעילות עצמאית ופעולה מיידית [82]. גורמי ההגבלה מוגברים מדי פעם בתגובה ל-IFNs. למרות שסוגי תאים רבים מבטאים באופן מכונן גורמי הגבלה ברמות נמוכות הנדרשות על ידי תאים בהיעדר פלישת פתוגן, השליטה היעילה של פתוגן דורשת לעתים קרובות אינדוקציה של גורמי הגבלה בתגובה לזיהום [83]. מאחר ש- Schlafens שייכים לקבוצה של ISGs שביטוים מוגבר בתגובה לזיהום ויראלי או גירוי עם דפוסים מולקולריים שונים הקשורים לפתוגניים (PAMPs) [36-39], הונחה כי ייתכן שיש להם פעילות אנטי-ויראלית.

יחד עם גילוי הפונקציות הביולוגיות התאיות של Schlafens במהלך העשור האחרון, נחשפו גם אינטראקציות עם וירוסים. בחלק זה, אנו מתארים את הפונקציות האנטי-ויראליות המוכרות של Schlafens, תוך סקירתם בסדר הכרונולוגי שבו דווחו (איור 2). מנגנוני ההתחמקות החיסונית שבאמצעותם וירוסים נוגדים גורמי הגבלה רבים הובהרו. יתר על כן, בהתאם לנושא לפיו וירוסים יכולים לסתור גורמי הגבלה כחלק ממנגנוני התחמקות חיסונית, ישנן כמה דוגמאות שדווחו לאחרונה לאסטרטגיות ויראליות לנטרל את הפעולה האנטי-ויראלית של Schlafens.

דווח כי ל- Schlafens השייכים לקבוצות שונות יש תפקידים שונים, במהלך הדבקה, בווירוסים רבים. ישנן עדויות לכך שהתקלה של עכבר Slfn2 מקבוצה I נותנת נטייה לתאים לזיהום בנגיף במונחים של חסינות נרכשת [55]. Group II SLFN12 הוא מועמד לגורם אנטי-ויראלי נגד וירוס סטומטיטיס שלפוחית ​​ורטרו-וירוסים שונים, כולל HIV-1, נגיף אנמיה זיהומית סוסים (EIAV), רטרו-וירוס אנדוגני אנושי מסוג K (HERK-V), וירוס לוקמיה של עכברים (MLV), ו-Primate Foamy Virus (PFV) [84,85]. עם זאת, חסרים מחקרים על האינטראקציה של צורות קצרות או ביניים אלה של Schlafens עם וירוסים, ורוב המחקרים עד כה התמקדו בתפקוד האנטי-ויראלי של Schlafens קבוצה III. לכן, חיוני לחקור אם התחום המורחב של מסוף C של Schlafens ממלא תפקיד משמעותי בתפקוד גורם ההגבלה הפנימי שלהם.

8.1. תפקידים של SLFN11 במהלך הדבקה בנגיף

SLFN11 אנושי דווח לראשונה בשנת 2012 כמעכב חזק של וירוס כשל חיסוני אנושי 1 (HIV-1) המפריע לייצור חלבון ויראלי [18]. זה התגלה על ידי Li et al. ש-SLFN11 קושר RNAs העברה (tRNAs) ומדכא ייצור חלבון תלוי באופן סלקטיבי בשימוש בקודונים [18]. מחקר נוסף גילה כי SLFN11 סוסים מעכב את היווצרות EIAV על ידי מנגנון דומה לזה המופעל על ידי SLFN11 אנושי [23]. חקירה שיטתית של מחזור שכפול ה-HIV הוכיחה ש-SLFN11 אינו משפיע על שעתוק הפוך, אינטגרציה או יצירת ויצוא גרעיני של RNA ויראלי, ואינו מפריע לניצוץ או שחרור חלקיקים נגיפיים. במקום זאת, נמצא שהוא מעורר עיכוב סלקטיבי של סינתזת חלבון ויראלי.

על ידי ניצול הטיית קודון ויראלי מסוימת על נוקלאוטיד A/T, SLFN11 מתפקד ברגע של ייצור חלבון ויראלי. למרות שהאפקט האנטי-ויראלי של SLFN11 היה דומה לזו של וירוסים אחרים עם הטיית קודון לא שכיחה, כמו שפעת, הוא לא היה יעיל נגד נגיף האדנו או נגיף הרפס סימפלקס (HSV). ממצאים אלה קבעו ש-SLFN11 הוא גורם הגבלה יעיל ביותר שניתן להשראת אינטרפרון עבור רטרו-וירוסים, כגון HIV, שמתווך השפעות אנטי-ויראליות באמצעות אבחנה בשימוש בקודונים [18]. ממצא מסקרן זה עשוי להסביר חלקית את דיכוי ה-IFN שנצפה בעבר של סינתזה ספציפית לחלבון ויראלי בתאים נגועים ב-HIV [18,86]. זה גם מדגיש כיצד המערכת החיסונית יכולה לנצל הבדלים אפשריים בין עצמי ללא-עצמי עבור תאים מארח כדי למקד ולחסל וירוסים. לא נראה שיש העדפה לסוג tRNA בקשירה של SLFN11 ל-tRNAs [18].

