בדיקה של ממריצים ניידים של חוט שדרה על טיפול במחלת פרקינסון
Apr 24, 2023
תַקצִיר
במודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון (PD), גירוי חוט השדרה (SCS) מציג השפעות נוירו-הגנה. ההתקדמות האחרונה בטכנולוגיית SCS, והכי חשוב ממריצים ניידים, מאפשרות לעקוף את המגבלות הקונבנציונליות של SCS כגון זמן גירוי מוגבל ותנועות בעלי חיים מוגבלות, ומציעות דרכים פוטנציאליות לשיפור תרגום קליני לחולי PD.
לחץ כדי תמצית cistanche tubulosa למחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון
מכשירים קטנים שיכולים לספק SCS מתמשך לחולדות פרקינסון שנעות בחופשיות הוכחו כמשפרות משמעותית את ההתנהגות, משמרים נוירונים וסיבים ב-substantia Nigra/striatum, מפחיתים את חדירת המיקרוגליה ומגדילים את האזור החיובי ללמינין של קליפת המוח. באמצעות מנגנונים אנטי דלקתיים ואנגיוגניים אפשריים, הוכח שיש יתרונות התנהגותיים והיסטולוגיים ל-SCS מתמשך באופן תלוי זמן. סקירה זו תדון ביתרונות של טכנולוגיה זו וכן תתמקד במגבלות של מודלים נוכחיים של בעלי חיים.
מילות מפתח: 6 הידרוקסידופמין, גירוי חשמלי, דלקת עצבית, הגנה עצבית, מחלת פרקינסון
מבוא
מחלת פרקינסון (PD) מתבטאת במערכת הניגרוסטריאטלית כמחלה נוירודגנרטיבית כרונית הנובעת מהרס של נוירונים דופמינרגיים (DA). ברדיקינזיה, נוקשות, רעידות במנוחה וחוסר יציבות תנוחה הם הסימנים הקרדינליים של PD. הקו הראשון לטיפול ב-PD הוא טיפול בלבודופה. טיפול תרופתי ארוך טווח, לעומת זאת, גורם לעתים קרובות לתופעות לוואי, כולל דיסקינזיה ותנודות מוטוריות
גירוי מוחי עמוק למחלת פרקינסון
גירוי מוחי עמוק (DBS) בחולי PD מתקדמים משפר משמעותית את הסימפטומים המוטוריים. DBS עשוי להגביר את ה-BDNF במודלים של PD של בעלי חיים ועשוי למנוע אובדן של נוירונים DA ב-substantia nigra pars compacta (SNc).[1-3] DBS, לעומת זאת, כרוך בהליך כירורגי פולשני הפוגע ברקמת המוח וכרוך בהליך קבוע השתלה של מכשיר מגרה.
הסיכון לדימום תוך גולגולתי ב-DBS מוערך בטווח של 0.8 אחוזים עד 2.8 אחוזים.[4-8] בנוסף, היעילות של DBS נוטה להיות מועילה רק במקרים של תנודות מוטוריות המגיבות לטיפול בלבודופה, ולכן רק כמויות מוגבלות של חולי PD זכאים ל-DBS.
