התקדמות מחקר על היעילות של השתלת מיקרוביוטה צואה בטיפול בעצירות תפקודית כרונית

עצירות תפקודית כרונית (CFC) היא מחלה המאופיינת בקושי בעשיית צרכים, בתדירות מופחתת של עשיית צרכים ובתחושת עשיית צרכים לא מלאה כתסמינים העיקריים, ואינה עומדת בקריטריונים האבחוניים של תסמונת המעי הרגיז. סקירה שיטתית של Barberio וחב' הראתה כי השכיחות העולמית של עצירות תפקודית היא 10.1%. השכיחות של עצירות תפקודית במדינה שלי היא 8.5%. בעבר, השיטות העיקריות לטיפול ב-CFC היו שימוש בחומרים משלשלים והתאמת הרגלי חיים ותזונה. עם זאת, התסמינים של חלק מהמטופלים אינם משתפרים משמעותית לאחר הטיפול ואף עלולים להחמיר, או עלולים להתרחש סיבוכים. חולים עם תוצאות גרועות מטיפול שמרני עשויים לשקול טיפול כירורגי. שיטות הטיפול הקיימות אינן יכולות לפתור את כאבם של חולי CFC, וישנו צורך דחוף למצוא טיפולים אמינים ויעילים.

לחץ לריפוי עצירות

השתלת מיקרוביוטה צואתית היא השתלת איברים מיוחדים בהתהוות, המשתילה פלורת צואה מאנשים בריאים לתוך המעיים של חולי CFC כדי לשחזר את מבנה פלורת המעי ולהתאים את התהליכים המטבוליים, התוצרים ומסלולי האיתות בגוף. , ובכך לשפר את תסמיני העצירות. מחקר על יישום השתלת מיקרוביוטה צואה על חולי CFC בוצע באזורים מסוימים. התוצאות מראות שהשתלת מיקרוביוטה צואתית יכולה לשפר את הסימפטומים הקליניים של חולי CFC בטווח הקצר ויש לה פחות תגובות לוואי חמורות. עם זאת, לחלק מהמטופלים יש יעילות ירודה וההשפעות ארוכות הטווח של השתלת מיקרוביוטה צואתית הן היעילות צריכה להיות מאומתת. מאמר זה סוקר את התקדמות המחקר על היעילות של השתלת מיקרוביוטה צואתית בטיפול ב-CFC כדי לספק התייחסות להמשך אופטימיזציה של היישום הקליני שלה.

1. חולי CFC

מאפייני פלורת המעיים

מחקרים מצאו כי לחוסר איזון של פלורת המעי תפקיד חשוב בפתוגנזה של CFC, המתבטאת בעיקר בירידה במגוון פלורת המעיים וירידה באנירובים מחוייבים, בעוד שחיידקים ופטריות שעלולים להיות פתוגניים גדלים, ביניהם שיעור של Bacteroidetes עולה באופן משמעותי. Bifidobacteria ו-Lactobacilli הופחתו, בעוד Kim וחב' מצאו שחולי CFC הפחיתו את רמות Bacteroidetes. הבדל זה עשוי להיגרם מגיל, סביבה ותזונה. ניתן לראות ששינויים בפלורת המעיים הם שלב חשוב בהופעת CFC, וויסות פלורת המעי להשבתה לרמתה המקורית עשוי להיות המפתח להקלת תסמיני המטופל.

2. טיפול השתלת מיקרוביוטה צואה

היעילות של CFCs

השתלת חיידקים צואה שימשה לראשונה לטיפול בעצירות בשנת 1989. Borody et al. ביצעו השתלת חיידקים צואתיים באמצעות קולונוסקופיה ושיעור הריפוי היה 36%. מספר מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) בארצי הראו שהשתלת חיידקים צואתית יעילה יותר בטיפול ב-CFC מאשר תרופות קטרמיות מסורתיות, עם שיעור יעיל של 94.23%. על פי ציוני סולם הקשורים לעצירות, התסמינים הסובייקטיביים של החולים השתפרו באופן משמעותי. בסך הכל, היעילות לטווח קצר של השתלת חיידקים צואה בחולים עם CFC היא ניכרת. עם זאת, בשל זמן היישום הקצר שלו, יש לאמת את היעילות ארוכת הטווח, ורוב ה-RCTs הם מחקרים מדגם קטנים. יש צורך במחקרים רחבי היקף ורב-מרכזים בעתיד.