יהיה צורך לערוך ניסויים ביוכימיים כדי לחשוף כיצד SLFN11 מווסת את תפקוד ה-tRNA ומשפיע על השימוש בקודונים ספציפיים לווירוס. SLFN11 מתבטא מאוד, לא רק בתאי CD4 פלוס T אלא גם במונוציטים ו-moDCs [37,87]. ידוע כי תאי CD4 פלוס T הם המאגר העיקרי לזיהום HIV סמוי, וניתן לבסס חביון HIV גם במונוציטים ומקרופאגים [88]. לפיכך, ביטוי גבוה של SLFN11 בתאים אלו נחשב כבעל תפקיד בזיהום סמוי ב-HIV והוא עשוי להיות מרכיב מפתח בתגובה החיסונית המולדת ל-HIV.

לאחרונה התגלה כי Slfn2 של עכבר נקשר ל-tRNA ומעכב את הפירוק שלו בסביבת עקה חמצונית [89]. למרות שמחקר זה הראה ש-Slfn2 עיכב זיהום של ציטומגלווירוס עכברים (MCMV), התוצאה נבעה מחסינות אדפטיבית בתיווך תאי T [89]. עם זאת, תצפיות אלה ראויות לבדיקה יסודית של האינטראקציה בין אפנון tRNA של Slfn2 לבין רטרו-וירוסים של עכברים, כמו גם ההקבלות וההבדלים עם SLFN11 אנושי. מכיוון שהחלק ה-N-טרמינלי של SLFN11 מעורב בקישור tRNA, ייתכן שיש קווי דמיון אבולוציוניים ברצף עם הצורה הקצרה Slfn2. בנוסף, הגילוי ש-SLFN13 ו-SLFN14 משתתפים באפנון tRNA סולל את הדרך לחקירות עתידיות כדי לזהות אם Schlafens חולקים פונקציות משותפות בביולוגיה של tRNA [24,90].

מכיוון שהגנום הנגיפי הנכנס של נגיפי RNA חד-גדילי בעל חוש חיובי דורש תרגום מיידי כדי לאפשר שכפול, וירוסים אלו רגישים במיוחד להשפעות של SLFN11 על סינתזת חלבון. זה הוכח בסוג Flavivirus, כולל וירוס הנילוס המערבי (WNV), וירוס הדנגי (DENV) ו-Zika Virus (ZIKV) [21]. ישנם קווי דמיון והבדלים במנגנון הפעולה של חלבוני Schlafen כנגד וירוסי פלאווי ולנטיוירוסים. החלק ה-N-טרמינלי של SLFN11 חיוני ומספיק לפעילות אנטי-ויראלית, מכיוון שהוא מונע שינויים הנגרמות על ידי וירוסים ברפרטואר ה-tRNA של תאים נגועים. בניגוד לזיהום ב-WNV, שהשפיע רק על תת-קבוצה של tRNA בתאים חסרי SLFN11- [21], HIV-1 העלה את רמות ה-tRNA הכוללות בהיעדר SLFN11 [18].

היכולת של SLFN11 לווסת את שפע מאגרי ה-tRNA יכולה להיות קשורה לרגישות של תאים לחומרים מזיקים ל-DNA. מספר מחקרים מצאו שתאי סרטן בעלי ביטוי גבוה יותר של SLFN11 פגיעים יותר לחומרים מזיקים ל-DNA [12,33,91,92]. רמות גבוהות יותר של SLFN11 עשויות להגביל את מספר ה-tRNAs המסוימים המשפיעים על התרגום של חלבוני תיקון DNA המקודדים על ידי מסגרות קריאה פתוחות מוטות קודון, כגון ATM ו-ATR [93]. בנוסף, SLFN11 מעכב באופן בלתי הפיך את שכפול ה-DNA באתרי נזק ל-DNA בצורה תלויה בדומיין C-terminal helicase [34,94]. ידוע כי וירוסים שונים מנצלים חלבונים המעורבים בתגובת נזק ל-DNA של תאי מארח לצורך שכפול יעיל שלהם [95].

המעורבות של חלבוני בקרת נזקי DNA ATM ו-ATR בזיהום ב-HIV נחקרה בהרחבה. ל-ATM יש השפעה חיובית על ביטוי גנים מאוחר של HIV ועל תפקודו של Rev, מווסת פוסט-תעתוק ויראלי [96]; בינתיים, נדרשת פעילות ATR קינאז להשלמת תהליך שילוב ה-DNA הנגיפי ולתמוך בהישרדות של תאים שעברו התמרה [97]. בזיהום ב-ZIKV, מסלול האיתות של ATM מגביר את השכפול הוויראלי [98]. ממצאים אלה מצביעים על כך שיש לחקור את Schlafens עוד יותר במונחים של עמידות תאי מארח לנגיפים המנצלים בצורה חיובית תגובות נזק ל-DNA כדי להבטיח שכפול יעיל.

