ניוון אזורי הקשור לגיל לאחר בדיקה למחלת אלצהיימר פרה-קלינית

איש קשר: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

תַקצִיר:

ניוון מוח מתרחש בהזדקנות גם בהיעדר דמנציה, אך לא ברור באיזו מידה זה נובע ממחלה פרה-קלינית שלא זוהתהאלצהיימרמַחֲלָה. כאן אנו בוחנים קבוצת חתך רוחב (גילאים 18-88) ללא ההשפעה המבלבלת של הפרה-קליניתאלצהיימרמַחֲלָה, כפי שנקבע על ידי סריקות עמילואיד PET ושלוש שנים של הערכה קלינית לאחר הדמיה. אנו קובעים את החוזק האזורי של ניוון הקשור לגיל באמצעות מודלים ליניאריים של נפחי מוח ועובי קליפת המוח עם הגיל. ניוון הקשור לגיל נראתה כמעט בכל האזורים, עם ההשפעות הגדולות ביותר באונה הטמפורלית ובאזורים התת-קורטיקליים. כאשר דגמנו את הגיל עם הנגזרת המשוערת של עקומות הזדקנות מוחלקות, מצאנו שהאונה הטמפורלית ירדה ליניארית עם הגיל, אזורים תת-קליפתיים ירדו מהר יותר בגילאים מאוחרים יותר, ואזורים קדמיים ירדו לאט יותר בגילאים מאוחרים יותר מאשר באמצע החיים. דפוס זה נגזרת גיל היה נבדל מהמדד הליניארי של ניוון הקשור לגיל וקשור באופן מובהק למדד של מיאלין. אטרופיה לא הייתה שונה באופן זיהוי מקבוצת מחלת אלצהיימר פרה-קלינית כאשר טווחי הגילאים הותאמו.

מילות מפתח: הזדקנות רגילה, נפח, פרה-קליניאלצהיימרמַחֲלָה, הדמיית תהודה מגנטית (MRI)

לחץ כאן כדי לקבל מידע נוסף על Cistanche for Anti Alzheimer's Disease

1. הקדמה

מבוגרים יותר מהווים חלק גדול יותר ויותר מהחברה שלנו, מה שהופך את המחקר על הזדקנות המוח לחשוב לבריאות הציבור. ניוון מוחין הקשור להזדקנות הוא, במיוחד, דאגה בשל הקשר שלה עם ירידה קוגניטיבית, ללא תלות במחלות נוירודגנרטיביות ידועות (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). מחקרים קודמים הראו שונות אזורית ושינויים לא לינאריים בנייוון זה המתרחשים עם הגיל. באופן כללי, מחקרים אלה מראים את הניוון החזק ביותר באזורים חזיתיים וזמניים, ודפוס של ניוון מואץ באזורים זמניים (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). עלתה השערה שדפוסים אזוריים לא-לינארים אלו עשויים להיות בחלקם בגלל עלייה באמצע החיים במיאלינציה מוחית הגורמת להופעה של צפיפות חומר אפור מופחתת (Irwin et al., 2018). עם זאת, מיאלין עשוי לפעול גם כפרוקסי לתכונות אזוריות אחרות של המוח כגון מורכבות מעגלים תוך קורטיקליים ורמות גליקוליזה אירובית (Glasser et al., 2014).

מדדים של ניוון הקשור לגיל מסובכים על ידי שפע גורמים מבלבלים הטבועים במחקרים על הזדקנות. גורם מרכזי אחד הוא מחלות לב וכלי דם, עם ניוון המתאם עם עצימות יתר של החומר הלבן (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), לחץ דם גבוה (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) וסוכרת (חאמד, 2017; סוזוקי וחב', 2019). כמה מחקרים מצביעים על הבדלים בין המינים או המינים בניוון הקשור לגיל, עם ניוון גדול יותר בגברים באזורים נבחרים (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). בנוסף, אפוליפופרוטאין E ε4 (APOE4) - גורם הסיכון הגנטי הגדול ביותר למחלת אלצהיימר ספוראדית (AD) - נקשר גם לשיעורים גבוהים יותר של ניוון אפילו אצל אנשים ללא פגיעה (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). מחקר קודם הראה שהשפעה זו של APOE4 קשורה להעלאת רמות העמילואיד, המעיד על השלב הפרה-קליני שלאלצהיימרמַחֲלָה(מישרא וחב', 2018).