3. גורמים המשפיעים על יעילות השתלת צואה

1. תורם:

היעילות של טיפול השתלת מיקרוביוטה צואה תלויה במידה רבה בתורם. הסכמה של המומחים במדינה שלי לגבי מתודולוגיה סטנדרטית להשתלת מיקרוביוטה ממליצה על אדם ללא סימנים חיוביים בבדיקה גופנית, גיל של 18 עד 30 שנים ומדד מסת גוף של 18.5 עד 23.9 ק"ג/מ"ר. תורמים סטנדרטיים שנבדקו שליליים למיקרואורגניזמים פתוגניים וללא עבר מחלה קודם. עדיין קיימות דעות שונות לגבי הגיל והרלוונטיות של התורמים. הקונצנזוס האירופי ממליץ לבחור תורמים מאנשים<60 years old. Bibbò et al. believe that the optimal age of donors should be <50 years old. This is inconsistent with the Bacteroidetes and Proteus phylum in people over 70 years old. Bacteria increased. In terms of donor relatedness, the Chinese consensus recommends selecting unrelated standardized donors; while Cao et al. believe that the clinical remission rate of the unrelated donor group is slightly higher, at 36.95%. In short, standard donors should be preferred for fecal bacterial transplantation, which can avoid infection with pathogens to the greatest extent and improve the success rate and safety of transplantation. The age of the donor is controversial, and cohort studies and long-term follow-up can be conducted stratified by age group to refine the optimal age.

2. מינון:

למינון של השתלת מיקרוביוטה צואה (30~100 גרם) יש השפעה מרכזית על שיעור השיפור הקליני. בשנת 2017, Tian et al. השתמש במינון השתלה בודד של 100 גרם, ובסופו של דבר השתפרו 53.3% מהסימפטומים של החולים. אל-סאלי וחב'. מצא ששיעור השיפור של תסמיני הבטן בחולים עם מינון השתלה של 60 גרם היה גבוה משמעותית מזה של מטופלים עם מינון השתלה של 30 גרם (47.3% לעומת 35.2%), וחוסר האיזון של פלורת המעיים היה טוב יותר מזה של חולים במינון השתלה של 30 גרם (39% לעומת 50 גרם). אחוזים. גם הקונצנזוס של המומחים במדינה שלי לגבי מתודולוגיה סטנדרטית וגם הקונצנזוס האירופי ממליצים על מנת השתלה של יותר מ-30 גרם או שווה לו. הגדלת מינון ההשתלה יכולה לסייע בהקלה על תסמיני המטופל, אך המינון האופטימלי טרם אוחד. מינונים גדולים עשויים להאריך את זמן התחזוקה של פלורת החיידקים, אך האם מיני חיידקים גדולים ומורכבים יכולים לגרום לזיהומים משניים כגון דלקת מעיים חיידקית והלם ספטי? יש צורך בחקירה נוספת.

3． תדירות:

כיום, רוב המחקרים משתמשים בהשתלת חיידק צואה בודדת. עבור מטופלים עם יעילות חוזרת או ירודה של השתלת חיידק צואה בודדת, ניתן לשקול השתלות חיידקים צואתיים מרובים. מחקר של Zhang Xuelei ואחרים מצא כי לאחר השתלות חיידקים צואה מרובות, איכות החיים של המטופל השתפרה באופן משמעותי, וגם קצב עשיית הצרכים הספונטני עלה. השתלות חיידקי צואה מרובות יכולות לשפר ביעילות את איכות החיים ושיעור ההפוגה של המטופל, ומומלץ להשתמש במספר השתלות חיידקים צואה באופן שגרתי. כיום, רוב המחקרים מתמקדים רק במינון או בתדירות של השתלת מיקרוביוטה צואתית, ויש מעט מחקרים משותפים על מינון ותדירות. המינון האופטימלי של השתלת מיקרוביוטה צואה בודדת והשתלות מיקרוביוטה צואה מרובות יכולים לעזור להקל על הסימפטומים. שילוב של השניים כדי לחקור את מנת ההשתלה הכוללת הטובה ביותר יכול להיות הכיוון למאמצים עתידיים. על בסיס זה, חשוב באותה מידה לחקור את כל מהלך הטיפול ואת המרווח. RCT מסווור מדגימה גדולה יכול לספק בסיס אמין.

