תפקידם של סמנים ביולוגיים של מתח כליות בשתן לזיהוי מוקדם של פגיעה כלייתית אקוטית תת-קלינית בחולי COVID-19 חולי קריטי

3. תוצאות

3.1. מאפייני אוכלוסיית המחקר

במהלך התקופה שבין מאי ל-2 באוגוסט020, בסך הכל התקבלו 420 אנשים לאזורים הקריטיים של ה-INER. מתוכם, 69 היו שליליים לזיהום ב-SARS-CoV-2; ב-44 לא ניתן לאשר את הזיהום; 60 נשארו בחדר המיון עקב רוויה בבית החולים; ו-20 מתו שם. לא ניתן היה לקבל הסכמה מדעת עבור 196 חולים. לכן כללנו את 51 החולים שסיפקו הסכמה מדעת להשתתפות במחקר (איור 1). מתוכם, 30 היו גברים (58.8%); הגיל החציוני היה 53 שנים (IQR: 40–61); 14 סבלו מיתר לחץ דם (27.5%); 16 סבלו מסוכרת (31.4%); ו-21 היו שמנים 41.2%. מתוך 51 אנשים שנחקרו, 25 פיתחו AKI במהלך האשפוז (קבוצת AKI, 49.0%) ו-26 לא פיתחו AKI (הקבוצה שאינה AKI, 51.0%). בסך הכל ל-11 אנשים היו AKI שלב 1 (21.5%); ל-8 היה AKI שלב 2 (15.6%); ול-6 היו AKI שלב 3 (11.7%). מאפייני הבסיס של אוכלוסיית המחקר והשוואות בין קבוצת ה-AKI לעומת הקבוצה הלא-AKI מוצגים בטבלה 1.

איור 1. תרשים מחקר. מספר האנשים שנבדקו לזכאות ואנשים שנכללו במחקר

3.2. ביצועים של סמנים ביולוגיים כמנבאי AKI

בהתבסס על ערכי ה-AUC, הספציפיות והדיוק הגבוהים ביותר, הסמן הביולוגי עם הביצועים הטובים ביותר עבור חיזוי AKI במהלך כל תקופת האשפוז היה NGAL בחתך של 45 ng/mL. בהתחשב בכך שרוב החולים פיתחו AKI במהלך 7 הימים הראשונים בבית החולים, קבענו גם את הביצועים של סמנים ביולוגיים עבור חיזוי AKI ביום 7 (טבלה 2). הביצועים של NGAL היו טובים משמעותית ביום 7 מאשר במהלך כל תקופת האשפוז (AUC=0.771 לעומת AUC=0.706; p=0.001 ). השילוב של [TIMP-2] × [IGFBP7] בחתך של 0.2 (ng/mL)2/1000 היו מנבאי AKI השניים הטובים ביותר, והביצועים של סמנים ביולוגיים אלה במהלך האשפוז כולו היו דומים לזה של יום 7 (AUC= 0.682 לעומת AUC= 0.671; p=0.632).

טבלה 1. מאפייני בסיס של אוכלוסיית המחקר

AKI,פגיעה חריפה בכליות; BMI,מדד מסת גוף; IMV, אוורור מכני פולשני; PaO2/FiO2, לחץ חמצן עורקי חלקי/חלק חמצן בהשראת; pCO2, לחץ חלקי של פחמן דו חמצני; PEEP, לחץ סוף-נשיפה חיובי; SOFA, הערכת אי ספיקת איברים רציפה; eGFR, קצב סינון גלומרולרי משוער; סטרואידים מערכתיים: דקסמתזון, מתילפרדניזולון; פרדניזון; NGAL, ליפוקלין הקשור לג'לטינאז נויטרופילים; TIMP-2, מעכב רקמות של metalloproteinases 2; IGFBP7, אינסולין-like growth factor binding protein 7. * הנתונים מבוטאים כחציונים (טווחים בין-רבעוניים). השוואות של קבוצת AKI לעומת קבוצה שאינה AKI בוצעו באמצעות מבחן chi-squared עבור משתנים קטגוריים ו-Man-Whitney U עבור משתנים רציפים. ערכים מודגשים מציינים מובהקות סטטיסטית ברמת p פחות או שווה ל-0.05.

טבלה 2. ביצועים של סמנים ביולוגיים בשתן לחיזוי של פגיעה כלייתית חריפה בחולי COVID-19 החולים במחלה קשה.

AKI, פגיעה חריפה בכליות; AUC, שטח מתחת לעקומת מאפייני ההפעלה של המקלט; CI, רווח סמך; PPV, ערך ניבוי חיובי; NPV, ערך ניבוי שלילי; NGAL; ליפוקלין הקשור לנויטרופילים לג'לטינאז; TIMP-2, מעכב רקמות של metalloproteinases-2; IGFBP7, חלבון קושר גורם גדילה דמוי אינסולין 7.