AD פרה-קלינית מאופיינת בהיעדר תסמינים קוגניטיביים ובנוכחות של משקעים פרנכימליים של עמילואיד-פפטיד, אחד מסימני ההיכר של AD. למרות הקשר שלו לאטרופיה (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), ניתן לזהות AD פרה-קלינית רק על בסיס אינדיבידואלי באמצעות מדדים של עמילואיד. ככזה, לעתים קרובות הוא אינו מזוהה במחקרים על אוכלוסיות מזדקנות ועלול להיות מזהם תוצאות. לדוגמה, בדיקת משתתפים עם AD פרה-קלינית הוכחה כמפחיתה שונות וירידה הקשורה לגיל במבחנים נוירופסיכולוגיים (Hassenstab et al., 2016) ומדדי קישוריות תפקודית במצב מנוחה (Brier et al., 2014). עם זאת, לא ברור אם הבלבול הזה משתרע על מדדים של ניוון

מחקרים קודמים העריכו את ההשפעה של לא מזוההאלצהיימרפתולוגיה (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), באמצעות מדד של פתולוגיה עמילואידית או מעקב אורכי כדי להבטיח שלא יתפתח ליקוי קוגניטיבי. עם זאת, גודל המדגם היה קטן במחקרים אלה וההקרנה השתמשה במעקב אורכי או במדידות עמילואיד בנפרד. במחקר זה אנו משתמשים במשתתפים נורמליים מבחינה קוגניטיבית מהאורךאלצהיימרמַחֲלָהמחקרים, המאפשרים לנו לסנן קבוצה גדולה לבדיקה פרה-קליניתאלצהיימרמַחֲלָהשימוש ב- PET עמילואיד וגם במעקב אורכי של קוגניציה באותם אנשים. באמצעות העוקבה המוקרנת הזו, אנו מודדים שינויים נפחיים הקשורים לגיל על פני המוח המתרחשים ללא תלות בפרה-קליניאלצהיימרמַחֲלָה.

2. שיטות

2.1. משתתפים

n=383 המשתתפים ב-Normal Aging Cohort הגיעו משני מסדי נתונים בקוד פתוח: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) ו-Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). n=115 המשתתפים ב-Preclinical AD Cohort היו כולם מ-OASIS. כל ההליכים במחקר רטרוספקטיבי זה היו תואמי HIPAA ואושרו על ידי מועצת הביקורת המוסדית של אוניברסיטת וושינגטון; הושגה הסכמה מדעת לכל המשתתפים.

גם ההזדקנות הרגילה וגם הפרה-קליניתאלצהיימרמַחֲלָההקוהורטות כללו רק משתתפים שהוערכו כ"נורמליים מבחינה קוגניטיבית" או "ללא דמנציה" בהערכה הקלינית שלהם ובעלי דירוג עולמי של דמנציה קלינית (CDROM) (Moris, 1993) של 0 בתוך שנה אחת מהדמיית תהודה מגנטית (MRI). קבוצת ההזדקנות הרגילה, שתוארה בעבר (Koenig et al., 2020), כללה רק משתתפים שנשארו CDR 0 לפחות 3 שנים לאחר MRI. משתתפים מעל גיל 45 נכללו רק אם הם עברו בנוסף סריקת עמילואיד PET שלילית (מוגדר בסעיף 2.4) בתוך שנה אחת מה-MRI שלהם. סריקת ה-CDR האורך וסריקת עמילואיד שלילית PET הגבילה את האפשרות שהמשתתפים ב-Normal Aging Cohort היו בשלב הפרה-קליני של מחלת אלצהיימר. קבוצת AD פרה-קלינית שונה מ-Normal Aging Cohort בכך שהיא דרשה סריקת עמילואיד PET חיובית ולא דרשה הערכת CDR אורכית.