גירוי חוט השדרה
הגירוי של חוט השדרה בטיפול בכאב נוירופתי בלתי פתיר מראה רקורד מוצק של הצלחה והגנה. למרות שאינה מכוונת ישירות לאזורים פגועים, הוכח כי לגירוי חשמלי עצבי היקפי, כגון גירוי עצבי הפנים, יש יתרונות טיפוליים לאיסכמיה באמצעות הרחבת כלי דם.[9]
בעוד שפציעות נוירולוגיות הן הסיבוכים החמורים ביותר של גירוי חוט השדרה (SCS), יש להן מופע נמוך בשיעור של 0.6 אחוזים.[10] במודלים של בעלי חיים PD, SCS מפחית פגמים מוטוריים ומגן על נוירונים דופמינרגיים בניאוסטריאטום.[11,12] גירוי חשמלי של חוט השדרה, במיוחד בתדרים נמוכים, העניק יתרונות טיפוליים על ידי הגברת הנוירופלסטיות במודלים של PD.[13] בחולי PD מתקדמים עם כאבי מותניים ורגליים, ל-SCS יש השפעות מועילות על השליטה המוטורית כולל שיפור שיווי המשקל, יציבות היציבה והליכה.[14]
מודלים של בעלי חיים של גירוי חוט השדרה
במודלים של בעלי חיים PD, גירוי חשמלי של חוט השדרה הוא אמצעי מוצלח לטיפול. עם זאת, בעיות טכניות מגבילות מודלים של בעלי חיים של SCS כגון זמני גירוי קצרים (לא יותר מ-1 חה יום) ותנועה חופשית מינימלית מותרת של בעלי חיים (כלומר, בגלל הרדמה).[1-3,12,15-17] עם התקדמותם של ממריצים ניידים קטנים, כעת ניתן לטפל בחולדות פרקינסון הנעות בחופשיות באמצעות DBS מתמשך.[18,19]
ניתן להתגבר על מגבלות אלו של מודלים פרה-קליניים של בעלי חיים SCS בתרגום לסביבה קלינית על ידי שימוש מחדש בממריצי DBS ניידים קטנים קיימים לשימוש ב-SCS. במחקר שנערך לאחרונה, פותחו מכשירים ניידים קטנים עבור SCS מתמשך בחולדות פרקינסון הנעות בחופשיות.[20] המחקר הוכיח הן אספקה יעילה של SCS על ידי מכשיר נייד קטן והן תלות בזמן בהשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של חולדות עם PD.
לשתי הקבוצות של חולדות שטופלו ב-SCS היו בדרך כלל ביצועים משופרים הן בבדיקות הטיה קונטרלטרליות והן בבדיקות סיבוב מתאמפטמין; עם זאת, קבוצת הגירוי של 24 שעות הפגינה השפעות טיפוליות טובות יותר מקבוצת הגירוי של 8 שעות. בהשוואה לחולדות בקבוצת הביקורת, גם הסטריאטום הפגוע וגם ה-SNc הראו ירידה משמעותית בתאי מיקרוגליה עם משטר SCS הרציף הארוך ביותר.
מכשירים ניידים קטנים לגירוי מתמשך של חוט השדרה
מכונות SCS מסורתיות אפשרו בקרת פרמטר מינימלית לגירוי והגבילו מאוד את תנועת בעלי החיים. מכשירי SCS קיימים מורכבים מממריץ חשמלי גדול ואלקטרודה המושתלת בבעלי חיים עם חוטים.[1-3,12,21-23] הידבקות ארוכת טווח של חוטים לתוך העור עלולה לגרום לשחיקה או לזיהום בבעלי חיים.
יתר על כן, התנועה החופשית של בעלי חיים מוגבלת מאוד באמצעות שימוש קבוע בהרדמה בזמן אספקת SCS.[12] ההיבט החודרני של הליך SCS הנוכחי עשוי לשנות את תוצאות הניסוי. משך הזמן והתזמון של הגירוי החשמלי נותרו מוגבלים ל-SCS מסורתיים, בהתחשב בגודלם הגדול של הממריצים, החיבורים הקשיחים בין הממריץ והאלקטרודות, שימוש בהרדמה ופעולות פולשניות.
ניתן לעקוף את המגבלות הטכנולוגיות של מכונות SCS הנוכחיות באמצעות ממריץ חשמלי נייד קומפקטי. מערכת כזו כבר הוכחה כיעילה עבור DBS בבעלי חיים PD וכעת פותח גם מכשיר נייד SCS קל משקל ורציף.[18-20] שיטה זו משיגה פולשניות מינימלית, תנועה חופשית עם מערכת אלחוטית, התאמה נגישה בקלות. של תנאי גירוי, וגירוי חזק ויציב בחיות PD למשך שבועיים לפחות [איור 12].
יש לציין, איתות Bluetooth שלט ביעילות את פרמטרי הגירוי. הרחבת השימוש במכשיר הנייד הקטן ששימש במקור ב-DBS ל-SCS, אשר באמצעות אלקטרודה מושתלת אפידורלית משיג הליך ואופן פולשני פחות מאשר מיקוד לאזורים העמוקים של המוח (למשל, תלמוס, גרעין תת-תלמי וגלובוס פלידוס).
זה אפשרי ש-SCS ישמש כדי להגיב בזמן אמת ובצורה מדורגת למצב המחלה הייחודי של הפרט באמצעות מערכת גירוי בלולאה סגורה המכילה גם פונקציות גירוי וגם פונקציות קבלה. בהתחשב בהתקדמות הטכנית בצמצום ובתקשורת אלחוטית, ייתכן שמערכת SCS כף יד כזו תהיה זמינה בקרוב.
