תפקיד המיקרוביוטה של המעיים בילדים עם מחלת כליות Ⅱ

3. ההשפעה של מיקרוביוטה במעיים במחלות כליה בילדים

כיום מוערך באופן נרחב כי המיקרוביוטה של המעי מעורבת בבריאות האדם ובמחלות. למרות שלאינטראקציה בין כליות למעי יש בבירור תפקיד מכריע בהופעתן ובהתקדמותן של מספר מחלות כליה במבוגרים, הקשר בין מיקרוביוטה של המעי לבריאות הכליות עדיין לא הובהר לחלוטין באוכלוסיית הילדים.

טבלה 1 מפרטת סיכום של השינויים בהרכבי המיקרוביוטה של המעיים ובמטבוליטים במחלות כליות שונות בילדים [36-45], בהתבסס על מידע זמין שהופק מהספרות. הממצאים העיקריים לגבי פרופילי מיקרוביוטה של המעיים התמקדו בעיקר בשלושה סוגים של דיסביוזיס במעיים: שינויים בטקסיות המפתח, אובדן גיוון ושינויים במטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה של המעי.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE עבורCKD

מחקר אחד שגייס 86 ילדים ומתבגרים עם CKD הדגים את אלה עםCKD שלב 2-3היו בעלי ריכוזים נמוכים יותר בשתן של TMAO ו-DMA מאשראלה עם שלב CKD1 [36]. בנוסף, השפע של הסוג Prevotella נמצא בקורלציה שלילית עם הפרעות בלחץ הדם שנקבעו באמצעות ניטור לחץ דם אמבולטורי (ABPM) במשך 24 שעות. בקבוצה אחרת של ילדים ומתבגרים עם CKD בשלב 1-4 (n=78), הפרעות בלחץ הדם נמצאו בקורלציה עם ריכוזי פלזמה מוגברים של חומצה בוטירית וחומצה פרופיונית [37]. במחקר מעקב של 1-שנה, נמצא מתאם חיובי בין בוטיראט פלזמה בעל אינדקס גבוה והחמרה בלחץ הדם. במעקב, ריכוז הבוטירטים בפלזמה הופחת ב-2.12 ו-4.41 מיקרומטר בקבוצות ה-BP היציבות והמחמירות, בהתאמה [39]. ממצאים אלו מצביעים על כך שריכוז הבוטירטים בפלסמה נמצא בקורלציה לתוצאות קרדיווסקולריות שליליות [39]. בנוסף, לילדים עם מחלת כליות חולים עם non-glomerulonephritis היה שפע גבוה יותר של phylum Verrucomicrobia, הסוג Akkermansia ומינים Bifidobacterium bifidum בהשוואה לאלו עם glomerulonephritis [37].

תואם מחקר קודם במבוגרים CKD[46], לרמת TMAO בפלזמה יש מתאם שלילי עם תפקוד כליות בנוער, שכן מחקר אחד הראה שלילדים עם CKD שלב 2-4 היו רמות TMAO ו-TMA גבוהות יותר בהשוואה לאלו עם CKD שלב 1 [38]. מחקר זה, שגייס 115 ילדים ומתבגרים עם CKD שלב 1-4, הראה כי לאלו עם יתר לחץ דם יש שיעור נמוך של phylum Cyanobacteria, genera Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia ו-Faecalibacterium. בנוסף, ילדי CKD עם הפרעות בלחץ הדם הראו שיעור נמוך של חיידקים המייצרים TMA [47], כגון Gemella, Providencia ו-Peptosreptoccocus. במחקר אחר, של 38 ילדים ובני נוער עם מתקדמיםCKD שלב 3-5, הוכח כי מטבוליטים שמקורם בטריפטופן גדלו באופן תלוי שלב [40].