בעוד שקבוצת ההזדקנות הרגילה כללה משתתפים מ-DIAN, מחקר על מחלת אלצהיימר דומיננטית אוטוזומלית הנגרמת על ידי מוטציות נדירות, נכללו רק נשאים שאינם מוטציות (קבוצת ביקורת). נעשה שימוש ב-DIAN בשל הדמיון שלו למחקרים במסד הנתונים של OASIS ומכיוון של-DIAN יש נתוני עמילואיד PET זמינים בטווח הגילאים 45-60. בהשוואה למשתתפי OASIS בטווח הגילאים החופף (גיל 42-59), לא היו הבדלים בנתונים נפחיים לאחר השוואות מרובות (סעיף 2.6 וטבלה משלימה S1). גם OASIS וגם DIAN כוללים דיווח עצמי על גזע ומגדר. אנו משתמשים במונח מגדר ולא מין כדי להתאים לטרמינולוגיה של השאלון בו נעשה שימוש, אך למשתתפים הוצעו רק "זכר" ו"נקבה" כאפשרויות, והמין לא הוערך בנפרד.

2.2. הערכה קלינית

רופאים מנוסים, עיוורים למצב עמילואיד, העריכו כל משתתף לגבי האפשרות לאבחנה קלינית של דמנציה, ורק אלו שנחשבו תקינים מבחינה קוגניטיבית נכללו במחקר זה. הערכתם, שתוארה בעבר (Morris et al., 2006), שילבה תוצאות מראיון חצי מובנה שנערך עם המשתתף ועם מקור עזר בעל ידע, בדיקה נוירולוגית יסודית ומדדים של תפקוד קוגניטיבי לצד המיטה (כולל מיני-מנטל מצב בדיקה (MMSE) (Folstein et al., 1975) בין היתר).

2.3. הדמיית MR

פרמטרי הדמיית MR עבור OASIS הם משוערים בשל מגוון המחקרים הכלולים. חוזק הסורק היה בעיקר 3T (n=19 היו 1.5T) בתוך OASIS, בעוד ש-DIAN היה 3T. לתמונות המשוקללות של OASIS T1- (MPRAGE) היו בעיקר 2 קבוצות של פרמטרים. הראשון השתמש ב-TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, זווית היפוך של 8 מעלות, ורזולוציה מרחבית של 1 × 1 × 1. שנייה בשימוש TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, זווית היפוך של 9 מעלות, ורזולוציה מרחבית של 1 × 1 × 1 או 1 × 1 × 1.2 מ"מ. לסריקות DIAN T1 היה TR=2.3 שניות, TE=2.95 אלפיות השנייה, TI=0.9 שניות, זווית היפוך של 9 מעלות ורזולוציה מרחבית של 1 × 1 × 1.2 מ"מ.

תמונות T{{0}} נפחיות משוקללות עברו פילוח רקמות אזורי עם FreeSurfer (גרסה 5.0 או 5.1 עבור סריקות 1.5T וגרסה 5.3 עבור סריקות 3T) (Fischl, 2012). נפחים אזוריים (קורטיקליים ותת-קורטיקלים) הותאמו לגודל הראש בגישת רגרסיה באמצעות נפח תוך גולגולתי (Buckner et al., 2004). נתוני ההמיספרה השמאלית והימנית שולבו על ידי סיכום נפחים וממוצע של עובי קליפת המוח.

2.4. הדמיית PET

[11C]-Pittsburgh תרכובת B שימשה בתור המעקב עמילואיד עבור משתתפים הודים, במינון של ~15 mCi, והנתונים נאספו 40-70 דקות לאחר ההזרקה. בתוך OASIS, 287 משתתפים צולמו באמצעות [11C]-Pittsburgh תרכובת B, עם מינון ~ של 13 mCi ונתונים שנאספו 30-60 דקות לאחר ההזרקה. 75 המשתתפים הנותרים צולמו באמצעות Florbetapir ([18F]-AV45), במינון של ~10 mCi, והנתונים נאספו 50-70 דקות לאחר ההזרקה.