4. דרך עירוי:

①מסלול של מערכת העיכול העליונה. כיום, גסטרוסקופיה, גסטרוסטומיה או צינור nasojejunal משמשים בדרך כלל במערכת העיכול העליונה. גישה זו קלה לתפעול, דורשת פחות נוזל חיידקי צואה, ובטוחה יחסית. עם זאת, קשה להבטיח כי נוזל החיידקים הצואה יתפזר בכל המעי, מה שמשפיע על היעילות. מחקר רטרוספקטיבי הראה כי עבור חולים עם עצירות במעבר איטי, להשתלת חיידקים צואתיים של צינור המעי יש שיעור שיפור קליני גבוה יותר מאשר בקולונוסקופיה (74.2% לעומת 53.3%) ושכיחות נמוכה יותר של תגובות לוואי (39.2% לעומת 76.7%). טיאן הונגליאנג ואחרים מצאו כי מתן אוראלי של כמוסות אבקה יבשות של חיידקים חיים הביא לשיפור קליני טוב יותר ושכיחות נמוכה יותר של תגובות שליליות בחולים עם עצירות במעבר איטי, אך ההשפעה הטיפולית ירדה עם הזמן. קל לאחסן כמוסות של חיידקי צואה, אך יש לוודא את יעילותן ויציבותן באמצעות מעקב ארוך טווח אחר תנועות המעיים ואינדיקטורים מעבדתיים (כגון הרכב צואה ורמות הורמונים במערכת העיכול). בנוסף, מיצוי חיידקים בעלי השפעה חיובית על שיפור עצירות והכנת כמוסות חיידקי צואה עשויים לשפר את שיעור ההפוגה הקלינית של החולים.

② גישת מערכת העיכול האמצעית: גישת מערכת העיכול האמצעית היא גישה חדשה שהוצעה על ידי פרופסור ג'אנג פנגפא. זה מתייחס בעיקר להשתלת צינור מעי אנדוסקופי, המשתמש בקליפסי טיטניום כדי לקבע את הצינור במעי בראייה אנדוסקופית ישירה. טכנולוגיה אנדוסקופית זו יכולה להשיג מתן תרופה לכל המעי, עם שיעור שביעות רצון של המטופלים של 98.1%. אם נדרשות השתלת חיידקים צואתיים מרובים, ניתן לשקול השתלת צינור מעי אנדוסקופי, אך כיום משתמשים בה לעתים נדירות והיא משמשת בעיקר בחולים עם מחלות מעי דלקתיות ונעשה בה שימוש נדיר יחסית בחולים עם CFC. לכן, עדיין יש צורך ב-RCT עם דגימות גדולות וקריטריונים קפדניים של הכללה והדרה כדי לחקור את היעילות של השתלת מיקרוביוטה צואתית דרך מערכת העיכול האמצעית ב-CFC ואת היתרונות שלה בהיענות למטופל.

③ מסלול של מערכת העיכול התחתונה: השתלת חיידקי צואה מתבצעת באמצעות קולונוסקופיה, סיגמואידוסקופיה, חוקן וכו'. היעילות הכוללת אמינה, אך השכיחות של תגובות שליליות גבוהה. נכון להיום, חוקן שימור היא השיטה המקובלת ביותר על חולים, אך המיקום אליו יכולה להגיע תמיסת חיידקי צואה מוגבל, וקשה להיות יעיל למקטעי מעיים מעל המעי הגס הסיגמואידי. קולונוסקופיה יכולה לרסס ביעילות נוזל חיידקי צואה, אך היא מתקבלת בצורה גרועה על ידי המטופלים וטומנת בחובה סיכון של ניקוב. יחד עם זאת, קשה לנוזל החיידקים הצואה להישמר במעי לאורך זמן. טיאן הונגליאנג ואחרים מצאו שהשיעור האפקטיבי של השתלת חיידקים בצואה באמצעות קולונוסקופיה היה 53.3%, ושכיחות התגובות השליליות הייתה 76.7%. נכון לעכשיו, הגישה הטובה ביותר להשתלת מיקרוביוטה צואה טרם נקבעה. זה צריך להיקבע על סמך מאפייני המחלה ומצבו של החולה. יש מעט מחקרים על היישום שלו ב- CFC. יש צורך במחקרי עוקבה נוספים או RCTs עם גודל מדגם גדול בעתיד כדי לאשר את התוצאות. למסלולי השתלת חיידקים צואתיים שונים יש את היתרונות שלהם. שילוב של מספר שיטות להשתלה עשוי להפוך למוקד מחקר עתידי. לדוגמה, השילוב של צינורית nasojejunal וקולונוסקופיה יכול להשיג מתן כל המעי ולהגדיל את תכולת נוזל החיידקים הצואה ככל האפשר, אבל זה יכול להעריך באופן ספציפי את התפעול.