חשיפה לסביבה האורמית במהלך מחלת כליות סופנית (ESKD) הוערכה ב-16 ילדים ובני נוער שעברו דיאליזה פריטונאלית (PD, n=8) או המודיאליזה (HD, n=8) [41]. לילדים שעברו PD או HD היו ריכוזי פלזמה מוגברים של רעלנים אורמיים שמקורם במטבוליזם מיקרוביאלי של המעי, IS ו-PCS [41]. PD הוביל לירידה במגוון ולשפע של חיידקים ממשפחת ה-Enterobacteriaceae. בנוסף, לילדים ESKD שעברו HD היה שפע מוגבר של phylum Bacteroidetes, בעוד אלו שעברו PD הראו שיעור מוגבר של phyla Firmicutes ו-Actinobacteria. היו רק שני מחקרים שהעריכו מיקרוביוטה במעיים בילדים שקיבלו KT [40,41]. למרות שלילדים אלו היו שיפורים בתפקוד הכליות, KT עדיין שיבש את מחסום המעיים, הפחית את המגוון ופגע באיזון המטבוליטים המיקרוביאליים [40,41].

עד כה, נערכו מספר מחקרים בילדים כדי להעריך את ההשפעה של מיקרוביוטה במעיים בתסמונת נפרוטית אידיופטית (INS). דו"ח אחד הראה שלילדי INS חוזרים היה שיעור נמוך של חיידקים מייצרי בוטיראט וריכוז חומצה בטירית צואה [42]. חיידקים אלו שייכים לאשכולות Clostridium IV ו-XIVa, לרבות Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp., ו-Butyrivibrio spp.

מחקר קודם הראה כי ל-20 ילדים עם INS היו עלייה בשפע של הזנים Romboutsia, Stomatobaculum ו- Cloacibacillus לאחר 4 שבועות של טיפול פרדניזון פומי [43]. ב-20 ילדים עם INS, טיפול פרוביוטי הוכח כמגן מפני הישנות והיה מלווה בעלייה בחיידקים מייצרי בוטיראט ובספירת תאי Treg המווסתים בדם [44]. מכיוון שהאיזון בין Treg ו-TH17 מעורב בדלקת בכליות, לטיפול פרוביוטי עשויות להיות השפעות מועילות המשפיעות על ציר הכליה-מעי באמצעות ויסות חיסוני. יתרה מכך, ההשפעה האימונולוגית של דיאטה נטולת גלוטן ונטולת חלב (GF/DF) על מיקרוביוטה של המעי ומאזן Treg/TH17 הוערכה בילדים עם תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים (SRNS) [45]. ב-16 ילדים עם SRNS, התערבות תזונתית של GF/DF של 4-שבוע שינתה את הרכב המיקרוביוטה של המעי, המאופיינת בעלייה של Lachnospira, Bacteroides ו-Faecalibacterium [45]. בנוסף, דיאטת GF/DF הציגה השפעות אנטי דלקתיות עם עלייה של פי 4- ביחס Treg/TH17.

לא רק שקהילות מיקרוביאליות במעיים היו מעורבות במחלות כליות בילדים, אלא שהמיקרוביום בשתן נקשר גם לזיהומים בדרכי השתן (UTI), ריפלוקס שלפוחית השתן ושלפוחית השתן הנוירוגני [48,49]. עם זאת, לא קיים מידע עד כה לגבי השפעת המיקרוביוטה של המעיים על מחלות אלו.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4. טיפול ממוקד במיקרוביוטה במעיים

לאור המתאם הגבוה בין מיקרוביוטה של המעי למחלת כליות, טיפולים פוטנציאליים שנועדו לווסת מיקרוביוטה במעיים ומטבוליטים מיקרוביאליים יכולים להיות אסטרטגיות מבטיחות למניעת מחלת כליות. בפרקטיקה הקלינית, מספר טיפולים ממוקדי מיקרוביוטה במעיים יושמו במחלות כליה, כולל התערבות תזונתית, פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה. בנוסף, פוסט-ביוטיקה, השתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) ומודולציה של מטבוליטים חיידקיים נבדקו במחלות כליה ניסיוניות. כל טיפול מומחש באיור 2 ונדון בתורו.