תוצאות טיפוליות משופרות בבעלי חיים ממחלת פרקינסון עם גירוי ממושך של חוט השדרה
למרות שחיות PD דווחו בהשפעות נוירו-הגנה של SCS, המצב האופטימלי לגירוי חשמלי נותר לא ברור. פרמטרים כגון רוחב הדופק (400‑1.000 µs), תדירות (300–333 הרץ), ומשך גירוי (30 דקות בפעמיים בשבוע, במשך 4.5 אחוז -30 דקות בכל פעם בכל שבוע במשך 5 שבועות) לגירוי חשמלי יעיל בחולדות, כולם משתנים מאוד.[16,23]
התנאים האידיאליים לפרץ קצר SCS זוהו בעבר כדלקמן: רוחב דופק, 100 מיקרוסופט; תדר, 2, 50 ו-100 הרץ; ומשך גירוי, שעה אחת למשך 16 ימים רצופים.[12] עבור הגישה ה"רציפה" ל-SCS, התדר האידיאלי זוהה כ-50 הרץ. בהתבסס על שתי קבוצות עם משך גירוי של 8 שעות לעומת 24 שעות, נמצאה גם תלות הזמן של SCS.
בעוד ששיפור התנהגותי, הישרדות נוירונים ניגרליים חיוביים ל-TH ורמת אנגיוגנזה לא נבדלו בין קבוצות גירוי של 8 ו-24 שעות, ה-SCS הארוך יותר שמר על יותר סיבי TH סטריאטליים מהטיפול הקצר יותר ב-SCS והפגין רמה גבוהה יותר של השפעה אנטי-דלקתית. ההפעלה המופחתת של תאי מיקרוגליה על ידי טיפול מתמשך ב-SCS מצביעה על כך שדלקת עצבית מזיקה הדרגתית יכולה ללוות PD, הדורשת טיפול מתמשך כדי לבודד מסלולי מוות תאי ביעילות.[20]
גירוי חוט השדרה השפעות אנטי דלקתיות
ניוון עצבי של PD מתבטא בחלקו כדלקת עצבית כרונית המאופיינת בתאי מיקרוגליה מופעלים בסטריאטום וב-SNc.[24] במקרה של חולדות Sprague-Dawley רגילות, גירוי חשמלי עשוי לווסת דלקת עצבית – טיפול ב-DBS מפחית באופן משמעותי את המיקרוגליה המופעלת המקיפה את האלקטרודות.[25]
במודלים של בעלי חיים של פציעת ריפרפוזיה איסכמית בחוט השדרה, מחקרים הראו שטיפול ב-SCS גם מגרה תגובות אנטי-דלקתיות ומפחית את ההפעלה של מיקרוגליה באמצעות הורדה של מסלול ה-ERK1/2, מנגנון איתות המגובה במחקרי כאב.[26-31] חוקרים נוספים. מצא שבעקבות מתן תוך-סטריאטלי של 6-hydroxydopamine (6-OHDA) בקבוצת הגירוי של 24 שעות, SCS הפחית את מספר תאי המיקרוגליה באמצעות השפעות אנטי-דלקתיות שכנראה הופעלו דרך מסלולי איתות מהלניסקוס המדיאלי של העמוד הגבי, והתפשטו לתוך ה-SNc ו סטריאטום.[20] המחקר של מערכת זו של איתות אנטי דלקתית דורש בדיקות אלקטרופיזיולוגיות נוספות.