5. טיפול מקיף:

מחקרים קודמים הראו שהשתלת חיידקים צואתית לבדה בטוחה ויעילה בטיפול ב-CFC, וכמה חוקרים שילבו אותה עם משלשלים מסורתיים. מחקר של Liu Qiaoyun ואחרים הראה ששיעור הריפוי הקליני ושיעור השיפור של השתלת חיידקים בצואה בשילוב עם פוליאתילן גליקול היו 37.1% ו-77.1% בהתאמה, ומצבו הנפשי ואיכות החיים של המטופל השתפרו משמעותית. ג'אנג ואחרים. ערכו מעקב של 1-שנה אחר חולים ששילבו השתלת חיידקים בצואה ופקטין וגילו שהשפעת הטיפול המשולבת הייתה טובה יותר (שיעורי הפוגה ושיפור קליניים היו 69.0% ו-75.9%, בהתאמה) , אך היעילות הייתה גרועה בסוף המעקב. ירד. ניתן לראות כי השתלת חיידקים בצואה בשילוב עם משלשלים מסורתיים היא אמינה בטווח הקצר, אך יש לאשר את ההשפעה ארוכת הטווח על ידי נתוני מדגם גדולים עם מעקבים של 3 עד 5 שנים או יותר. במקביל, ניתן להשתמש בניתוח שכבות, רגרסיה של קוקס ושיטות אחרות. נעשו התאמות לגורמים מבלבלים כדי לשפר את בטחון התוצאות.

מחקרים הראו שהשתלת מיקרוביוטה צואה בשילוב עם טיפול בביופידבק יעילה יותר, ולאנטיביוטיקה ולרפואה סינית מסורתית יש השפעה חיובית בהקלה על הסימפטומים של חולי CFC. שילובם עם השתלת מיקרוביוטה צואה עשוי לעזור לחולים להתאושש. יאנג וחב'. מצא כי השתלת מיקרוביוטה צואתית בשילוב עם טיפול בביופידבק ב-CFC יכולה להגביר את תדירות עשיית הצרכים, לשפר את איכות החיים של המטופלים ולשפר את מגוון המיקרואורגניזמים במעיים של המטופל. Rifaximin, Vancomycin ואנטיביוטיקה אחרת יכולים לעכב את צמיחת יתר של Enterococcus faecalis ו-Escherichia coli ולשחזר את המיקרו-אקולוגיה של המעיים, המספקת רעיון חדש לטיפול מקיף בהשתלת חיידקים צואתיים. הקשר בין רפואה סינית מסורתית לעצירות כרונית נחקר רבות. חלק מהרפואה הסינית המסורתית יכולה להגביר את הורמוני מערכת העיכול אצל חולים ולהיות בעלת השפעות משלשלות ברורות. לדוגמה, השתלת חיידקים צואתיים בשילוב עם כמוסת Liuwei Nengxiao יכולה לשפר את תסמיני העצירות של חולי CFC, מה שמצביע על כך שהשתלת חיידקים צואה בשילוב עם רפואה סינית מסורתית נראה כשיטת טיפול חדשה עבור CFC. עם זאת, בשל גודל המדגם הקטן וקיום הטיית הבחירה במחקר זה, יכולת ההסתגלות של טיפול מקיף עדיין זקוקה למחקר נוסף. זה צריך להיעשות גם על ידי הגדלת גודל המדגם וניסוח קפדני של הכללה והדרה. תקן, יישום של התאמת נטייה ושיטות אחרות להפחתת ההשפעה של גורמים מבלבלים על התוצאות.