4.1. התערבויות תזונתיות

התערבויות תזונתיות פועלות כקו ראשוןטיפול ב-CKD, בשל תפקידם בשיפור תוצאות CKD. דווח כי דיאטה דלת חלבון דומיננטית בצמחים משנה את המיקרוביום של המעי, שיכולה לווסת את יצירת הרעלנים האורמיים ולהאט את התקדמות CKD ו-CVD [50]. דיאטה עשירה בסיבים עשויה למנוע התקדמות של CKD אצל אנשים עם CKD [51] והייתה קשורה לשיקום המיקרוביוטה של המעיים והגדילה את שפע החיידקים המייצרים SCFA [52]. כמו כן, דווח כי צריכה תזונתית של חומצות אמינו המכילות גופרית משפרת את התקדמות CKD ואת הסיבוכים הקשורים לה בחולים מבוגרים ובמודלים של מחלות [53,54]. בהתאם למחקרים שהוזכרו לעיל, התערבויות תזונתיות אכן משפיעות על המיקרוביוטה של המעי ומראות יתרונות לגבי התקדמות CKD. עם זאת, האם התערבויות תזונתיות אלו מועילות במחלת כליות בילדים טרם טופלה כראוי. עד כה, רק מחקר אחד דיווח כי תזונה נטולת גלוטן ונטולת חלב משפיעה על מיקרוביוטת המעיים ועל איזון Treg/TH17 בילדים עם SRNS [45].

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.2. פרוביוטיקה

פרוביוטיקה מוגדרת כחיידקים חיים בעלי יתרונות בריאותיים במתן [55]. הפרוביוטיקה העיקרית כוללת זן אחד או יותר הנובע מהסוגים Bifidobacterium, Lactobacillus ו-Streptococcus [55]. למיקרואורגניזמים פרוביוטיים מסוימים עשויות להיות השפעות מועילות על CKD של מבוגרים [56,57], בעוד שראיות לגבי תפקידם ב- CKD בילדים נדירות למדי. דוגמה אחת לפרוביוטיקה היא Clostridium butyricum, חיידק מייצר בוטירטים [58]. תוספת עם Clostridium butyricum במהלך הפוגה עשויה להפחית את תדירות ההישנות ואת השימוש בתרופות מדכאות חיסון בילדים עם INS [44]. הפעולות המועילות של Clostridium butyricum היו קשורות להגברת תאי Treg וחיידקים המייצרים בוטיראט.

בנוסף ל-CKD, פרוביוטיקה מסויימת כמו Lactobacillus salivarius ו-Bifidobacterium bifidum הראו את ההשפעות המועילות שלהם בהחלשת AKI במודלים של בעלי חיים [59,60], בעוד שתפקידם ב-AKI בילדים נותר לא ידוע.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.3. פרביוטיקה

פרביוטיקה היא מרכיבים מותססים באופן סלקטיבי בעלי השפעות מועילות על ידי גירוי הצמיחה או הפעילות של חיידקי מעיים [61]. כפי שנסקר במקומות אחרים [62], ראיות הראו שאינולין פרה-ביוטי, פרוקטואליגוסכרידים, עמילן עמיד וסיבים מסיסים יכולים להפחית רעלנים אורמיים ולקדם את הצמיחה של חיידקים מועילים בחולים מבוגרים עם CKD. בנוסף, כמה מזונות פרה-ביוטיים, כמו רזברטרול ושמן שום, הראו יתרונות בהגנה מפני CKD בילדים וסיבוכים נלווים במודלים של בעלי חיים [63,64]. למרות שטיפול פרוביוטי מפגין השפעות מועילות אצל מבוגרים ב-CKD ובמודלים של בעלי חיים, נותר עוד הרבה מה להבהיר לגבי תפקידם ב-CKD בילדים.