גירוי חוט השדרה משפר את האנגיוגנזה
SCS בתדירות נמוכה של צוואר הרחם משפר את זרימת המוח במוח הגדול ונמשך לפחות 15 דקות לאחר הפסקת הטיפול ב-SCS.[32-34] עם זאת, לא היו דיווחים קודמים המתאמים שינויים בכלי דם מוחיים ו-SCS. חוקרים מצאו ש-SCS הגדיל את האזורים החיוביים ללמינין בתוך אזורים פגועים של קליפת המוח.[20]
ממצאים אלו מצביעים על כך שהשתלה תוך-סטריאטלית בחולדות PD של תאים מפרישים של גורם גידול אנדותל כלי דם (VEGF) משפרת אנגיוגנזה.[35] במקרה של חולדות PD המקבלות SCS ספורדי (שעה/יום 7 ימים רצופים), תוצאות אלו מקבילות לוויסות העל של VEGF בסטריאטום פגוע.[12]
העובדה ש-SCS מווסת גורמי גדילה ייחודיים הקשורים לכלי דם מרמזת על קשר בין גירוי חשמלי והפרשת גורמי גדילה, מה שעשוי לתווך את העלייה הנצפית באזור כלי הדם החיוביים ללמינין של חולדות PD שטופלו ב-SCS בקליפת המוח.[36‑ 40]
יישום קליני לגירוי חוט השדרה בעתיד עבור מחלת פרקינסון
בפתוגנזה של PD, דלקת עצבית יכולה לכלול תהליכים ניווניים מרובים, כגון דלקת והורדת ויסות גורם נוירוטרופי.[12,35,41-43] במחלות נוירולוגיות אחרות כגון שבץ מוחי, פגיעה מוחית טראומטית, מחלת הנטינגטון ופגיעה בעצב היקפי, ניוון עצבי זה, המאופיין בדלקת חריגה ורמות מופחתות של גורמים נוירוטרופיים, מתבטא כמסלול מוות משני מרכזי של תאים שעשוי להיות מטרה טיפולית בעלת פוטנציאל רב עוצמה.[44-48]
יש לבחון עוד יותר את הפוטנציאל של SCS להגביל את מסלולי המוות המשניים הללו של תאים לקבלת תובנות לגבי אופטימיזציה של תוצאות טיפוליות והבנת מנגנון הגירוי החשמלי. בחולי PD מתקדמים, DBS מספק טיפול חשוב לתסמינים מוטוריים. בהשוואה ל-DBS, SCS פחות פולשני בכך שההליך חוסך את המוח ממניפולציות כירורגיות.
בהפחתת הליקויים המוטוריים של PD, SCS זעיר פולשני כזה עשוי להיות מוצלח כמו DBS. אכן במרמוסטים של PD, SCS מקל על ליקויים מוטוריים.[21] עם זאת, למרות התוצאות המבטיחות בבעלי חיים, דוח מקרה גילה ש-SCS בשני חולי PD לא הצליחו להקל על אקינזיה או לשחזר את התנועה, מה שהעלה שאלות לגבי היעילות בבני אדם.[49] בהתבסס על מידע זמין, יש לשפר את היתרונות הטיפוליים של גירוי חשמלי זעיר פולשני זה על ידי אופטימיזציה של SCS באמצעות שימוש בגירוי מתמשך המסופק על ידי ממריץ נייד קטן.
מגבלות
המחקר שבחן ממריצי SCS ניידים השתמש בצורת PD של חולדות המושרות על ידי 6-OHDA לצורך ניתוח.[20] היתרונות העיקריים של מודל זה הם הפשטות של פיתוח הנגע שגורם לאובדן של סיבים דופמינרגיים סטריאטום ונוירונים דופמינרגיים substantia nigra; עם זאת, יש חסרון מרכזי של מודל זה בכך שהוא אינו דומה לפתולוגיה הרגילה של PD, שהיא התפתחות הדרגתית של ניוון עצבי דופמינרגי ניגרוסטריאטלי באמצעות פירוק אלפא-סינוקלאין.
יש לחקור מודלים PD אחרים של ניוון עצבי ואלפא-סינוקליינופתיה כדי להעריך עוד יותר את הערך הטיפולי של ה-SCS. ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של SCS מתמשך נבדקו במטרה של אורך הטיפול כגורם מפתח. הטיפול החל זמן קצר לאחר יצירת נגעים 6-OHDA, אשר עשויים שלא להיות ישימים בסביבה הקלינית, מכיוון שהסימנים של PD אינם מתרחשים עד שלפחות 80 אחוז מהנוירונים הדופמינרגיים מוצו.[20] מחקר נוסף בתחום זה יכלול ככל הנראה בדיקת SCS במודל PD בשלב מאוחר.
חיסרון נוסף הוא שתידרש חקירה נוספת כדי להבהיר את התפקוד הטיפולי של SCS. מחקרים הראו כי פוטנציאלים אנגיוגניים עורר השפעות נוירו-פרוטקטיביות, אך האם ההשפעות הנוירו-הגנתיות של SCS במהלך השלב הפרה-סימפטומטי נשמרות במהלך השלב הסימפטומטי דורשת סקירה נוספת. בעתיד, שינויים התנהגותיים לאחר הפסקת הטיפול ב-SCS עשויים לחשוף את מנגנוני הפעולה על תסמיני PD וכן את ההשפעות המתמשכות של SCS.
