תפקידו של פולימורפיזם TOMM40'523' בסיכון למחלה ובגיל בהופעת תסמינים בשתי קבוצות עצמאיות של מחלת פרקינסון

תַקצִיר

תפקוד מיטוכונדריאלי לא תקין הוא תהליך מפתח בפתוגנזה של מחלת פרקינסון (PD). החלבון יוצר הנקבוביות המרכזי TOM40 של המיטוכונדריה מקודד על ידי הטרנסלוקאז של הגן ההומולוגי של הממברנה המיטוכונדריה החיצונית 40 (TOMM40). החזרה של פולי-T מסוג '523' בעלת וריאציה גבוהה קשורה לירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל ולגיל ההופעה במחלת אלצהיימר, אך טרם התברר אם היא ממלאת תפקיד בשינוי הסיכון או המהלך הקליני של PD. אורך האלל TOMM40 '523' נקבע ב-634 אנשים עם PD ו-422 ביקורת בריאים מקבוצה אוסטרלית וקבוצת ה-Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), באמצעות תגובת שרשרת פולימראז או ניתוח רצף גנום שלם. תדרי הגנוטיפ והאללים של TOMM40 '523' ו-APOE ε לא היו שונים באופן משמעותי בין העוקות. ניתוחים גילו שקבוצות אללים TOMM40 '523' לא היו קשורות לסיכון למחלה תוך התייחסות לגנוטיפ APOE ε. ניתוחי רגרסיה גילו שהגנוטיפ TOMM40 S/S היה קשור לגיל מאוחר יותר משמעותית של הופעת סימפטומים בקבוצת PPMI PD, אך לא לאחר תיקון למשתנים משתנים, או בקבוצה האוסטרלית. בעוד ששונות בפולימורפיזם TOMM40 '523' לא הייתה קשורה לסיכון PD, האפשרות שזה עשוי להיות גורם משנה לגיל הופעת התסמינים מחייבת חקירה נוספת באוכלוסיות PD אחרות.

לחץ כאן כדי לדעתהיתרונות של Cistanche

מבוא

מחלת פרקינסון (PD) מוכרת יותר ויותר כהפרעה נוירודגנרטיבית רב-גונית עם הצגה והתקדמות של סימפטומים הטרוגניים ומכבידים. תפקוד מיטוכונדריאלי חריג או לקוי מעורב באופן נרחב כתהליך מפתח במוות נוירוני סלקטיבי ופתוגנזה של PD. נראה כי חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, הגורם לאובדן יעילות שרשרת תעבורת האלקטרונים (ETC) או ירידה ביכולת סינתזה של ATP, מעורר מוות דופמינרגי של תאים באמצעות מספר מנגנונים, כולל מיני חמצן תגובתיים (ROS) - יצירת, פגיעה בייצור ATP ושיבושים בסידן הומאוסטזיס. התפקיד המרכזי של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ב-PD נתמך על ידי מספר רעלים גורמי פרקינסוניזם, מוטציות גנטיות והחדרות רטרוטרנספוזון, אשר פוגעות באופן ספציפי בתפקוד המיטוכונדריאלי. תובנות מרעלנים ומוטציות אלה מרמזות כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בפתוגנזה של PD יכולה לנבוע ממגוון רחב של תהליכים ביולוגיים, כגון הפרעות ביו-אנרגטיות, מוטציות DNA גרעיניות ומיטוכונדריות, איחוי וביקוע לקוי, מיטופאגיה פגומה, מורפולוגיה וגודל לא תקינים. לדוגמה, גורם משמעותי לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ב-PD הוא עיכוב של קומפלקס מיטוכונדריאלי I, פגם ETC שמוביל ללחץ חמצוני חמור ומוות תאים דופמינרגיים בתיווך ROS וקספאז. יש לציין שהליקוי האחרון הוא תכונה פתולוגית עיקרית של PD המושרה על ידי מוטציות משפחתיות של קינאז 1 (PINK1), אלפא-סינוקלאין (SNCA) ו- Daisuke-Junko-1 (DJ-1). או הרעלן 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6- טטרה-הידרופירידין (MPTP). לפיכך, סביר להניח שהפרעה בתפקוד המיטוכונדריה גורמת ללחץ נוירוני ולניוון, שבסופו של דבר נגרמת במחלה נוירודגנרטיבית זו, PD.