4. השתלת מיקרוביוטה צואה

מנגנון טיפול

1. שנה את הרכב פלורת המעיים:

לאחר טיפול בהשתלת מיקרוביוטה צואתית, מגוון המיקרואורגניזמים בגופו של המטופל גדל באופן משמעותי, מתחרה עם חיידקים מזיקים לצמוח, מעכבים את רבייתם ומייצרים רעלים, ובמקביל מעורר את הביטוי של קולטן הפחמימנים אריל, גורם השעתוק, לשיפור המעי הגס. כּוֹשֵׁר תְנוּעָה. לאחר השתלת צואה, מספר ה-Bifidobacteria וה-Lactobacilli במערכת המעיים של החולים עולה, ומספר ה- Bacteroidetes ו- Firmicutes יורד. Bifidobacteria ו-Lactobacilli יכולים להפעיל את מפל האותות של הקולטן האדרנרגי של כרומוגרנין A/2A ולשנות את מסלול הקולטן החולף של הקולטן/טריפטופן הידרוקסילאז-חוש הריח כדי לקדם 5-הפרשת הידרוקסיטריפטמין. בנוסף, תכולת השמרים במעיים של החולה ירדה, מה שעשוי להיות קשור להקלה בתסמיני העצירות.

2. התאם את רמות ההורמונים במערכת העיכול:

לאחר טיפול השתלת מיקרוביוטה צואה, רמות הסרום של המטופל של 5-הידרוקסיטריפטמין, אצטילכולין, מוטילין וחומר P עלו באופן משמעותי. הקישור של סרוטונין לקולטן שלו מפעיל סרוטונין 4-נוירונים אנטריים חיוביים, ובכך מקדם את תנועתיות המעיים. שחרור מוגבר של אצטילכולין, חומר P ומוטילין יכול לקדם התכווצות שריר חלק של מערכת העיכול ותנועתיות מעיים, ובכך לשפר את תסמיני העצירות.

3． מסדיר תהליכים ומוצרים מטבוליים:

ייצור הבוטיראט בחולים המטופלים בהשתלת מיקרוביוטה צואתית גדל באופן משמעותי. בוטיראט הוא לא רק חומר האנרגיה העיקרי של תאי אפיתל מעיים אלא גם יכול להגביר את מעבר המעי הגס. Xie et al. נמצא כי מטבוליטים של עיכול חלבון וספיגה בחולים (כגון פנילאלנין, חומצה אינדולאקרילית, חומצה N-אצטיל-L-גלוטמית וכו') גדלו באופן משמעותי. לכן, משערים כי השתלת חיידקים צואתית עשויה לווסת את עיכול חלבון וספיגה כדי לשפר את תסמיני העצירות.

5. נושאים שצריך ללמוד בעתיד

השתלת מיקרוביוטה צואה מצריכה פעולות קפדניות ותקניות, ותנאי החולים שונים, מה שמקשה על גיבוש תוכנית יישום אחידה. יש לגבש תוכנית השתלת מיקרוביוטה צואה אינדיבידואלית בהתאם למצבו של המטופל, ונדרש מעקב ארוך טווח כדי להעריך את היעילות ארוכת הטווח. הרכב נוזל החיידקים הצואה המופק ישירות מהצואה מורכב, וזני החיידק אינם ברורים לחלוטין. כיצד לחלץ פלורת חיידקים יעילה לטיפול ב-CFC מהצואה ויחס ההרכב שלה הוא המטרה של מחקר עתידי. השתלת פלורה מנוסחת וצמחייה מלאכותית צואה הטיפולים המוצעים מצביעים על כיוונים למחקר עתידי. בנוסף, בהשוואה להשתלת חיידקים צואה פשוטה, טיפול משולב של CFC עם משלשלים מסורתיים, אנטיביוטיקה, טיפול בביופידבק, רפואה סינית מסורתית וכו' הוא גם הכיוון למאמצים עתידיים.

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל פנילתנואידים גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים שיש להם תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.