סיכום
ממריצים ניידים קטנים יכולים לספק SCS מתמשך ובאופן תלוי זמן להפעיל השפעות נוירו-פרוטקטיביות בחולדות PD. SCS מחליש הן ליקויים התנהגותיים והן היסטולוגיים הקשורים לתסמינים של PD המושרה על ידי 6-OHDA, ככל הנראה באמצעות הפחתת ההפעלה של מיקרוגליה ובו זמנית מחזקת אנגיוגנזה.
באמצעות הבנה נוספת של יחסי הגומלין באמצעות גירוי חשמלי, ניוון עצבי ושחזור נוירוני, מערכת הגירוי הנייד ל-SCS מתמשך מספקת תועלת משמעותית הן כמכשיר בעל ערך למדע בסיסי והן כאמצעי טיפולי שעלול להיות שימושי עבור PD.
המנגנון של Cistanche מונע מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון
Cistanche הוא עשב מרפא סיני מסורתי ששימש במשך מאות שנים לשיפור הבריאות הגופנית והנפשית. מחקרים עדכניים העלו כי ל- Cistanche עשויות להיות השפעות נוירו-פרוקטטיביות שיכולות למנוע אלצהיימר ומחלת פרקינסון.
מנגנון אחד שבאמצעותו יכלה Cistanche למנוע את המחלות הנוירו-דגנרטיביות הללו הוא באמצעות יכולתו להעלות את רמות הגורם הנוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) במוח. BDNF הוא חלבון הממלא תפקיד חשוב בצמיחה והישרדות של נוירונים. במחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון ישנה ירידה ברמות ה-BDNF, הקשורה להתקדמות המחלה. נמצא כי Cistanche מגביר את רמות ה-BDNF, מה שעשוי לסייע בהגנה על נוירונים מנזק ולקדם את הישרדותם.
Cistanche מכיל גם נוגדי חמצון ותרכובות אנטי דלקתיות שיכולות לסייע בהגנה על המוח. מתח חמצוני ודלקת הם שני תהליכים המעורבים בהתפתחות אלצהיימר ופרקינסון. נוגדי החמצון והתרכובות האנטי-דלקתיות המצויות ב-Cistanche עשויים לסייע בהפחתת תהליכים אלה, ולהגן על המוח מפני נזק.
לבסוף, ל- Cistanche עשויה להיות השפעה מגנה על המיטוכונדריה בנוירונים. מיטוכונדריה הם האברונים המייצרים אנרגיה בתאים, כולל נוירונים. תפקוד לקוי במיטוכונדריה היה מעורב בהתפתחות של מחלות ניווניות. נמצא כי Cistanche משפר את תפקוד המיטוכונדריה, מה שעשוי לסייע בהגנה על נוירונים מנזק.
ככלל, המנגנונים שבאמצעותם Cistanche יכולה למנוע את מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון הם ככל הנראה רב-גוני וכרוכים בהגברת רמות BDNF, הפחתת מתח חמצוני ודלקת, ושיפור תפקוד המיטוכונדריה.
הפניות
1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. גירוי של גרעין התת-תלמוסי של חולדה מגן על עצבים בעקבות אובדן נוירון דופמין ניגרלי משמעותי. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.
2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. גירוי ארוך טווח של הגרעין התתאלמי בחולדות ההמיפרקינסוניות: הגנה עצבית של נוירונים דופמינרגיים. J Neurosurg 2004;100:679-87.
3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ, et al. גירוי גרעין תת-תלמי מגביר גורמים נוירוטרופיים שמקורם במוח במערכת הניגרוסטריאטלית ובקורטקס המוטורי הראשוני. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.
4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. גירוי מוח עמוק של הגרעין התת-תלמי או ה-pars interna של הגלובוס פלידוס במחלת פרקינסון. N Engl J Med 2001;345:956-63.
5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. מעקב של שנתיים אחר גירוי מוחי עמוק תת-תלמי במחלת פרקינסון. Mov Disord 2003;18:1332-7.
6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ, et al. שכיחות של דימום סימפטומטי לאחר הנחת אלקטרודה סטריאוטקטית. J Neurosurg 2007;107:998-1003.