הטרנסלוקאז של גן המיטוכונדריאלי החיצוני 40 homologs (TOMM40) מקודד לתת-היחידה היוצרות נקבוביות (TOM40) של תעלות הובלת חלבון בקרום החיצוני של המיטוכונדריה, ובכך ממלא תפקיד בסיסי בתפקוד המיטוכונדריאלי. חלבון Te TOM40 מקל על יבוא של כ-1500 חלבונים ופפטידים מסונתזים חיצונית למיטוכונדריה וממלא תפקיד מפתח בנתיב הפירוק של המיטופגיה. TOM40 משתנה או מתפקד בצורה לא תקינה, המתווך על ידי שינויים גנטיים או ביטוי חלבון לא טיפוסי, נחשב לתרום לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה והצטברות חלבון במחלת אלצהיימר (AD) ו-PD. זה עשוי להתרחש באמצעות מנגנונים שונים: (1) פגיעה ביבוא המיטוכונדריאלי, שעלולה למנוע מחלבונים ופפטידים חיוניים להגיע ליעדים המיטוכונדריים המיועדים להם, או לאפשר לחלבונים לא רצויים ומוטנטים להצטבר במיטוכונדריה; או (2) הפרעה במיטופאגיה, שעלולה לאפשר הצטברות של מיטוכונדריה פגומות ופגומות. בהינתן העדויות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ב-PD, וריאנטים גנטיים המשפיעים על ביטוי TOMM40 עשויים להיות בעלי השפעות סיכון ומשנות מחלה.

סיstanche יבשוכדורי Cistanche

במורד ה-TOMM40 נמצא אפוליפופרוטאין E (APOE), שנמצא באזור של חוסר שיווי משקל חזק בקישור (LD), או קשר לא אקראי, עם וריאציה של TOMM40. למרות שעד כמה גרסאות נפוצות ב-TOMM40 יכולות להיות השפעות בלתי תלויות ב-APOE על סיכון למחלה או השפעות משנות מחלה נותרה לא ברורה, פולימורפיזמים ב-TOMM40 נקשרו באופן עצמאי למגוון מחלות נוירודגנרטיביות המבוססות בעיקר על קוגניציה, כולל AD, דמנציה פרונטומפורלית, ודמנציה עם גופי לוי, כמו גם הזדקנות לא פתולוגית. אחת הגרסאות הללו ממוקמת באינטרון 6 של TOMM40 והיא הומופולימר של נוקלאוטידים חוזרים של תימין (T) המכונה rs10524523 או '523'. וריאנט '523' הוא פולימורפי, עם אורכים הנעים בין 11 ל-39 שיירי T בקווקזים. כדי לסווג ולתאר טוב יותר את הווריאציה המבנית המגוונת הזו, שלוש קבוצות אלליות להומופולימר הוקמו בעבר, לפי מספר שיירי ה-T המרכיבים: 'קצר' (S, T פחות מ-19 או שווה ל-19), 'ארוך' (L , 20 פחות או שווה ל-T פחות מ-29 או שווה ל-29) ו-'ארוך מאוד' (T גדול מ-30 או שווה ל-30). למרות שההשפעות הפונקציונליות של הווריאציה '523' אינן ידועות ברובן, אורך הגדלת חזרת ה-poly-T נחשבת להגביר את ביטוי TOMM40. לכן, ההשפעה של וריאנט TOMM40 '523' ושינוי רמות החלבון TOM40 עשויות לתרום לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ב-PD. בעוד שמספר עצום של מחקרים שפורסמו מדווחים על תפקידים סותרים של אורכי הווריאציות השונות של TOMM40 '523' באוכלוסיות לספירה ובאוכלוסיות מזדקנות, היו רק שני מחקרים קודמים בתוך קבוצות PD עם ממצאים שונים. הראשון היה מחקר על קבוצת PD פולנית גדולה יחסית שלא מצאה קשרים מובהקים בין TOMM40 '523' לסיכון ל-PD או גיל ההופעה. לאחר מכן, דווח על ייצוג יתר משמעותי של הגנוטיפ L/VL '523' בקבוצת PD שוודית בהשוואה לביקורות בריאות, אם כי יש לציין שממצאים אלה עדיין לא פורסמו במלואם. לפיכך, עם ממצאים סותרים בשתי הקוהורטות האירופיות הללו, נדרשת חקירה נוספת באוכלוסיות אחרות.