תמונות PET עובדו עם צינור פנימי באמצעות אזורים שמקורם ב-FreeSurfer (סו, 2014/2021) ואזור ייחוס של קליפת המוח המוחית. זליגת אותות טופלה באמצעות תיקון נפח חלקי, במיוחד עם טכניקת התפשטות אזורית (מטריצת העברה גיאומטרית) המבוססת על פונקציית פיזור נקודת הסורק והמרחק היחסי בין אזורים (Su et al., 2013, 2015). יחס ערך הקליטה הסטנדרטי הממוצע בקליפת המוח עם הפעלת פונקציית התפשטות אזורית (SUVR rsf) הוגדר כ-SUVR rsf הממוצע מה-precuneus, קליפת המוח הפרה-מצחית, gyrus rectus ואזורים טמפורליים לרוחב (Su et al., 2019).

סריקת עמילואיד שלילית PET הוגדרה כבעלת rsf ממוצע של SUVR קליפת המוח<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. מפות מיאלין T1w/T2w

מחקר זה משתמש במפה מרחבית של היחס בין עוצמות תמונה T1w/T2w בקבוצה של 1071 צעירים בריאים (גילאים 22- 37, ממוצע 29) מפרויקט Human Connectome (Glasser et al., 2014, 2016a,b גלסר ואן אסן, 2011). המפה המקורית בוצעה בממוצע בתוך כל אזור באטלס Desikan-Killiany ששימש את FreeSurfer כדי לאפשר השוואה. עבודה קודמת הראתה כי יחס זה מתאם עם תכולת המיאלין בקליפת המוח בשל הבדלים בשומנים, מים חופשיים וקשורים למיאלין ותכולת ברזל (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. סטָטִיסטִיקָה

תחילה בדקנו אם מגדר, MMSE, APOE4, גזע וחינוך השפיעו על מודלים ליניאריים של כל נפח אזורי (לאחר נורמליזציה לנפח תוך גולגולתי) וכל עובי קליפת המוח בקבוצת ההזדקנות הרגילה. מודל ליניארי נפרד הופעל עבור כל גורם והתאמה אזורית של נפח או עובי, עם BonferroniHolm, מתוקן p < 0.05="" נחשב="" למשמעותי.="" bonferroni-holm,="" אשר="" מתאימה="" בהדרגה="" את="" סף="" המובהקות,="" נעשתה="" בנפרד="" עבור="" כל="" אחד="" מחמשת="" הגורמים,="" ולרוחב="" 101="" אזורי="" המוח="" שנבדקו.="" הגזע="" במחקר="" זה="" דווח="" על="" עצמו="" ובינאריות="" לקווקזים="" וללא="" קווקזים="" בשל="" האחוז="" הקטן="" יחסית="" של="" משתתפים="" שאינם="" קווקזים.="" מכיוון="" שנצפו="" מתאמים="" מובהקים="" מעטים="" עבור="" כל="" אחד="" מהגורמים="" הללו,="" לא="" כללנו="" משתנים="" אלו="" בשאר="">

לאחר מכן דגמנו כל נפח אזורי ועובי לפי גיל. השתמשנו במקדמים הסטנדרטיים (המשקלים) שהתקבלו כדי להשוות את החוזק והכיווניות של ניוון הקשור לגיל בין אזורים. לאחר מכן התייחסנו לשינויים לא ליניאריים המתרחשים עם הגיל באמצעות הנגזרת המשוערת של עקומות הזדקנות רגילות. עקומות הזדקנות נורמלית נקבעו על ידי החלקת הנתונים של קבוצת ההזדקנות הרגילה עבור כל אזור FreeSurfer עם רגרסיה חלקה יותר של פיזור-עלילת פיזור משוקלל מקומי, וכתוצאה מכך אומדן לא ליניארי של ניוון הקשור לגיל. על ידי מתאם גיל עם הנגזרת המשוערת בכל גיל, אנו מעריכים את דפוס ניוון הקשור לגיל לאורך תוחלת החיים. אנו מציגים דוגמאות לעקומות ההזדקנות הרגילות הללו ונגזרותיהם המשוערות באיור 1. מכיוון שמדובר בנתוני חתך, הנגזרת המשוערת היא השינוי בממוצע המוחלק של האזור לפי גיל, ולא מסלול של משתתף בודד לאורך זמן. כמו בניתוח הקודם, תיקנו שוב כל קבוצה של ערכי p עבור השוואות מרובות בין 101 האזורים באמצעות Bonferroni-Holm.