ZIKV יצרה דאגה נרחבת בשנים האחרונות בגלל יכולתה לגרום לחריגות לידה אצל תינוקות ותסמונת Guillain-Barré במבוגרים. ZIKV יכול להיות מועבר מינית, לשרוד במערכת הרבייה של הגבר [99], ובנקבות לעבור את השליה כדי להדביק את העובר [100]. מידע מוגבל זמין על ההשפעות של ZIKV על בריאות הרבייה והפוריות. בהתחשב בכך ש-SLFN11 אינו מתבטא בשליה או באשכים [22], יש צורך במחקר נוסף כדי לגלות האם הוא קשור גם לזיהומים טרום לידתיים ומיניים.

הגן SLFN11 התפתח תחת ברירה חיובית חוזרת בפרימטים [22]. יתר על כן, היעילות האנטי-ויראלית של SLFN11 הייתה הגבוהה ביותר במיני פרימטים לא אנושיים, כגון גיבונים ומרמוסטים, אך פחות יעילה בבני אדם ובמיני בונובו הקרובים מבחינה אבולוציונית לבני אדם, מה שמעיד על כך שההשפעות של SLFN11 הפכו להיות מאוד ספציפיות למין. לאורך זמן [22]. SLFN11 מתפקד בהיעדר זיהום ומפחית את ייצור החלבון מתמלולי מארח מסוימים [18,93]. זה מרמז כי SLFN11 עשוי לעכב סינתזת חלבון מתמלילים שאינם מותאמים לקודון באופן כללי, ובכך ליצור מראש סביבה תאית לא חיובית לסינתזת חלבון ויראלי.

וירוסים פיתחו דרכים הנוגדות גורמי הגבלת מארח. למרות שהוכחה מגמת ירידה בחלבוני SLFN11 בתאים נגועים ב-HCMV [101], אנטגוניסטים ויראליים ל-SLFN11 לא התגלו במשך שנים רבות. עם זאת, ההשפעה האנטי-ויראלית של SLFN11, והמנגנון האנטגוניסטי הנגיפי שלו על HCMV, הוכחו לאחרונה [102]. החלבון RL1 שבא לידי ביטוי מאוחר של HCMV מכוון ל-SLFN11 לפירוק פרוטאזום והוא הגילוי הראשון של אנטגוניסט ויראלי לגורם הגבלה זה. במחקר זה, נחשף כי קומפלקס Ubiquitin ligase CRL4 E3 הסלולרי מעורב בנוסף בפירוק SLFN11 על ידי RL1 [102].

למרות של-SLFN11 יש השפעה משמעותית על שכפול HIV, WNV ו-ZIKV, נגיפים אלה עדיין יכולים להתרבות בתאים המבטאים SLFN11. בהשוואה לנגיפי flavivirus אחרים או HIV, שכפול DENV מופחת באופן משמעותי על ידי ביטוי SLFN11 [21]. זה מצביע על כך ש-DENV רגיש יותר מאשר וירוסים אחרים להשפעות של SLFN11. לפיכך, ניתן היה לצפות של-DENV חסר מנגנון אנטגוניסטי עבור SLFN11, בעוד ש-WNV, ZIKV ו-HIV-1 עשויים להיות בעלי מנגנונים אנטגוניסטיים מצועפים.

דווח על המנגנון שבאמצעותו הזרחון של SLFN11 על ידי תת-יחידה קטליטית G (PPP1CC) של חלבון פוספטאז 1 מסדיר את יכולת חיתוך tRNA מסוג II [103]. ידוע כי פעילות החלבון הסלולרית מווסתת על ידי קינאזות ויראליות [104]. עדיין לא נמצאו ראיות התומכות בהשערה כי וירוסים מווסתים את הזרחון של SLFN11 באמצעות קינאזות מקודדות וירוסים, או בעקיפין באמצעות קינאזות של תאי מארח, כגון PPP1CC. נדרש מחקר נוסף כדי לחקור את האפשרות שווירוסים מנצלים זרחון חלבון כדי לעקוף את הפעילות האנטי-ויראלית של Schlafens, כפי שנצפה עבור גורמי הגבלה אחרים של המארח [105-112].

8.2. תפקידים של SLFN13 במהלך הדבקה בנגיף

ניתוח קריסטלוגרפי גילה ש-SLFN13 הוא מחלקה חדשה של נוקלאזות tRNA/rRNA [24]. בנוסף, דווח גם של-SLFN13 יש תפקוד אנטי-ויראלי נגד HIV ו-ZIKV על ידי עיכוב סינתזת חלבון באמצעות פעילות נוקלאוליטית, בדומה ל-SLFN11. עם זאת, הקובע העיקרי של ביקוע tRNA על ידי SLFN13, החוסם סינתזת חלבון, הוא המבנה המשני של ה-tRNA ואינו נמצא בקורלציה עם רצף האנטי-קודונים [24], אשר נראה שונה מהמנגנון המבוסס על שימוש בקודונים של SLFN11.

הרצף של התחום ה-N-טרמינלי של SLFN13, הנדרש לתפקוד האנזים, נשמר בחלבוני Schlafen אחרים. עם זאת, שאריות חומצות אמינו ספציפיות טעונות חיוביות שונות. זה אושר שבני משפחה מסוימים, כגון SLFN5 אנושי ועכבר Slfn1, אינם מעורבים בביקוע tRNA [24]. לפיכך, סביר להניח שההתפלגות של שיירי חומצות אמינו טעונות חיובית בתוך התחום ה-N-טרמינלי יכולה לקבוע את היכולת ואת נטיות הבחירה של ביקוע tRNA/rRNA וכן ספקטרום אנטי-ויראלי עבור Schlafens אחרים.