בשל התפקיד המהותי של TOMM40 בייבוא ​​המיטוכונדריאלי ובמיטופאגיה, שניהם מקורות סבירים ל-PD הגורמים להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, וריאנט '523' ב-TOMM40 הוא, אם כן, גורם סיכון פוטנציאלי ומשנה מחלה ב-PD. מחקר זה חקר את התפלגות אללים '523' והקשר שלהם עם סיכון למחלה וגיל הופעת סימפטומים בשתי קבוצות PD עצמאיות, אחת אוסטרלית ואחת בינלאומית (יוזמת סמני ההתקדמות של פרקינסון, PPMI), תוך שימוש ברצף גנום שלם מבוסס PCR. גישות.

דִיוּן

מטרת המחקר הנוכחי הייתה לחקור את הווריאציה המבנית TOMM40 '523' כגורם סיכון פוטנציאלי ל-PD ומשנה את הגיל בהופעת הסימפטומים. ההתפלגות של אללים פולי-T '523' לא השתנתה בין PwP ובקרות בריאות, או בשתי הקוהורטות העצמאיות שנבדקו. ראוי לציין את הדמיון בהתפלגות האללים של '523' בין קבוצת ה-PPMI והאוסטרליה, שכן מחקר זה השתמש בשתי גישות שונות בקריאה של וריאנט TOMM40 '523', וביסוס מבחן מבוסס PCR ו-WGS לשימוש ב- עוקבות אוסטרליה ו-PPMI, בהתאמה. פיתוח מבחן עבור וריאנט TOMM40 '523' נחשב בדרך כלל לקשה, שכן וריאציות poly-T מאתגרות לרצף. למרות אופטימיזציה במסגרת מחקר זה, גמגום PCR נצפה במבחן מבוסס PCR בדומה לדיווחים קודמים, המהווה סיבוך סטנדרטי בעת הגברה של רצפים גנומיים חוזרים ונשנים, ומדגיש את הצורך באופטימיזציה נוספת של המבחן. לשם השוואה, שיחות מקבצי WGS חשפו התפלגות דומה כפי שדווח בעבר. למרות שהוצגה כבעל פחות אתגרים באופטימיזציה וברצף, הקריאה לגרסאות '523' הייתה תהליך מפרך והמחקר הנ"ל קבע שהמתאם בין קריאות '523' על ידי WGS ושיטות מבוססות PCR פוחת עם הגדלת הגודל של האלל '523'.

