בטיחות והמרת סרוק של אימונותרפיות נגד SARS-CoV-2 זיהום: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של ניסויים קליניים חלק 3

לגבי אימון חסינות נגד הפתוגן החדש SARS-CoV-2, מחקרים קודמים הראו את יכולתם לאמן חסינות אדפטיבית, שהיא זיכרון אימונולוגי נגד פתוגנים ספציפיים [46].

עם ההתפתחות המתמשכת של המדע והטכנולוגיה וההתקדמות המתמשכת של החברה האנושית, חייהם של אנשים תלויים יותר ויותר בטכנולוגיה, ואנשים מבינים בהדרגה את חשיבות הבריאות. עם זאת, המאבק האנושי במחלות נמשך.

נכון לעכשיו, העולם חווה משבר בריאותי הנגרם על ידי פתוגנים חדשים. הפתוגן הזה חדשני ורב עוצמה, גורם לנפגעים רציניים ולהפסדים כלכליים. אנשים צריכים לחשוב איך להתמודד עם הפתוגן החדש הזה.

החסינות הופכת קריטית במיוחד בהקשר זה. חסינות היא מנגנון ההגנה העצמי של הגוף ויכולתו להילחם בפתוגנים חיצוניים. חסינות חזקה יכולה להפוך את הגוף לבריא יותר ולהתנגד ביעילות לפלישה של פתוגנים שונים. חסינות לא מספקת גורמת לאנשים להיות מועדים למחלות שונות. לכן, שמירה ושיפור החסינות חשובה מאוד.

אז איך לשפר חסינות? קודם כל, עלינו לשמור על הרגלי חיים טובים. לאכול תזונה בריאה ולצרוך רכיבי תזונה שונים בכמות מתאימה; לישון טוב ולהבטיח זמן שינה מספק; התאמן כראוי כדי להפעיל את הגוף שלך ולשפר את ההתנגדות שלך. בנוסף, ניתן גם לחזק את החסינות ולשפר את עמידות הגוף באמצעות חיסון ושיטות נוספות.

כדי להילחם נגד פתוגנים חדשים, עלינו להיות פרואקטיביים בהגנה על עצמנו. שמירה על חסינות חזקה היא לא רק התנהגות אישית אלא גם אחריות חברתית שכל אחד צריך למלא. אנחנו צריכים להשתמש בשיטות מדעיות ובביטחון מוצק כדי לעבור את הרגע הקשה הזה ביחד. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

עם זאת, הפרדיגמה לפיה זיכרון אימונולוגי, אם ורק אם קיים, בחסינות אדפטיבית אותגרה ללא הרף בשל נוכחותם של קולטני זיהוי דפוסים (PRRs), אשר נשמרים אבולוציונית ברוב האורגניזמים הרב-תאיים ויכולים לזהות באופן ספציפי חיידקים מדבקים באמצעות מערכת החיסון המולדת. תאים [47].

כדוגמה נגדית לתפיסה הדוגמטית, דווח על זיכרון חיסוני מולד הכולל מסלולים בתיווך PRR כדי להגן על גופים אנושיים מפני פתוגנים לא רלוונטיים באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי בתאי חיסון מולדים [48].

כתוצאה מכך, החסינות ההטרולוגית ממלאת תפקיד מונע נגד פתוגנים חדשים המאיימים באופן קריטי על בני אדם ללא תרופות או חיסונים; תפקיד זה ידוע גם כחסינות מולדת מאומנת [49]. חיסון BCG, שנועד במקור לשחפת בילדות, מחלה זיהומית עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים, היה אחד החיסונים הנפוצים ביותר [9].

אינדוקציה של הגנה לא ספציפית על ידי חיסון BCG הוכחה הן במחקרים בבעלי חיים והן בבני אדם [50,51], כולל מספר ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) [52,53].

לדוגמה, חיסון BCG הוכח להצליב הגנה על עכברים עם חוסר חיסוני חמור (SCID) מפני קנדידה מפושטת בהצלה הישרדותית מ-30% ל-100%, כאשר מעורבים מסלולים בלתי תלויים בלימפוציטים מסוג T ו-B [50].

ההגנה הצולבת המושרה בעכברי SCID שחוסנו ל-BCG הונחה על ידי הפעלה של חלבון 2 (NOD2) המכיל תחום נוקלאוטידים מקושר לקולטן ושינויים אפיגנטיים באתר טרימתילציה של היסטון 3 ליזין 4 (H3K4me3) באזורי מקדם TLR-4 , כמו גם ציטוקינים דלקתיים אחרים במונוציטים. בנוסף, חיסון BCG הוצע גם כדי לגרום לתכנות אפיגנטי רחב של הגנום של מונוציטים אנושיים ולייצר IL-1 נגד וירמיה הנגרמת על ידי זיהום בנגיף קדחת צהובה במחקרים אנושיים [51].