7. וויבר FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. גירוי מוחי עמוק דו צדדי לעומת הטיפול הרפואי הטוב ביותר עבור חולים עם מחלת פרקינסון מתקדמת: ניסוי אקראי מבוקר. JAMA 2009;301:63-73.
8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. סיכונים של סיבוכים נפוצים בניתוח גירוי מוחי עמוק: ניהול והימנעות. J Neurosurg 2014;120:132-9.
9. Borsody MK, Sacristan E. גירוי עצב הפנים כטיפול עתידי בשבץ איסכמי. Brain Circ 2016;2:164-77.
10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. שכיחות והימנעות של סיבוכים נוירולוגיים עם מוביל לגירוי חוט השדרה מסוג משוט. Neuromodulation 2011;14:412-22.
11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. גירוי חוט השדרה משחזר את התנועה במודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון. Science 2009;323:1578-82.
12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. גירוי חוט השדרה מפעיל השפעות נוירו-הגנה נגד מחלת פרקינסון ניסיוני. PLoS One 2014;9:e101468.
13. Yasuhara T, Date I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. תרגום טכניקות רפואה רגנרטיבית לטיפול באפילפסיה. Brain Circ 2017;3:156-62.
14. Agari T, Date I. גירוי חוט השדרה לטיפול בהפרעת יציבה והליכה לא תקינה בחולים עם מחלת פרקינסון. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52:470-4.
15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A, et al. דיסקינזיות הקדמיות של גפיים קדמיות הנגרמות על ידי גירוי תת-תלמי קשורות לעלייה ברמות הגלוטמט ב-substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.
16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA, et al. גירוי חשמלי כרוני של חוט השדרה מגן מפני 6-נגעים הידרוקסי-דופמין. Sci Rep 2014;4:3839.
17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. שילוב של CDNF וגירוי מוחי עמוק מפחית ליקויים נוירולוגיים בשלב מאוחר של מחלת פרקינסון. מדעי המוח 2018;374:250-63.
18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. תכונות עכבה חשמלית של אלקטרודות גירוי מוחי עמוק במהלך גירוי ארוך טווח in vivo במודל פרקינסון של החולדה. בתוך: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., עורך. הנדסה ביו-רפואית מערכות וטכנולוגיות. BIOSTEC 2012. תקשורת במדעי המחשב והמידע. כרך יד. 357. ברלין, היידלברג: שפרינגר; 2013.
19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. גירוי מוחי עמוק של חולדות hemiparkinsonian עם אלקטרודות חד-קוטביות ודו-קוטביות למשך עד 6 שבועות: בדיקות התנהגות של בעלי חיים הנעים בחופשיות. פרקינסון דיס 2017;2017:5693589.
20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. גירוי מתמשך של חוט השדרה הצווארי לטווח ארוך מפעיל השפעות נוירו-הגנה במחלת פרקינסון ניסיוני. Front Aging Neurosci 2020;12:164.
21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P, et al. גירוי חוט השדרה מקל על ליקויים מוטוריים במודל פרימטים של מחלת פרקינסון. Neuron 2014;84:716-22.
22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. גירוי חוט השדרה מפחית היפראלגזיה מכנית והפעלת תאי גליה בבעלי חיים עם כאב נוירופתי. Anesth Analg 2014;118:464-72.
23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. גירוי חוט השדרה משפר את השימוש בקדמת הגפיים במודל חיה אלפא-סינוקלאין של מחלת פרקינסון. Int J Neurosci 2017;127:28-36.
24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflammation במחלת פרקינסון. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.
25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. תגובת רקמות לגירוי מוחי עמוק ומיקרו-נגע: מחקר השוואתי. נוירומודולציה 2016;19:451-8.
26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y, et al. גירוי חוט השדרה הוא postconditioning מפחית את ההפעלה של מיקרוגליה באמצעות ויסות מטה של זרחון ERK1/2 במהלך רפרפוזיה איסכמית של חוט השדרה בארנבות. Neuroreport 2018;29:1180-7.
27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. ההפעלה של הקולטן P2Y6 במיקרוגליה מתורבתת בעמוד השדרה גורמת לייצור של CCL2 דרך מסלול MAP kinases-NF-κB. Neuropharmacology 2013;75:116-25.