איור 1. אזורים לדוגמה בקבוצת ההזדקנות הרגילה. איור 2 מציג מפות אזוריות של המשקולות הסטנדרטיות מהמודלים הליניאריים המשמשים להערכת ניוון הקשור לגיל. איור 2A מציג את אפקט הגיל הכולל, שנלקח מהשוואה ישירה של גילאי המשתתפים ונפח/עובי אזורי (קו כחול באיור 1A-D). סגול כהה יותר מעיד על יותר ניוון עם הגיל, בעוד שצהוב מצביע על חוסר ניוון. איור 2B מציג את דפוס האטרופיה עם הגיל, שנלקח מהקשר של נגזרת הגיל עם הגיל (קו כחול באיור 1E-F). כחול באיור 2B מציין אזורים שקצב הניוון שלהם הופך פחות חמור ככל שהגיל עולה, בעוד אדום מציין אזורים שהניוון שלהם מואץ בגילאים מאוחרים יותר. כדי לשמור על ערכות הצבעים, החדרים הצדדיים מוצגים עם סימן הפוך.

34 ערכי הבטא עבור כל אחת מארבע מפות קליפת המוח שהתקבלו (ממודלים ליניאריים של נפחים או עובי קליפת המוח; כפי שנחזה על ידי גיל או נגזרת הגיל) נמצאו בקורלציה עם מפת המיאלין שתוארה לעיל. מכיוון שזהו מתאם מרחבי, נעשה שימוש במתאם הדרגה של ספירמן. כדי לשמור על עקביות, ערכי p אלה תוקנו גם עבור השוואות מרובות בין 4 הזיווגים באמצעות Bonferroni-Holm.

לבסוף, השתמשנו במודלים ליניאריים כדי להעריך את ההשפעה של עמילואיד על נפחים ועוביים אזוריים. קוהורט הפרה-קליני AD (חיובי לעמילואיד) והמשתתפים מעל גיל 60 בקבוצת ההזדקנות הרגילה שולבו, והופעל מודל ליניארי עבור כל אזור תוך שימוש בגיל, חיוביות עמילואיד והאינטראקציה ביניהם. תהליך זה חזר על עצמו גם על ידי החלפת חיוביות עמילואיד במדד מתמשך של עמילואיד (Centiloid). כל קבוצה של ערכי p תוקנה להשוואות מרובות בין 101 האזורים באמצעות Bonferroni-Holm.

3. תוצאות

3.1. דמוגרפיה

נתונים דמוגרפיים עבור שתי העוקבות ותת-הקבוצה של קבוצת ההזדקנות הרגילה מעל גיל 60 רשומות בטבלה 1. כצפוי, לעוקבת ההזדקנות הרגילה הייתה תדירות נמוכה יותר של אללים APOE4 ורמות עמילואיד נמוכות יותר מאשר לעוקבה הפרה-קלינית של AD. אף אזור בקבוצת ההזדקנות הרגילה לא הראה קשרים מובהקים עם סטטוס APOE4, MMSE או שנות השכלה, ומעט אזורים הראו קשרים מובהקים עם מגדר או גזע לאחר תיקון עבור מספר השוואות (טבלה משלימה S1). לפיכך, הניתוחים המאוחרים לא התאימו לגורמים אלה.