בתרחיש כזה, תכנות מחדש אפיגנטי נחשב למנגנון חיוני של אימון חסינות מולדת לפיתוח זיכרון אימונולוגי על ידי ויסות הפעלת גנים עם שינוי היסטון, כגון מתילציה של H3K4 או אצטילציה של H3K27. באופן דומה, מספר RCTs תמכו בהשפעה הטרולוגית הטרולוגית של חיסון BCG על ירידה בתחלואה ובתמותה בקרב תינוקות, כמו גם בילדים הסובלים ממחלות זיהומיות שאינן שחפת [52,53].

לפיכך, חסינות הטרוסית הממומשת עם חיסוני BCG נחשבה הן כאמצעי מניעה והן כאמצעי טיפולי לזיהום SARS-CoV-2 [54].

חיסון מומת או מושבת מתייחס להזרקה של פתוגנים שאיבדו את יכולתם לייצר מחלות, אך שומרים על המבנה השלם או החלקי המורכב ממספר רב של אנטיגנים שניתן לפגוציטוזה ולעכל על ידי תאים מציגי אנטיגן (APCs), בעיקר תאים דנדריטים (DCs), כדי לממש חסינות אדפטיבית בעקבות מתן תת עורי או תוך שרירי.

לאחר מכן, APCs טעוני אנטיגן באמצעות מולקולות היסטו-תאימות עיקריות מסוג II (MHC II) היו נודדות לאיברי לימפה משניים לתאי T (Th) עוזרים נאיביים, מה שעוזר לתאי B נושאי אנטיגן להתמיין לתאי B זיכרון או לתאי פלזמה קצרי מועד. תחילה IgM סודי, ולאחר מכן עוברים החלפת מחלקות נוגדנים לייצור IgG. מכיוון שזמן מחצית החיים של IgM הוא כיומיים, מעבר איזוטיפ ל-IgG יבטיח זמן מחצית חיים ממושך של כ-20 ימים, מה שמבטיח את האפקט המגן בזמן זיהום [55]. בנוסף לאספקת אנטיגנים מרובים, חיסונים מומתים או מומתים הם יציבים ובטוחים אך דורשים מספר מנות כדי לעורר חסינות יעילה ומגנה רחבה עם תוספי עזר [56].

עם זאת, החסרונות של חיסונים מומתים או מומתים כוללים במקרה את הפתוגן המומת בעל רכיבי פני השטח שהתפתחו כדי להימלט ממעקב חיסוני שעדיין יוריד את התגובה החיסונית במהלך החיסון [57]. בסך הכל, חיסונים מומתים או מומתים נחשבו כמועמדים פוטנציאליים לחיסון פעיל נגד פתוגנים מתעוררים, למשל, SARS-CoV-2.

חיסונים תת-יחידות כתת-סוג של חיסונים מומתים כוללים פפטידים אימונוגניים של פתוגנים שנועדו לעורר זיכרון תאי T ו-B בתיווך APC נגד מחלות זיהומיות לאחר מתן תת עורי או תוך שרירי של מספר מינונים פלוס אדג'ובנטים.

התהליך המקביל של השראת חסינות פעילה דומה לזה של חיסונים מומתים או מופעלים. אנטיגנים מועמדים בחיסוני תת-יחידה מועברים בדרך כלל על ידי וקטורים מהונדסים גנטית, כגון וקטורים ויראליים או וקטורים חיידקיים חיים עבור חיסוני DNA רקומביננטי.

במקרה של נגיף קורונה, חלבון S כאנטיגן מועמד הן לחיסוני תת-יחידות והן לנוגדנים מנטרלים יתוווך את הקישור של קולטן תא מארח ACE2 לפתוגנים נגיפיים, כאשר תחומי הקולטנים-קושרים (RBD) של חלבוני S דומים ב-SARS-CoV{{ 3}} ו-SARS-CoV.

באופן ספציפי, חלבון S מורכב משתי יחידות משנה, S1 ו-S2. תת-יחידת ה-S1 מורכבת מתחום אמינו-טרמינלי ו-anRBD.