28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, et al. CXCL13 מניע הפעלת אסטרוציטים בעמוד השדרה וכאב נוירופטי באמצעות CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.
29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR, et al. אינטרפרון אלפא מעכב את ההעברה הסינפטית והנוציספטיבית של חוט השדרה באמצעות אינטראקציות עצביות-גליה. Sci Rep 2016;6:34356.
30. Huang H, Wang M, Hong Y. ניהול Intrathecal של אדרנומדולין גורם לאלודיניה מכנית ושינויים נוירוכימיים בחוט השדרה וב-DRG. Neurosci Lett 2019;690:196-201.
31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Crosstalk בין איתות Cdk5/p35 ו-ERK1/2 מתווך פעילות אסטרוציטים בעמוד השדרה דרך מסלול ה-PPAR במודל חולדה של פציעת התכווצות כרונית. J Neurochem 2019;151:166-84.
32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. השפעת גירוי חוט השדרה על זרימת הדם המוחית בחתולים. Stereotact Funct Neurosurg 1995;64:40-6.
33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. פרמטרים המשפיעים על הגדלת זרימת הדם במוח על ידי גירוי חוט השדרה הצווארי. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:1227-34.
34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. תפקידים של מסלול עמודת הגב ופוטנציאל קולטן חולף ונילואיד מסוג 1 בהגברת זרימת הדם במוח על ידי גירוי חוט השדרה הצווארי העליון בחולדות. Neuroscience 2008;152:950-8.
35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. השפעות עצביות של גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) על נוירונים דופמינרגיים במודל חולדה של מחלת פרקינסון. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.
36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. דיכאון לטווח ארוך תלוי דופמין מתבטא בנוירונים קוציים סטריאטליים של מסלולים ישירים ועקיפים כאחד: השלכות על מחלת פרקינסון. J Neurosci 2011;31:12513-22.
37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. שינוי של מערכת המלנוקורטין הנגרם על ידי גירוי גרעין תת-תלמי דו צדדי במחלת פרקינסון. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.
38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. וריאציה יומית של תפקוד ההיפותלמוס וגירוי גרעין תת-תלמי כרוני במחלת פרקינסון. Neuroendocrinology 2013;97:283-90.
39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. בידול מורפו-פונקציונלי נוירולוגי המושרה על ידי טכנולוגיית REAC ב-PC12. מודל נוירו-פרוטקטיבי למחלת פרקינסון. Sci Rep 2015;5:10439.
40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. מחסור ב-Smad3 מעכב LTP דנטאט gyrus על ידי שיפור ההולכה העצבית של GABAA. J Neurochem 2016;137:190-9.
41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. סטיות ציטוקינים דלקתיים בנוזל השדרה במחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת צידית אמיוטרופית: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. פרונט אימונול 2018;9:2122.
42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH, et al. השפעות כפולות של תאים עצביים שמקורם בשליה אנושית על הגנה עצבית ועיכוב דלקת עצבית במודל מכרסמים של מחלת פרקינסון. השתלת תאים 2018;27:814-30.
43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. בחוץ בפרום תפקידה של דלקת עצבית בהתקדמות מחלת פרקינסון. Front Neurol 2018;9:860.
44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. טיפול בפפטיד דלתא אופיואיד משפר את ההישרדות במבחנה וב-in vivo של נוירונים דופמינרגיים של חולדה. Neuroreport 2000;11:923-6.
45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. משלוח גנים Adrenomedullin מגן מפני פגיעה איסכמית מוחית על ידי קידום נדידת אסטרוציטים והישרדות. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.
46. Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ, et al. הגנה עצבית נרחבת על ידי השתלות מקלעת כורואיד בקופים עם נגעים באקסיטוטוקסין. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.
47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. עדויות גנטיות והיסטולוגיות מעידות על תפקידה של דלקת באפופטוזיס הנגרמת על ידי פגיעה מוחית טראומטית בקליפת המוח של החולדה בעקבות פגיעה מתונה של הקשה נוזלים. Neuroscience 2010;171:1273-82.
48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. תיקון עצבים היקפיים עם תאי שוואן מתורבתים: התקרבות למרפאות. Sci World J 2012;2012:413091.
49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. גירוי חוט השדרה לא הצליח להקל על אקינזיה או לשחזר את התנועה במחלת פרקינסון. נוירולוגיה 2010;74:1325-7.
ג'ן-ג'י וואנג, טאקאו יאסוהרה1