שלא כמו CKD, ההשפעה של פרה-ביוטיקה על AKI עדיין לא ברורה. עד כה, רק ניסוי מבוקר כפול סמיות מתמשך, שהעריך פרביוטיקה ופרוביוטיקה בחולים עם AKI ספטי.

4.4. פוסטביוטיקה

השימוש בחומרים המיוצרים על ידי חיידקים או שמקורם בהם, כלומר פוסטביוטיקה, חשף יתרונות בריאותיים [65]. פוסט-ביוטיקה יכולה לכלול מרכיבים שונים כגון מטבוליטים, שברי תאים, שלפוחיות חוץ-תאיות, ליזטים של חיידקים ופוליסכרידים חוץ-תאיים [65]. חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) כגון אצטט, פרופיונאט ובוטיראט הן מטבוליטים פוסט-ביוטיים ידועים.

פוסטביוטיקה אמורה לסייע בשימור מחסום המעי, הפחתת דלקת וויסות רמת הסוכר בדם, ולסייע במספר מצבים הנעים ממחלות עיכול ועד למחלות כרוניות שונות [65]. כפוסטביוטיקה, ההשפעה המגנה של תוספי SCFA נגד AKI [66] ו-CKD [67] נבדקה במודלים של בעלי חיים. עדויות ניסיוניות המצביעות על כך שתוספי בוטיראט או פרופיונאט מונעים יתר לחץ דם קשורות לביטוי כלייתי מוגבר של קולטן SCFA צמוד חלבון 41 [67,68]. עם זאת, נכון לעכשיו, לא קיים מידע לגבי השימוש בפוסטביוטיקה במחלות כליה בילדים.

4.5. השתלת מיקרוביוטה צואה

FMT מסוגלת לבנות מחדש את המגוון וההרכב של המיקרוביוטה על ידי העברת מיקרוביוטת מעיים בריאה למקבלים. עד כה, FMT נחקר רבות בהפרעות קליניות שונות הקשורות למיקרוביום, לא רק במבוגרים [69] אלא גם באוכלוסיית הילדים [70]. עם זאת, עדויות לגבי FMT לטיפול במחלת כליות אנושית נותרו מוגבלות מאוד.

דיווח מקרה אחד הראה כי FMT שיפר את התסמונת הנפרוטית ושיפר את תפקוד הכליות בחולה עם נפרופתיה קרומית [71]. דו"ח אחר הראה ששני חולי אימונוגלובולין A (IgA) נפרופתיה שעברו FMT גילו הפוגה חלקית, המאופיינת בירידה בפרוטאינוריה ובתפקוד כליות יציב [72]. דוגמאות אלו לראיות ראשוניות לגבי הבטיחות והיעילות של FMT לטיפול במחלת כליות מבוגרים עשויות לפתוח דרך חדשה ליישומו בקרב ילדים.

4.6. אפנון מטבוליטים של חיידקים

AST-120 הוא חומר סופח דרך הפה שיכול לספוג מולקולות אורגניות קטנות המצטברות במעיים של חולים עם CKD [73]. ב-CKD אנושי וניסיוני, AST-120 יכול להפחית רעלנים אורמיים ולהציג יתרונות קרדיווסקולריים [74-76]. עם זאת, השפעתו על התקדמות CKD נותרה בלתי חד משמעית [77]. דרוש מחקר נוסף כדי להבין את היתרונות הפוטנציאליים של ספיגה של מטבוליטים מיקרוביאליים רעילים לעיכוב התקדמות CKD בילדים.