ה-RBD נקשר ל-ACE2 כקולטן היעד של התא המארח שלו, מה שמתחיל את תהליך ההדבקה. לכן, חיסוני תת-יחידות מסוגלים לגרום לנוגדנים מנטרלים ספציפיים לאנטיגן שיתמקדו בחלבוני S, ובכך מונעים התפשטות ויראלית.

אנטיגנים אלו המוצגים בניסויים הקליניים שאושרו על ידי ה-FDA ניתנים בדרך כלל ישירות או באמצעות וקטורים ויראליים כולל אדנוווירוס, או וקטורים חיידקיים כגון פרוביוטיקה. בנוסף, חיסונים מאומתים מבוססי ננו-חלקיקים עבור וירוסים דרכי הנשימה [58] מוערכים גם בניסויים הקליניים הרשומים, שבהם ניתן לתרגם ישירות את ה-mRNA המקודדים באנטיגן S הכלולים בננו-חלקיקים המורכבים בשומנים, לאנטיגנים S פונקציונליים לאחר חיסון.

יש יתרונות וחסרונות של כל עיצוב חיסון. לדוגמה, חיסוני DNA אינם אימונוגניים כמו mRNA או מוצרים מבוססי חלבון [59], בעוד שחיסוני mRNA אינם יציבים כמו חיסוני DNA.

חיסונים וקטורים נגיפיים הם בדרך כלל אימונוגניים יותר מאלה המשתמשים בוקטורים אחרים, אך וקטורים ויראליים יביאו ליעילות מופחתת עקב חסינות קיימת לוקטור [60]. חיסוני תת-יחידה, המתמקדים בחלבון S, החלבון הנגיפי הקריטי הנקשר ל-ACE2 בתאי המארח, נחשבים בטוחים יותר מחיסונים חיים מוחלשים וספציפיים יותר מחיסונים מומתים.

בהתבסס על ראיות סרולוגיות באמצעות מחקרים שפורסמו, רוב חיסוני החלבון, חיסוני ה-RNA והחיסונים המומתים דורשים שתי מנות כדי לספק רמות חזקות של המרה סרוקית עם ניתוחי חוץ מעל 100, בעוד שחיסונים וקטורים נגיפיים יכולים לדרוש רק מנה אחת כדי להגיע לרמה החזקה יחסית של המרה סרוקית (טבלה 3 ו- איור 3). דרישות האחסון עבור חיסוני חלבונים, חיסוני DNA וחיסוני וירוס מומתים כוללות טמפרטורות סביב 2 עד 8 ◦C (36 עד 46 ◦F), בעוד שעבור חיסוני RNA עשויה להשתנות בין המוצרים, כולל (1) 2 עד 8 ◦C (36 עד 46 ◦F) לשימוש מיידי או −20 ◦C (−4◦F) לאחסון ארוך טווח של mRNA-1723, ו-(2) −80 ◦C(−112 ◦F) עבור BNT162b1.

מומלץ לאחסן חיסונים וקטורים ויראליים בטמפרטורה של 2 עד 8 ◦C (36 עד 46 ◦F) לשימוש מיידי או −20 ◦C (−4◦F) לאחסון לטווח ארוך (טבלה 3) [61].

חסינות פסיבית מתייחסת להעברת חסינות הומורלית, שבה האימונוגלובולינים המגנים המעורבים, IgG, בפרט, נגזרים מאנשים חיסוניים מנטרלים פתוגנים במקבלים שאינם חיסון [62].

חיסונים המבוססים על חסינות פסיבית שנרכשה באופן מלאכותי אושרו למניעת מחלות זיהומיות וטיפולים, במיוחד כאשר חיסונים המכוונים לחסינות פעילה לאורך זמן אינם מועדפים שכן מחלות אלו הן "מירוץ נגד הזמן" [63]; לדוגמה, חיסונים שהוכחו כמפחיתים תמותה בקרב חולים עם זיהומים ויראליים חמורים כגון וירוסי שפעת A ו-Ebolavirus יכללו הזרקה לווריד של נוגדנים מגנים המחולקים מפלסמת ההבראה של חולים שהחלימו או מקבלי חיסון מחוסנים [64,65].

כמו כן, העברת פלזמה להחלמה נחשבה כמועמדת לטיפול מיידי בחולי COVID-19 חמורים באמצעות אמצעים הכוללים נטרול ישיר ואימונומודולציה, כאשר האחרון מעורב ב(1) חסימת ציטוקינים או משלים, (2) מניעת DC הבשלה, או (3) הפעלת התפתחות תאי T רגולטורית [66-68].

For more information:1950477648nn@gmail.com