Cistanche tubulosa

המחקר הנוכחי בדק אם וריאנט TOMM40 '523' מעורב בסיכון PD ולא מצא קשר בין נשיאת וריאנטים אללים לבין הסיכון לפתח PD. כאשר הם שולבו, נראה כי התדרים הגנוטיפיים והאללים דומים בין הביקורות וה-PwP בשתי העוקות העצמאיות, וכאשר שולבו הקוהורטים. זה מתיישב עם עבודה קודמת בקבוצת PD פולנית שלא הראתה שום קשר של אללים, גנוטיפים או הפלוטיפים '523' עם הסיכון ל-PD או גיל הופעת התסמינים. לעומת זאת, באוכלוסיה שוודית, שכיחות גבוהה יותר של הגנוטיפ L/VL נצפתה בחולי PD בהשוואה לביקורות, אם כי ממצאים אלה עדיין לא פורסמו במלואם. בהתחשב בעובדה שמחקרים אלו נערכו בקבוצות אתניות שונות, ושתדירות האללים של '523' היא ספציפית אתנית, הממצאים הסותרים במחקרים עד כה עשויים להצביע על כך ש-'523' מהווה גורם סיכון באוכלוסיות מסוימות, אך לא באחרות. מכיוון שזהו רק המחקר השלישי שחוקר את תפקידו של TOMM40 '523' בסיכון ל-PD, יש לבצע מחקרים נוספים באוכלוסיות מגוונות אתניות אחרות.

מכיוון שמעורבות מיטוכונדריה ב-PD נחשבת כתורם מרכזי לתפקוד לקוי של עצבים ולניוון, סביר להניח שגרסה גנטית המווסתת את תפקוד המיטוכונדריה יכולה לשנות את גיל הופעת הסימפטומים. יתר על כן, AD ו-PD חולקים מספר מאפיינים קליניים, פתולוגיים ומולקולריים, כולל הצטברות חלבון רעיל ואי תפקוד מיטוכונדריאלי בצורה של פגמים בשרשרת הנשימה, עקה חמצונית, נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי וחריגות מורפולוגיות. מחקרים קודמים הצביעו על אורך TOMM40 '523' בגיל ההתפרצות של AD, במיוחד בנשאים של אלל APOE ε3, אך קיימים ממצאים מעורבים. לדוגמה, למרות שרוזס וחב'. דיווח כי אורכי אללים ארוכים יותר של '523' היו קשורים לסיכון ל-AD וגיל מוקדם יותר של הופעה, הממצאים הראשוניים לא שוכפלו באוכלוסיות אחרות. ממצאים מגוונים כאלה עשויים להיות תוצאה של מתודולוגיות מגוונות ושיקולים מגוונים של ההשפעה של ה-APOE ε לוקוס, אשר מבוסס היטב כמנבא הגנטי החזק ביותר של AD. רוב המחקרים עד כה לא מדווחים על קשר של וריאציה של APOE ε עם רגישות ל-PD, כפי שהיה גם במחקר הנוכחי. בעוד שהממצאים הנוכחיים לא הראו שום עדות חיובית להשפעות אינטראקטיביות בין הגנוטיפים TOMM40 '523' ו-APOE ε לגבי סיכון ל-PD, הם כן מצביעים על כך שלשני הלוקוסים עשויות להיות השפעות קטנות עצמאיות ומנוגדות על קביעת גיל הופעת התסמינים. בעוד שניתוחי רגרסיה ראשוניים בקבוצת ה-PPMI הראו שגיל ההתחלה עוכב באופן משמעותי על ידי נשיאת הגנוטיפ S/S '523', זה לא שוכפל לאחר תיקון למשתנים משתנים, או בקבוצה האוסטרלית. עם זאת, הבדל זה עשוי להיגרם כתוצאה מהשפעה ספציפית למדינה או גיאוגרפית, כפי שניתן לראות במחקרים גנטיים אחרים. ראוי לציין שרק מחקר אחד קודם בדק את הקשר הזה, אם כי לא ברור אם מחקר זה השלים ניתוח קפדני של ההשפעות האינטראקטיביות של TOMM40 ו-APOE, כפי שנערך במחקר הנוכחי. ככזה, נדרש ניתוח מעמיק נוסף בקבוצות PD גדולות יותר כדי לקבוע את המשמעות של הממצאים הנוכחיים.