לאחרונה, החוקרים הפנו את תשומת לבם לאפונון של TMAO [78]. כאשר TMA מומר ל-TMAO, עיכוב ייצור TMA במעי על ידי מעכבי כולין TMA lyase מיקרוביאליים, כגון 3, 3-dimethyl-1-butanol (DMB) או iodomethylcholine (IMC), שימש לעיכוב TMAO ייצור במודלים של בעלי חיים [78-80]. העבודה האחרונה שלנו הראתה שטיפול IMC הפחית TMAO, שינה את הרכב המיקרוביוטה של המעי והימנע יתר לחץ דם בצאצאים במודל CKD המושרה על ידי אדנין [81]. ממצאים אלו חשפו תיאורטית כי הפחתת TMAO ממוקדת עשויה להיות בעלת פוטנציאל טיפולי למניעת CKD בילדים, גם אם תוצאות אלו דורשות תרגום קליני נוסף.

25% 50% Echinacoside Cistanche

למרות שהראיות הנוכחיות מצביעות על כך שטיפול אנטיביוטי מקטין את מגוון המיקרוביוטה של המעי, וכתוצאה מכך לדיסביוזיס של המעיים [82], מחקר קודם הצביע על כך ש-vancomycin יכול להסיר רעלנים אורמיים שמקורם במיקרוביוטה, IS ו-PCS בחולים עם ESKD [83]. בהתחשב בכך שאנטיביוטיקה שונות עשויות לשנות באופן דיפרנציאלי את הרכב המיקרוביוטה של המעי ואת המטבוליטים הנגזרים שלה, יהיה מעניין לראות באיזו אנטיביוטיקה ניתן להשתמש כהתערבות טיפולית עבור אפנון מטבוליטים חיידקיים לשיפור CKD בילדים.

5. מסקנות ונקודות מבט

עדויות הולכות וגדלות התומכות בקשר בין דיסביוזה מיקרוביאלית למחלת כליות בילדים היא מסקרנת אך לא שלמה. סקירת הספרות שלנו מסכמת את מיקרוביום המעי המדווח כעת ואת המטבוליטים הנגזרים ממנו, המתבטאים בילדים עם מחלת כליות. המקרים המדווחים בילדים עם מחלת כליות נשלטים על ידי CKD ו-INS. הממצאים העיקריים לגבי פרופילי מיקרוביוטה במעיים התמקדו בעיקר באובדן של מגוון מיקרוביוטה, שינויים בטקסיות המפתח (למשל, חיידקים המייצרים בוטירטים), ושינויים במטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה במעיים (למשל, SCFAs ו-TMAO). פרופילי המיקרוביום הללו זהים פחות או יותר לאלו של מחלת כליות במבוגרים. יש להכיר בכך שמספר המקרים של מחלת כליות בילדים קטן מאוד ביחס לאלפי המבוגרים המדווחים. באופן ספציפי, דווח על הפרעות בלחץ הדם הקשורים לשינויים במיקרוביוטה של המעיים בילדים בשלב מוקדם של CKD [36-38], מה שמחזק את החשיבות של מיקרוביוטה של המעי בקבוצה פגיעה זו. עד כה, לא דווח על מחקר מיקרוביוטה של המעי הקשור ל-AKI, UTI, מחלת אבנים בדרכי השתן וסרטן גניטורינארי באוכלוסיית הילדים.

בעתיד, אנו ממליצים לגשר על הפער בין מחקר ילדים למבוגרים המתמקד במחלת כליות. חלק מהמאמרים המתמקדים באוכלוסיית הילדים הוא פחות מ-10%. יש לציין שלרוב המחקרים בילדים יש מדגם קטן, מה שיכול להפחית את כוחו של מחקר ולהפוך אותו לחסר משמעות. בשים לב לכך שגוף ניכר של ראיות פותח ומצביע על קשר חזק בין מיקרוביוטה במעיים ומחלות כליה בחולים מבוגרים, נותר חוסר במידע כזה בתחום הילדים. לפיכך, נדרש ביצוע מחקרי כליות רב-מרכזיים גדולים על מנת לאשר את הקשר האמיתי בין הקהילה המיקרוביאלית לבין מחלת כליות באוכלוסיית הילדים.