זיהומים בנגיף שפעת A (PR8) ו-B (ויקטוריה) נצפו כגורמים לביטוי SLFN13 mRNA בתאי אדנוקרצינומה A549 בריאות אנושית [19]. אינדוקציה זו הייתה חזקה יותר בזיהום מוטנטי חסר ב-NS1-ויראלי, ככל הנראה בשל היכולת של NS1 לדכא הפעלה מתווכת RIG-I של מקדם IFN [113]. יתר על כן, הדלדול של SLFN13 הגביר את התפתחות הפלאק של וירוסי שפעת A ו-B, מה שמרמז ש-SLFN13 מקדם תגובות אנטי-ויראליות לנגיפים אלה [19]. עם זאת, לא ידוע אם התפקוד האנטי-ויראלי של SLFN13 נגד נגיף השפעת קשור ל-tRNA/rRNA. לכן, יש צורך לקבוע אם הפעילות הנוקלאוליטית של Schlafen היא מנגנון נפוץ לתפקוד אנטי-ויראלי בתיווך שלאפן. היעדר השפעה אנטי-ויראלית של SLFN11 כנגד וירוס עם גנום RNA חד-גדילי בעל חוש שלילי [21] מרמז על קיומו של מנגנון בלתי תלוי בתפקוד נגיף האנטי-שפעת של SLFN13.

8.3. תפקידים של SLFN14 במהלך הדבקה בנגיף

תפקודים אנטי-ויראליים דווחו גם עבור SLFN14, והביטוי מוגבר על ידי זיהום בשפעת A [19]. דלדול של SLFN14 הגביל את הרגולציה של IP-10, ISG עיקרי, בעקבות זיהום בשפעת. תוצאות אלו מצביעות על מנגנון אפשרי שבאמצעותו SLFN14 מזהה את גנום ה-RNA הנגיפי, משפר את האות המפעיל בתיווך RIG-I, ומעכב את שכפול השפעת [19]. עם זאת, יש צורך לאשר האם SLFN14, זהה לזה של הליקאזות, כגון DDX1 או RIG-I, באמת מזהה את הגנום הנגיפי [114]. SLFN14 מעכב את הטרנסלוקציה הגרעינית של נוקלאופרוטאין NP. טרנסלוקציה גרעינית מושהית של NP עלולה לפגוע בשכפול הנגיפי על ידי פגיעה בהובלה הגרעינית של ריבונוקלאופרוטאין ויראלית.

בנוסף להשפעותיו על נגיפי RNA, הוכח כי SLFN14 הוא בעל פעילות אנטי-ויראלית כנגד נגיפי DNA, כגון וירוס אבעבועות רוח (VZV). זיהום VZV גורם לביטוי SLFN14 ומעכב ייצור אנטיגן ויראלי בתאים המבטאים יתר על המידה SLFN14 [19]. למרות שהמנגנון האנטי-ויראלי של SLFN14 נגד נגיפי RNA ונגיפי DNA מובחן, נדרש מחקר נוסף על תחום ההליקאז המשוער של SLFN14 והקשר של איתות IFN בתיווך RIG-I לצורך ניתוח מנגנון מפורט יותר. בנוסף, מכיוון שסוגי תאים המבטאים SLFN14 מוגבלים מאוד, או שרמת הביטוי נמוכה [115], נותר להעריך את התפקוד האמיתי של SLFN14 בתאים נגועים בנגיף.

נמצא כי ל-SLFN14 פעילות אנדונוקלאז קשורה לריבוזום והוא יכול לפרק tRNA, rRNA ו-mRNA [90]. אין סגוליות רצף או סגוליות מבנה מועדפת בביקוע RNA, ופעילות אנזימטית זו היא אך ורק תלוית Mg2 פלוס - ו-Mn2 פלוס ובלתי תלויה ב-ATP [90]. עם זאת, רק הגרסה הקצרה של SLFN14 הקטועה בקצה C-טרמינלי הפגינה פעילות אנזימטית, בעוד ש-SLFN14 באורך מלא חסרה פעילות אנדונוקלאזית ולא נקשרה לריבוזומים [90]. נראה כי תכונה זו היא דרך לשמור על שלמות ה-RNA התאים. מכיוון שחלבון SLFN14 קיים ברמות נמוכות ברוב התאים ומתרחש בגרעין, מצב מבשר לא פעיל הדומה לקספאז עשוי להגן על RNAs תאי מפני פעילות אנדונוקלאז לא ספציפית. זיהומים ויראליים גורמים לביטוי SLFN14 כמו זה של RNase L [116], והוא עשוי להשתתף בפינוי של RNA תאי מלא כדי לעכב רבייה ויראלית. עם זאת, עדיין נדרש להוכיח ש-SLFN14 מעובד לצורה הפעילה לאחר זיהום או בסביבות מסוימות.