נצפו הבדלים מובהקים לפי מגדר בנפח תוך גולגולתי ({{0}}.601, מתוקן p < 0.001),="" נפח="" fusiform="" (="0.200," מתוקן="" מתוקן="" p="" {="" {6}}.008),="" נפח="" קוטב="" קדמי="" (="0.182,p=0.03)," נפח="" עורף="" רוחבי="" (="0.178," p="0.04" ),נפח="" האמיגדלה="" (="0.230," p="">< 0.001="" מתוקן),="" ונפח="" החדר="" הצדי="" (="-0.197," p="0.01)." הבדלים="" מובהקים="" לפי="" גזע="" היו="" בנפח="" ה-cuneus="" (="0.186," p="0.03)," נפח="" נמוך-זמני="" (="0.182," p="0.04)," נפח="" העורף="" לרוחב="" (="0.198," p="0.01)," נפח="" זמני="" בינוני="" (="0.220," p="0.001)," ונפח="" כיאזמה="" אופטית="" (="" {{40}="" }.195,="" עמ'="0.01)." בדגמים="" אלה,="" משקל="" חיובי="" מצביע="" על="" נפחים="" או="" עוביים="" גדולים="" יותר="" אצל="" גברים="" או="" קווקזים,="">

3.2. שונות אזורית בעוצמת ניוון הקשור לגיל

כמעט כל האזורים הראו קשר מובהק בין ניוון לגיל בקבוצת ההזדקנות הרגילה (טבלה משלימה S2). המדדים האזוריים היחידים שאינם מובהקים היו עובי ה-cingulate caudal anterior, נפח אנטורינאלי, נפח קוטב זמני, נפח קורפוס קלוסום אחורי, נפח תוך גולגולתי, נפח חומר אפור תת-קורטיקלי הכולל ונפח החדר החמישי (cavum septum pallidum). בעוד שמדדים נפחיים של האזורים הנותרים היו קשורים באופן מובהק לגיל, חוזק הקשר הזה השתנה. השפעות הגיל החזקות ביותר נראו באונה הטמפורלית ובאזורים התת-קורטיקליים (איור 2A). מבין האזורים והחומרים המרוכבים שלא הוצגו באיור 2A, מדדי סיכום כגון נפח קליפת המוח הכולל ונפח החומר האפור הכולל הראו גם כמה מהשפעות הגיל החזקות ביותר (טבלה משלימה S2).

איור 2. מפות אזוריות של ניוון הקשור לגיל. איור 2 מציג מפות אזוריות של המשקולות הסטנדרטיות מהמודלים הליניאריים המשמשים להערכת ניוון הקשור לגיל. איור 2A מציג את אפקט הגיל הכולל, שנלקח מהשוואה ישירה של גילאי המשתתפים ונפח ו/או עובי אזורי (קו כחול באיור 1A-D). סגול כהה יותר מעיד על יותר ניוון עם הגיל, בעוד שצהוב מצביע על חוסר ניוון. איור 2B מציג את דפוס האטרופיה עם הגיל, שנלקח מהקשר של נגזרת הגיל עם הגיל (קו כחול באיור 1E-F). כחול באיור 2B מציין אזורים שקצב הניוון שלהם הופך פחות חמור ככל שהגיל עולה, בעוד אדום מציין אזורים שהניוון שלהם מואץ בגילאים מאוחרים יותר. כדי לשמור על ערכות הצבעים, החדרים הצדדיים מוצגים עם סימן הפוך. (לפירוש ההתייחסויות לצבע באגדת הדמות הזו, הקורא מופנה לגרסת האינטרנט של מאמר זה.)

3.3. שונות אזורית בדפוסים לא ליניאריים של ניוון הקשור לגיל

הסעיף הקודם השתמש במשקלים סטנדרטיים ממודלים ליניאריים כדי להשוות את חוזק הקשר בין גיל לנפח אזורי. אזורים נבחרים ירדו בצורה ליניארית. אזורים רבים הראו דפוסים לא ליניאריים, כאשר ניוון נראה להאיץ או להאט בגילאים מבוגרים יותר. הערכנו את הדפוס הלא ליניארי של כל אזור על ידי החלקת הנתונים שלנו ליצירת עקומות הזדקנות נורמליות ולאחר מכן הערכת הנגזרת של עקומה זו בכל גיל. איור 1 מציג דוגמאות לעקומות ההזדקנות הרגילות הללו והנגזרות המשוערות המתאימות.