נכון לעכשיו, ההשפעות הפונקציונליות של שונות באורך האלל '523' מובנות בצורה גרועה בגלל מחסור במחקר בתחום זה. בעוד שמספר מחקרים העלו שהאלל VL מגביר את ביטוי ה-mRNA של TOMM40 ואלל ה-S מדכא את הביטוי, אחרים לא מצאו הבדלים משמעותיים ברמות ה-mRNA בין גרסאות S ו-VL. מחקר שנערך לאחרונה הראה שביטוי יתר של TOMM40 במבחנה היה קשור לפוטנציאל גבוה יותר של ממברנות מיטוכונדריאליות, קצבי נשימה, יכולות נשימה מיותרות, רמות ATP, עמידות לעמילואיד-בטא וספיגת חלבון. מצד שני, מחקר אחר ראה מתאם בין מחסור בחלבון TOM40 ולחץ חמצוני מוגבר, הפחתת ייצור ATP וריכוזים חריגים של חלבון קומפלקס I במוחם של חולי PD ומודלים של אלפא-סינוקלאין המבטאים יתר על המידה. כפי שהספרות עומדת כיום, נדרשת בירור נוסף של ההשלכות הביולוגיות של ביטוי TOMM40 מווסת מעלה או מטה כדי לתת תובנה לגבי תפקידו הפוטנציאלי בסיכון ל-PD ושינוי מחלה.

ההשפעות של Cistanche

סיכום

בסך הכל, מחקר זה נועד לחקור את הסיכון והתפקיד משנה מחלה של וריאנט TOMM40 '523' בשתי קבוצות PD עצמאיות. TOMM40 ממלא תפקיד חיוני בייבוא ​​המיטוכונדריה ובמיטופאגיה, והפולימורפיזם '523' נקשר לגיל הופעת AD ועם ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל. בעוד מחקר זה מבהיר ש-TOMM40 '523' כשלעצמו אינו מנבא סיכון ל-PD, הוא מעלה את האפשרות שכמו ב-AD, הוא עשוי להיות סמן גנטי לגיל הופעת הסימפטומים ב-PD. על אף שאינם חד משמעיים, הממצאים שלנו בקבוצת ה-PPMI הבינלאומית הגדולה מצביעים על כך שנשיאת הגנוטיפ S/S '523' עשויה להגן במונחים של עיכוב גיל הופעת התסמינים, ועשויה להצדיק חקירה נוספת באוכלוסיות אחרות. חשוב לציין, יש לשקול במחקרים עתידיים את ההשפעה של נשיאה משותפת של האלל APOE ε4, שנראה שיש לו השפעה מנוגדת על גיל ההתחלה. למרות שאינו משמעותי בוויסות הסיכון ל-PD, מחקרים עתידיים צריכים לשקול את התפקיד האפשרי של TOMM40 '523' כקובע של גיל הופעת הסימפטומים ומסלול התסמינים. לאור ניסוי קליני שלב 3 של תרופה למניעה ועיכוב של הופעת AD נערך לאחרונה בהשתתפות משתתפים מרובדים על ידי TOMM40 '523'46, הממצאים המדווחים כאן ראויים לציון ועשויים לאפשר תכנון של מחקרים ממוקדי סימפטומים ב-PD עבור שיפורים נחוצים מאוד בתוצאות ובטיפול בחולים.