8.4. תפקידים של SLFN5 במהלך הדבקה בנגיף

בתאים אנושיים, SLFN5, יחד עם SLFN11, הוא החלבון השכיח ביותר של משפחת Schlafen [18]. SLFN5 הוא חבר גרעיני ממשפחת Schlafen, אשר נקשר להתרבות והתמיינות של תאי חיסון [28,117].

מחקרים מדווחים שנגיף שפעת, WNV וזיהום רינוווירוס מביאים לביטוי מוגבר של SLFN5 [37,118,119]. עם זאת, התפקוד של SLFN5 נגד וירוסים אלה לא נחקר, ובניגוד ל-SLFN11, הוכח בניסוי של-SLFN5 אין פעילות אנטי-ויראלית נגד זיהום HIV [18]. חקירה עדכנית של SLFN5 גילתה פעולה ומנגנון אנטי-ויראלי נגד HSV-1, וירוס עם גנום DNA דו-גדילי [20]. במחקר זה, גורמי מארח הקשורים ל-HSV-1 DNA בודדו באמצעות טכניקת פרוטאומיקה הנקראת Isolation of Proteins On Nascent DNA (iPOND), המזהה חלבונים המצטברים ב-DNA חדש שסונתז [120-122]. כשהיא מיושמת על זיהום HSV-1 עם וירוסים מסוג פרא ומוטנטים, טכניקה זו חשפה ש-SLFN5 עובר פירוק פרוטאזומלי כתוצאה מהאצת Ubiquitination על ידי חלבון ויראלי ICP0.

HSV{{0}} ICP חלבון מיידי-מוקדם0 מקל על שעתוק גנים ויראליים והפעלה מחדש של וירוסים מהשהייה. ICP0 כולל תחום Ubiquitin E3 ubiquitin ligase שנוגד את הגנת המארח באמצעות השפלה פרוטאזומלית של גורמי מארח אנטי-ויראליים מהותיים [123,124]. ה-HSV-1 DNA נמצא קשור לכמה יעדי פירוק ICP{{10}}, אשר הוכחו גם כמעכבים את ייצור גנים ויראליים ו/או הפעלה של אותות תאים אנטי-ויראליים [124 ]. למרות שמחקרים קודמים זיהו מצעי ICP0 כגורמי הגבלה, המנגנון לדיכוי ביטוי גנים ויראלי אינו מובן במלואו. במחקר אחרון זה, אושר ביוכימית ש-ICP0 ביצע באופן ספציפי את SLFN5 ופירק אותו דרך הפרוטאזום [20].

האינטראקציה הישירה בין ICP{{0}} ל-SLFN5 נמצאה מתרחשת דרך תחום ה-C-terminal המורחב של SLFN5, אזור שחסר ב-SLFN11, שלא היה מיועד להשפלה. האזור ה-C-terminal של SLFN5 מכיל אזור מופרע באופן מהותי, תכונה שכיחה של חלבונים תאיים הקשורים לגורמים ויראליים, כגון ICP0 [125]. ההשפעה האנטי-ויראלית של SLFN5 על HSV-1 נצפתה בצורה ברורה יותר בווירוסים מוטנטים חסרי פעילות E3 ligase של ICP0 מאשר בווירוסים מסוג פרא. התצפיות לפיהן HSV-1 מתמקד ב-SLFN5 [20] ו-HCMV ממקד ל-SLFN11 [102] מצביעות על כך שהשפלה בתיווך פרוטאזום עשויה להיות אסטרטגיה ויראלית נפוצה יותר המשמשת להתנגדות להגבלת Schlafen.

המנגנון האנטי-ויראלי של SLFN5 הוצע להיקשר ל-DNA ויראלי ולעכב טעינת RNA פולימראז II על מקדמי גנים ויראליים [20]. בנוסף, הוכח שבניגוד לשלאפים אחרים, זה לא השפיע על פירוק mRNA. למרות שפעילות הליקאז המשוערת עשויה להיות המנגנון שבאמצעותו SLFN5 מדכא שעתוק גן DNA ויראלי, מוטיב ההליקאז של Walker A של SLFN5 אינו משפיע על תפקודו האנטי-ויראלי [20]. נראה כי ל-SLFN5 אין סגוליות של רצף DNA. בדיקת הקישור של SLFN5 לאזורי גוף פרומטור וגנים לא גילתה העדפה נראית לעין; עם זאת, הייתה נטייה בולטת להיקשר יותר ל-DNA ויראלי על פני DNA תאי [20]. מחקר שנערך לאחרונה על מבנה SLFN5 הדגים זיקה גבוהה ל-DNA דו-גדילי וזיהה את השאריות המעורבות בקישור חומצת גרעין [31]. למרות ש-SLFN5 קושר tRNA, הוא אינו שותף לפעילות האנדוריבונוקלאז שדווחה עבור Schlafens אחרים [31]. הוכח גם כי ל-SLFN5 יש העדפה לקישור ל-DNA חופשי על פני DNA הקשור לנוקלאוזום [31]. אולי קלות הגישה ל-DNA ויראלי אוכרומטי בסביבת הזיהום הליטי עשויה לתרום לקישור סלקטיבי ל-DNA גנומי ויראלי [126].