אפנון מיקרוביוטה של המעיים באמצעות התערבויות תזונתיות, פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה, פוסט-ביוטיקה ו-FMT עשוי אולי לשמור על בריאות הכליות. עם זאת, מספר פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה בשימוש במבוגרים טרם נחקרו בילדים, במיוחד ב-CKD. בהתחשב בכך שהמיקרוביום של המעי בשלב מוקדם משפיע על התפתחות הכליות ומתכנת מחלת כליות בשלב מאוחר יותר [5], יש להקדיש תשומת לב רבה יותר להערכת הערך של טיפולים ממוקדי מיקרוביוטה במעיים בילדות ולא מאוחר יותר בחיים. ההמלצות שלנו הן שמחקרי מיקרוביוטה ייערכו כדי לזהות את קהילת המיקרוביוטה של המעי ואת המטבוליטים בשלבי המחלה השונים, במיוחד בשלבים המוקדמים, וכי יינתן טיפול ממוקד במיקרוביוטה לילדים עם CKD בשלבים המוקדמים. כיוונים אלו עשויים לספק רמזים משמעותיים לאטיולוגיה של המחלה, מנגנונים מולקולריים וטיפול פוטנציאלי במחלת כליות בילדים.

לסיכום, הדגשנו קשר פתוגני בין דיסביוזיס של מיקרוביוטה של המעי והתפתחות מחלת כליות בילדים. צעדים משמעותיים שנעשו בהבנת המיקרוביוטה של המעי המעורבת במחלת כליות בילדים וההתערבויות הממוקדות שלה עשויים לפתוח אפיקים חדשים למניעת מחלות כליה שונות לא רק בילדות אלא אפילו בשלב מאוחר יותר בחיים.

הפניות

1. לינץ', SV; Pedersen, O. המיקרוביום של המעי האנושי בבריאות ומחלות.N. Engl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed]

2. ונדנפלס, י.; קרניאלי, סמנכ"ל; קסיאזיק, י. לונה, MS; Migacheva, N.; מוסלמנס, JM; Picaud, JC; פוסנר, מ.; סינגהל, א.Wabitsch, M. גורמים המשפיעים על התפתחות המיקרוביוטה של המעיים בשלב מוקדם.תְזוּנָה2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed]

3. וייס, ג"א; Hennet, T. מנגנונים והשלכות של דיסביוזיס במעיים.Cell Mol. Life Sci.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed]

4. Luyckx, VA; ברטרם, JF; ברנר, ב.מ; סתיו, ג; היי, אנחנו; אוזן, SE; Vikse, BE השפעת בריאות העובר והילד על הכליותהתפתחות וסיכון ארוך טווח ליתר לחץ דם ומחלת כליות.אִזְמֵל2013, 382, 273–283. [CrossRef]

5. טיין, י"ל; Hsu, CN מקורות התפתחותיים של מחלת כליות כרונית: האם עלינו להתמקד בחיים המוקדמים?Int. י.מול. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef]

6. Ingelfinger, JR; קלנטר-זאדה, ק.; שייפר, פ.; ועדת ההיגוי של יום הכליה העולמי. יום הכליות העולמי 2016: מניעתמורשת של מחלת כליות על הילדות.רופא ילדים נפרול.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. יאנג, ט.; ריצ'רדס, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK המיקרוביוטה של המעי וציר המוח-מעי-כליה בלחץ דם גבוה ומחלת כליות כרונית.נאט. הכומר נפרול.2018, 14, 442–456. [CrossRef]

8. Hsu, CN; Tain, YL מחלת כליות כרונית ומיקרוביוטה של המעיים: מה הקשר ביניהן בתחילת החיים?Int. י.מול. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. חן, YY; חן, DQ; חן, ל. ליו, JR; ואזירי, נ"ד; גואו, י.; Zhao, YY Microbiome-metabolome חושף את התרומה שלציר מעי-כליה על מחלת כליות.J. Transl. Med.2019, 17, 5. [CrossRef]