הפניות

1. Moon, HE & Paek, SH הפרעה בתפקוד מיטוכונדריאלי במחלת פרקינסון. Exp. נוירוביול. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL תפקוד לקוי של מיטוכונדריה ומחלה כרונית: טיפול בתוספי מזון טבעיים. אינטגר. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT תפקוד לקוי של מיטוכונדריה במחלת פרקינסון. ג'יי אלצהיימר דיס. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. השערת ניוון עצבים של אלו: מנגנון ספציפי לפרימטים לרעש שעתוק עצבי, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה וביטוי של מחלה ניוונית עצבית. אלצהיימר ודמנציה 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF תפקוד לקוי של מיטוכונדריה במחלת פרקינסון. J. Neurochem. 139 (תוספת 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. דיסקציה של מסלול היבוא וההרכבה המיטוכונדריאלי עבור Tom40 אנושי. ג'יי ביול. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. מנגנון ה-TOMM הוא מתג מולקולרי בפינוי מיטוכונדריאלי תלויי PINK1 ו-PARK2/PARKIN. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. תפקידים לא מוערכים של טרנסלוקאז של קומפלקסי חלבון הממברנה המיטוכונדריה החיצונית והפנימית במחלות אנושיות. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. פולימורפיזם TOMM40 באורך משתנה מנבא את הגיל של מחלת אלצהיימר מאוחרת. Pharmacogenomics J 10, 375-384 (2010).

10. Roses, A. גנוטיפ חוזר משתנה של פולי-T ב-TOMM40 במחלת אלצהיימר. קֶשֶׁת. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association With Disease Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. קֶשֶׁת. נוירול. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te השפעות של אללים פולי-T TOMM40 על פנוטיפים של מחלת אלצהיימר HHS Public Access. דמנט אלצהיימר 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 ו-APOE: דרישות למחקרי שכפול של קשר עם גיל הופעת המחלה והעשרה של ניסוי קליני. דמנט אלצהיימר. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. TOMM40 intron 6 poly-T אורך, גיל בהופעה ונוירופתולוגיה של AD אצל אנשים עם APOE ε3/ε3. אלצהיימר. דמנציה. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. שיקולים טיפוליים עבור APOE ו-TOMM40 במחלת אלצהיימר: מחווה ל-Allen Roses MD. חוות דעת מומחה. תחקור. סמים 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. הבסיס הביולוגי של הקשר הגנטי של TOMM40 עם מחלת אלצהיימר מאוחרת. ביוכים. ביופיס. אקטה מול. בסיס דיס. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD וריאציה גנטית במיקום בודד וגיל הופעת מחלת אלצהיימר. אלצהיימר. דמנציה. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. אפיון וריאנט הפולי-T בגן TOMM40 באוכלוסיות מגוונות. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. ההשפעה ה-cis-רגולטורית של מוקד פולי-T הקשור למחלת אלצהיימר על הביטוי של גנים TOMM40 ואפוליפופרוטאין E. אלצהיימר. דמנציה. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. וריאנט TOMM40 poly-T מווסת את ביטוי הגנים וקשור ליכולת אוצר המילים ולירידה בהזדקנות לא פתולוגית. נוירוביול. Aging 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. בנדר, א' ואח'. TOM40 מתווך תפקוד לקוי של המיטוכונדריה המושרה על ידי הצטברות -סינוקלאין במחלת פרקינסון. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. ניתוחי קשר וביטוי עם פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים ב-TOMM40 במחלת אלצהיימר. קֶשֶׁת. נוירול. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. פולימורפיזם הומופולימרי בגן TOMM40 תורם לביצועים קוגניטיביים בהזדקנות. אלז הלמרס. דמנציה. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. הפלוטיפים של APOE ε4-TOMM40 '523 והסיכון למחלת אלצהיימר אצל מבוגרים קווקזים ואפרו-אמריקאים. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. ההשפעה של אורך TOMM40 poly-T על נפח החומר האפור וקוגניציה אצל אנשים בגיל העמידה עם גנוטיפ APOE ε3/ε3. דמנט אלצהיימר. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. דילול ההיפוקמפוס מקושר לאורכים ארוכים יותר של וריאנט TOMM40 poly-T בהיעדר וריאנט APOE ε4. דמנט אלצהיימר. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. וריאנטים גנטיים נפוצים של TOMM40 ו-APOE אינם גורמי סיכון למחלת פרקינסון. נוירוביול. Aging 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nucleotide חוזר על עצמו כגורמי סיכון גנטיים בקבוצת מחלת פרקינסון שבדית. יום שני אי-סורד. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. פולימורפיזם של נוקלאוטידים בודדים הקשורים להומאוסטזיס במעיים משפיעים על הסיכון והגיל בהופעת מחלת פרקין. חֲזִית. נוירוסקי מזדקנים. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ דיוק האבחנה הקלינית של מחלת פרקינסון אידיופטית: מחקר פתולוגי קליני של 100 מקרים. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181-184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. יישור קריאה קצר מהיר ומדויק עם טרנספורמציה של Burrows-Wheeler. ביואינפורמטיקה 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. צופה גנומיקה אינטגרטיבית. נאט. ביוטכנולוגיה. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. שימוש במוצא גנטי מקומי להערכת TOMM40-523′ והסיכון למחלת אלצהיימר. נוירול. ג'נט. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. ספציפיות, רגישות וערך ניבוי של גנוטיפ אפוליפופרוטאין-E עבור מחלת אלצהיימר ספוראדית. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS גנוטייפ Te apolipoprotein E באמצעות PCR-RFLP היה שימושי לניתוח קישור של משפחות מחלת אלצהיימר. Exp. מול. Med. 29, 161–164 (1997).