האינטראקציה בין SLFN5 ל-DNA ויראלי זוהתה הן עבור גנומים נגיפיים נכנסים והן עבור גנומים ויראליים המשכפלים באופן פעיל בתאי שכפול ויראלי [20]. החלבון המארח PML, גורם הגבלה ידוע של HSV-1, כמו גם מצע ICP0, ניגש גם ל-DNA נגיפי נכנס ומעכב שעתוק גנים ויראלי [127-130]. למרות שנדרשים מחקרים ביוכימיים נוספים, נראה שהפירוק0-מתווך ICP של SLFN5 פחות יעיל מהפירוק PML [20]. מיד עם ההדבקה, רוב ה-HSV-1 DNA מוקף בחלבון PML; עם זאת, כאשר ICP0 מתבטא, PML מסולק במהירות, ו-DNA ויראלי שוב נלכד על ידי חלבון SLFN5 [20].

זה מצביע על כך ש-PML ו-SLFN5 עשויים לעבוד בשיתוף פעולה כדי ליצור סביבה לא חיובית לביטוי גנים ויראלי. לכן, התפקיד של SLFN5 עשוי להיות קו הגנה שני התומך בתפקוד האנטי-ויראלי של PML (איור 3). התצפית ש-SLFN5 מווסת את התגובות החיסוניות, וממוקד גם על ידי ICP0, מצביע על כך שהוא עשוי להוות חלק ממסלול חיסוני 'שומר על עצמו' לניטור זיהום. השפלה של SLFN5 על ידי ICP0 עשויה אם כן לעורר הפעלה של תגובות חיסוניות משניות. השערת השמירה הזו הוצעה לאחרונה עבור MORC3, יעד נוסף של ICP0 [131]. נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין את הקשרים בין SLFN5 לבין מווסתים אחרים של זיהום HSV-1.

ניתוח עדכני של תעתיק HSV-1 חד-תאי גילה שגיוס -קטנין לתא השכפול הנגיפי נדרש לביטוי גן HSV-1 [132]. ידוע ש-SLFN5 מעכב נדידת תאים ושגשוג על ידי עיכוב הביטוי של קטנין [133,134], מה שרומז ש-SLFN5 יכול להשפיע בעקיפין על ביטוי גנים של HSV-1.

למרות של-SLFN5 אין פעילות אנטי-ויראלית נגד רטרו-וירוסים, יש לו השפעה אנטי-ויראלית נגד HSV-2, אלפא-הרפס-וירוס קרוב ל-HSV-1. מעניין לציין שהתוצאות עבור betaherpesvirinae HCMV היו שונות בהתאם לשלב הזיהום [20]. בתוך 24 השעות הראשונות לאחר ההדבקה, דלדול SLFN5 מקדם את הביטוי של תעתיקי גנים מיידיים מוקדמים ומוקדמים; עם זאת, זה מתהפך בשלב המאוחר, וכתוצאה מכך ביטוי מופחת של גנים ויראליים אלה בהיעדר SLFN5. כתוצאה מכך, תפוקת שכפול HCMV יורדת מעט בתאים חסרי SLFN5-. הבדל אחד בין HSV-1 ל-HCMV הוא מהלך הזמן של ההדבקה, כאשר שכפול HSV-1 מהיר בהרבה מ-HCMV.

מכיוון ש-SLFN5 מעכב תעתוק ISGs בתיווך STAT [65], דלדול SLFN5 עלול לגרום לאיתות ISG מוגבר, מה שמפחית את שכפול HCMV. ואכן, הפלת SLFN5 הביאה לרמות גבוהות יותר של ביטוי ISG15, שעלו עוד יותר בעקבות זיהום ב-HCMV [20]. כתוצאה מכך, SLFN5 מעורב ישירות בהפחתת ביטוי גנים ויראלי מוקדם, ונראה שיש לו השפעה ברורה על HSV-1 בשלבים מאוחרים יותר. וירוס DNA אחר, adenovirus, לא הושפע מ-SLFN5, וזיהום ויראלי לא הביא לפירוק חלבון SLFN5 [20]. יחד, נתונים אלו מצביעים על סגוליות לפעילות האנטי-ויראלית על פני משפחת חלבוני Schlafen, בדומה למה שנצפה עבור משפחות אחרות של גורמי הגבלה מארח.

9. מסקנות ונקודות מבט לעתיד

מחקר מתמשך ומעמיק על משפחת שלאפן עשה התקדמות משמעותית לקראת הבהרת התפקידים של חלבוני שלאפן בשנים האחרונות. מחקרים עדכניים הראו כי חלבוני Schlafen ממלאים תפקידים קריטיים בוויסות התגובה החיסונית ומחזור התא. חלק מהחלבונים הללו קשורים לרגישות לטיפול בגידול ועמידות לתרופות [13-15,135]; לפיכך, התפקוד הביולוגי של חלבוני משפחת Schlafen בתאי הגידול מספק שיטות ורעיונות חדשים לזיהוי וטיפול בגידול. בנוסף, חלבוני Schlafen מציגים השפעה מעכבת רחבה יחסית על רטרו-וירוסים באמצעות אפנון RNA לעיכוב תרגום. חלבוני Schlafen היו מעורבים גם בזיהום ויראלי בעקיפין באמצעות איתות אינטרפרון. הגילוי של מנגנון לעיכוב ישיר של ביטוי גנים ויראלי באמצעות קישור SLFN5 ל-DNA ויראלי בגרעין הדגיש את המגוון הפוטנציאלי במנגנונים האנטי-ויראליים של משפחת Schlafen.