3.3. הזמן ל-AKI היה קצר יותר באופן משמעותי אצל אנשים עם ערכים גבוהים יותר של NGAL בשתן ו-[TIMP-2] × [IGFBP7]

מכיוון של-NGAL 45 ng/mL היו ערכי הספציפיות והדיוק הגבוהים ביותר, בחרנו ערך חיתוך זה לניתוח ההישרדות של הזמן עד AKI במהלך האשפוז. אנשים עם NGAL גדול מ-45 ng/mL או שווה ל-45 ng/mL הושוו לעומת אנשים עם<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. ערכים מוגברים של שתן [TIMP-2] × [IGFBP7] היו גורמי סיכון עבור AKI

הניתוח החד-משתני הצביע על כך שחולים עם AKI היו מבוגרים יותר (יחס סיכון, HR {{0}}.94, 95% CI: 0.9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); היו בעלי תדירות גבוהה יותר של יתר לחץ דם (HR=6.02, 95% CI: 1.42–25.40; p=0.014); היו רמות של [TIMP-2] × [IGFBP7] גדולות או שווה ל-0.2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, 95% CI: 1.20 –21.67; p=0.027); ו-NGAL גדול או שווה ל-45 ng/mL (HR=4.00, 95% CI: 1.15–13.81; p=0.028). לאחר התאמה למשתנים מבלבלים אפשריים, הניתוח הרב-משתני הצביע על כך שגורמי הסיכון ל-AKI במהלך תקופת האשפוז היו מגדר זכר (HR=7.57, 95% CI: 1.28–44.8; p=0.026 ) ו-[TIMP-2] × [IGFBP7] גדול או שווה ל-0.2 (ng/mL)2/1000 (HR=7.23, 95% CI: 0.99–52.4; p {{65 }}.050) (טבלה 3). ביום השביעי לאשפוז, לאחר התאמה לפי גיל ומין, מצאנו שרק [TIMP-2] × [IGFBP7] גדול או שווה ל-0.2 (ng/mL) 2/1000 נותרו קשורים לסיכון ל-AKI ( HR=5.91, 95% CI: 1.06–32.7 p=0.042).

3.5. התמותה הייתה גבוהה יותר אצל אנשים עם AKI

בנינו עקומת קפלן-מאייר לתמותה בהשוואה לקבוצה של 25 חולים שפיתחוAKIבמהלך מעקב עם קבוצה של 26 אנשים ללא AKI. התמותה של אנשים שפיתחו AKI בכל עת במהלך האשפוז הייתה גבוהה משמעותית מאלה שמעולם לא היו להם AKI, p=0.019 (איור 4).

איור 2. אירועי AKI מצטברים לפי ריכוזי NGAL בשתן. AKI באנשים עם NGAL בשתן > 45 ng/mL (קו אחורי) לעומת AKI באנשים עם NGAL בשתן < 45 ng/mL (קו אפור) במהלך האשפוז (p=0.028). זמן 0 מתאים לאשפוז בבית החולים.

טבלה 3. גורמי סיכון לפגיעה חריפה בכליות בחולי COVID-19 חולים באורח קשה.

HR, יחס סיכונים; CI, רווח סמך; NGAL; ליפוקלין הקשור לנויטרופילים לג'לטינאז; TIMP-2, מעכב רקמות של metalloproteinases 2; IGFBP7, חלבון קושר גורם גדילה דמוי אינסולין 7; CPK, קריאטין פוספוקי נאס. המשתנים הוכנסו למודל כאשר רמת האלפא של גורם הסיכון הייתה נמוכה מ-0.15. גיל ומגדר נוספו למודל ללא קשר לרמת האלפא. ערכים מודגשים מציינים מובהקות סטטיסטית ברמת p פחות או שווה ל-0.05.

איור 3. אירועי AKI מצטברים לפי ריכוזי [TIMP-2] × [IGFBP7] בשתן. AKI באנשים עם שתן [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.2 (ng/mL)2/1000 (קו שחור) לעומת. AKI באנשים עם שתן [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0.2 (ng/mL)2/1000 (קו אפור) במהלך האשפוז (p=0.013). זמן 0 מתאים לאשפוז בבית החולים.

מתוך 25 אנשים עם AKI, ל-13 היה AKI חולף (25.5%) ול-12 היה AKI מתמשך (23.5%). ה-CKD-EPI בשחרור היה דומה באנשים עם AKI מתמשך (79.5 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, IQR: 17-111) ובאלה עם AKI חולף (93 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, IQR: 88-104; p=0.53). נעשה שימוש בניתוח רגרסיה לוגיסטית כדי לזהות את הקשר בין משתני המשנה הרלוונטיים לתמותה. הניתוח החד-משתני הצביע על כך שהתמותה הייתה שכיחה יותר בחולים בני 60 ומעלה (HR=5.33, 95% CI: 1.23–23.09; p=0.025); והיה לו AKI מתמשך (HR=10.83, 95% CI: 1.67–69.91; p=0.012). לאחר התאמה למשתנים מבלבלים אפשריים, רק AKI מתמשך נותר קשור לתמותה (HR=7.42, 95% CI: 1.04–53.04; p=0.046) (טבלה 4).