36. אינזלברג, ר' ואח'. קשר בין אמנטדין להופעת דמנציה במחלת פרקינסון. יום שני אי-סורד. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. תכונות מוטוריות ולא מוטוריות של נשאים של המוטציה אלפא-סינוקלאין p.A53T: מחקר אורך. יום שני אי-סורד. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopathy, מתח חמצוני, וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי: הצלבה במחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. Drug Des. Devel. טר. 11, 797–810 (2017).

39. סו, ב' ואח'. דינמיקה לא תקינה של המיטוכונדריה ומחלות ניווניות. ביוכים. ביופיס. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. יוני, G. et al. חיפוש מקיף אחר מוקדי רגישות למחלת אלצהיימר באזור APOE. קֶשֶׁת. נוירול. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB מחקר גדול לא מגלה שום קשר בין APOE למחלת Par Kinson. נוירוביול. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW תפקידם של אללים APOE באירועי מחלת פרקינסון. מחקר ParkWest הנורבגי. אקטה נוירול. סקנד. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. ניתוח של הגן KIFAP3 בטרשת צידית אמיוטרופית: מחקר הישרדות רב-מרכזי. נוירוביול. Aging 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. ניתוח פונקציונלי של וריאציה גנטית של הלוקוס של APOE משפיע על משפרים אזוריים בוויסות של TOMM40 וגם של APOE. ג'יי המם. ג'נט. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. מחקרים ביוכימיים של גרסאות Poly-T בגן TOMM40 הקשור למחלת אלצהיימר. ג'יי אלצהיימר דיס. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. מחקר TOMORROW: עיצוב ניסוי קליני של מחלת אלצהיימר עם עיכוב של התחלה. דמנט אלצהיימר 5, 661–670 (2019).

מייגן סי בקברג 1,2, מדיסון אי. האוס 1, אנסטז'ה מ.גורקי 1,3, פרנצ'ס ת'וניסן 1,4, אביגיל ל. פף 1,4, ג'ייד אי קנא 1,2, קאי פלונקט 1, סולב קיקס 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 ו-Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. מכון פרון למדע נוירולוגי ותרגום, Nedlands, WA, אוסטרליה.

2. המרכז להפרעות נוירומוסקולריות ונוירולוגיות, אוניברסיטת מערב אוסטרליה, Nedlands, WA, אוסטרליה.

3. בית הספר למדעי הביולוגיה, אוניברסיטת מערב אוסטרליה, קראולי, וושינגטון, אוסטרליה.

4. המרכז לרפואה מולקולרית וטיפול חדשני, אוניברסיטת מרדוק, מרדוק, וושינגטון, אוסטרליה.

5. המכון לחקר הבריאות ובית הספר למדעי הבריאות, אוניברסיטת נוטרדאם אוסטרליה, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.