ממצאים רבים עד כה מוכיחים שלמשפחת Schlafen יש תפקיד במגוון תגובות תאיות, כולל התפתחות תאי חיסון וחסינות פנימית/מולדת. משפחת חלבונים זו היא, ללא ספק, מטרה חשובה לטיפול בסרטן, כמו גם מחקר להבנת ומניעת זיהומים ויראליים. עם זאת, מחקרים פונקציונליים על חלבוני Schlafen נמצאים עדיין בחיתולים, ושאלות חשובות רבות נותרו לפתור. למרות שמשפחת שלאפן חולקת כמה תחומים דומים, הם מראים הבדלים תפקודיים. הבחנות אלו מרמזות שבני משפחת שלאפן מעניקים ספציפיות לפעילויות האנטי-ויראליות שלהם, מה שמדגיש את החשיבות של חקר תכונות מבניות ומנגנונים תפקודיים.

למרבה המזל, נקבעו מבנים עבור חולדה Slfn13 [24] ו-SLFN5 אנושית [31], המספקים תובנות למחקרים מתמשכים של חלבונים ממשפחת Schlafen. יתר על כן, יש להתגבר על המגבלות של ניסויים בבעלי חיים ליישום קליני. משפחת שלאפן הראתה נטייה אבולוציונית מהירה במספר מכרסמים, ומידת השימור בין הגנים של המכרסם לבני האדם אינה גבוהה. לדוגמה, SLFN5 ו- SLFN11 הם הנפוצים והנחקרים ביותר בתאים שונים, אך הדמיון בין עכברים לבני אדם של SLFN5 הוא רק 59 אחוזים על סמך זהות רצף חומצות האמינו, ואין אורתולוג SLFN11 בעכברים. SLFN5 ו-SLFN14 הם האורתולוגים היחידים המשותפים בין עכברים לבני אדם (איור 1). לכן, יש צורך בפיתוח פלטפורמה חדשה, כגון מודלים אורגנואידים, שיכולים להחליף מחקרים in vivo.

בהתחשב בתפקודים המגוונים של חלבוני משפחת Schlafen, חלבוני שותפי קשירה שונים בתא צפויים למלא תפקידים בוויסות שלהם. למרות שלא פורסם דיווח על תוצאות גישה פרוטאומית גלובלית לאינטראקטום, חשוב לגלות וללמוד את תפקידם של שותפים מחייבים כגורמים המבדילים את התפקוד והוויסות של הפעילות התוך-תאית של חלבונים ממשפחת Schlafen. ניתן ליישם את מחקר הקשרים בין רמת הביטוי של Schlafen לפרוגנוזה של סרטן על מחקר או טיפול בגידולים בתיווך וירוס באמצעות וקטורים ויראליים. למרות שמם, שדה שלאפן רחוק מלהיות מנומנם. מחקרים מתמשכים יספקו תובנה חשובה הן בביולוגיה של הנגיף והן של הגידול ויציעו דרכים בהן ניתן לרתום את הפעילויות הייחודיות שלהם ליישומים טיפוליים.

תרומות מחבר:

המשגה, ETK ו-MDW; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, ETK; כתיבה - סקירה ועריכה, MDW; הדמיה, ETK כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

עבודה זו נתמכה על ידי תוכנית מחקר מדעי בסיסי באמצעות קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF) במימון משרד החינוך (2021R1A2C1010313). MDW נתמכה בחלקה על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות (AI115104 ו-NS082240) וקרנות מבית החולים לילדים של פילדלפיה.

תודות:

אנו מודים לג'ו דיבס על הערותיו על כתב היד.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. Schwarz, DA; קטיאמה, תקליטור; Hedrick, SM Schlafen, משפחה חדשה של גנים מווסתים צמיחה המשפיעים על התפתחות תימוציטים. חסינות 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; קייזר, פ.; קלם, יו.; קאופמן, SHE; Zerrahn, J. מודולציה של התפתחות והפעלה של תאי T על ידי חברים חדשים ממשפחת הגנים Schlafen (slfn) המכילים מוטיב דמוי הליקאז של RNA. Int. אימונול. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. נוימן, ב.; זאו, ל.; מרפי, ק.; Gonda, TJ לוקליזציה תת-תאית של משפחת חלבוני Schlafen. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. קואנג, סי; יאנג, ט.; ג'אנג, י.; ג'אנג, ל.; Wu, Q. Schlafen 1 מעכב את התפשטות ויצירת הצינורות של תאי אבות אנדותל. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. בריידי, ג'; בוגן, ל.; בואי, א.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 גורם למעצר מחזור תאים על ידי עיכוב אינדוקציה של Cyclin D1. ג'יי ביול. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. אה, פ'-ש; פאטל, VB; סנדרס, מ.א.; Kanwar, SS; יו, י.; נאוטיאל, י. פאטל, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 מפחית את ביטוי סמן תאי גזע סרטניים ואת איתות אוטוקריני/יוקטקריני בתאי סרטן המעי הגס עמידים ל-FOLFOX. אמ. J. Physiol. מערכת העיכול. כבד פיזיול. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. פאטל, VB; יו, י.; דאס, JK; פאטל, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: מווסת חדש של התמיינות מעיים. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. ססאנו, א.; Mavrommatis, E.; ארסלן, לספירה; קרוצ'ינסקה, ב.; Beauchamp, EM; קוון, ס.; לעוס, ט.-ל.; גרין, KJ; מונשי, ח"ג; ורמה, א.ק; et al. Human Schlafen 5 (SLFN5) הוא מווסת של תנועתיות ופולשנות של תאי קרצינומה של תאי כליה. מול. תָא. ביול. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. אלמרסומי, ש.; Vomhof-DeKrey, E.; בסון, MD Schlafen12 מפחית את התוקפנות של סרטן שד שלילי משולש באמצעות ויסות פוסט-תמלול של ZEB1 שמניע את ההתמיינות של תאי גזע. תָא. פיזיול. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. אלמרסומי, ש.; Pacella, J.; דוקטר, ק.; סודרברג, מ.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 חיובית מבחינה פרוגנוסטית ומפחיתה C-Myc ושגשוג באדנוקרצינומה של הריאות אך לא בקרצינומה של תאי קשקש. סרטן 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; סלה, נ.; בונט, סי; פרדו, ML; דינג, ל.; סימו, או.; Saqui-Salces, M.; בלנקו, סמנכ"ל; et al. ביטוי SCHLAFEN 5 מתאם עם מטפלזיה של המעי המתקדמת לסרטן הקיבה. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. זופולי, ג.; Regairaz, M.; ליאו, E.; ריינהולד, שירותים; ורמה, ש; באלסטררו, א.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Putative DNA/RNA helicase Schlafen-11 (SLFN11) גורם לרגישות לתאים סרטניים לחומרים מזיקים ל-DNA. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. טיאן, ל.; שיר, ש; ליו, X.; וואנג, י.; שו, X.; הו, י.; Xu, J. Schlafen-11 גורם לרגישות לתאי קרצינומה של המעי הגס ל-irinotecan. אנטי סרטן. סמים 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. נוגלס, ו'; ריינהולד, שירותים; ורמה, ש; מרטינז-קרדוס, א.; מוטיניו, סי; מורן, ש.; היין, ה.; סביו, א.; ברנדאס, א.; פומייר, י.; et al. השבתה אפיגנטית של ה-DNA/RNA helicase המשוער SLFN11 בסרטן אנושי מקנה עמידות לתרופות פלטינה. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. סטיוארט, קליפורניה; טונג, פ.; Cardnell, RJ; סן, ט.; לי, ל.; גיי, CM; מסרופור, פ.; מניפה, י.; ברא, רו; פנג, י.; et al. וריאציות דינמיות במעבר אפיתל-למזנכימלי (EMT), ATM ו-SLFN11 קובעות את התגובה למעכבי PARP ולציספלטין בסרטן ריאות של תאים קטנים. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. שי, ק.; Wells, JD; ג'יאנג, א.; Miller, TW ביטוי גנים משולבים לסרטן וניתוח רגישות לתרופות מגלה את SLFN11 mRNA כסמן ביולוגי של גידול מוצק המנבא רגישות לכימותרפיה הפוגעת ב-DNA. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. וינקלר, ג; ארמניה, ג'; ג'ונס, GN; טובלינה, ל. סייל, MJ; פטראוס, ט.; ביירד, ט.; Serra, V.; וואנג, AT; לאו, א.; et al. SLFN11 מודיע על סטנדרט הטיפול והטיפולים החדשים במגוון רחב של דגמי סרטן. בר. J. Cancer 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. לי, מ.; קאו, ע.; גאו, X.; סנדיג, ח.; לימר, ק.; פאבון-אטרנוד, מ.; ג'ונס, TE; לנדרי, ש.; להתנשף.; ויצמן, ד"ר; et al. עיכוב מבוסס שימוש בקודון של סינתזת חלבון HIV על ידי Schlafen אנושי 11. Nature 2012, 491, 125-128. [CrossRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; קים, J.-A.; פלטשר, SJ; מורגן, ניו יורק; קומאר, מ.; צ'וי, י.-ק.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) הוא גורם אנטי-ויראלי חדש המעורב בבקרה של שכפול ויראלי. אימונוביולוגיה 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. קים, אי.טי; Dybas, JM; Kulej, K.; רייס, ED; מחיר, AM; Akhtar, LN; אור, א.; גרסיה, BA; בוטל, סי; ויצמן, ד"ר פרוטאומיקה השוואתית מזהה את Schlafen 5 (SLFN5) כגורם הגבלת וירוס הרפס סימפלקס המדכא שעתוק ויראלי. נאט. מיקרוביול. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com