נגזרת הגיל של כמעט כל האזורים הראתה קשר מובהק לגיל (טבלה משלימה S2). האזורים שהראו מתאמים לא מובהקים של גיל היו גדות של עובי סולקוס טמפורלי מעולה, עובי fusiform ונפח pars opercularis. אי-משמעות, במקרה זה, מצביע על שום קשר, כלומר שיעור ניוון לא השתנה באופן ליניארי על פני טווח הגילאים, מה שמצביע על ירידה ליניארית או על אי ניוון עם הגיל. עוצמת הקשר בין הגיל לנגזרת הגיל המיוצגת שוב באמצעות משקלים, מוצגת באופן מרחבי באיור 2B ונראה נבדל מדפוס השיוך לגיל באיור 2A. מבין אותם אזורים שהראו את הניוון הגבוה ביותר הקשור לגיל, קליפת המוח הטמפורלית הראתה ירידה ליניארית כוללת עם הגיל, בעוד שהניוון באזורים תת-קורטיקליים נראה מואץ עם הגיל. לעומת זאת, נראה כי אזורים חזיתיים מראים שיעורים גבוהים יותר של ניוון באמצע החיים, לעומת סוף החיים. מבין האזורים שלא הוצגו באיור 2B, הקורפוס קלוסום בלט כאזור יציב בגילאים צעירים יותר שמתנוון במהירות בגיל מבוגר.

3.4. הקשר בין תכולת המיאלין T1w/T2w ושיפוע ניוון הקשור לגיל

כדי לכמת אם הדפוסים המרחביים שצפינו באיור 2 קשורים לרמות המיאלין, תיקמנו כל קבוצה של 34 משקלי בטא קורטיקליים באיור 2 למפת מיאלין T1w/T2w ממוצעת. מפת המיאלין הזו נוצרה על קבוצה נפרדת של מבוגרים צעירים בריאים (גילאים 22- 37, ממוצע 29) והייתה ומוצגת באיור 3. הדפוס האזורי של חוזק ניוון הקשור לגיל לא היה קשור באופן מובהק עם המפה האזורית של המיאלין (rho=-0.060, מתוקנת p=0.74 עבור נפחי קליפת המוח; rho=-0.348, מתוקנת p=0. 09 לעובי קליפת המוח). עם זאת, הדפוס האזורי של הנגזרת המשוערת s היה קשור באופן מובהק למפה האזורית של המיאלין (rho=-0.640, מתוקן p < 0.001="" עבור="" נפח;="" rho="-0}.546," מתוקן="" p="" {{23="" }}.003="" לעובי).="" הכיווניות="" של="" המתאם="" היא="" כזו="" שאזורים="" עם="" תכולת="" מיאלין="" גבוהה="" יותר="" נוטים="" לעקוב="" אחר="" הדפוס="" המוצג="" באיור="" 1c,="" עם="" ניוון="" המואץ="" בסוף="" החיים.="" לעומת="" זאת,="" אזורי="" מיאלין="" תחתונים="" היו="" בעלי="" סיכוי="" גבוה="" יותר="" להראות="" את="" הדפוס="" באיור="" 1d:="" ניוון="" הגדול="" ביותר="" באמצע="" החיים="" והצטמצם="" בגילאים="" מבוגרים="" יותר.="" בעוד="" שתוצאה="" זו="" מדגישה="" את="" המובחנות="" של="" שני="" הדפוסים,="" המתאם="" המתון="" מצביע="" על="" כך="" שגורמים="" אחרים="" פועלים="" גם="">

3.5. אטרופיה ב- AD פרה-קלינית לעומת הזדקנות רגילה

ההשפעה של עמילואיד הוערכה באמצעות אנשים מעל גיל 60 בקבוצת ההזדקנות הרגילה (שלילית לעמילואיד) ובקוהורט ה-AD Pre-clinical (חיובי לעמילואיד). מודלים ליניאריים השתמשו בגיל, עמילואיד וגיל∗עמילואיד כדי לחזות נפחים או עובי אזוריים. לא נמצאו השפעות משמעותיות של גיל עמילואיד או עמילואיד לאחר התחשבות בגיל ותיקון להשוואות מרובות (טבלה משלימה S3, עם דוגמאות באיור 4).

איור 4. אזורים לדוגמה עבור קבוצת הזדקנות נורמלית לעומת קבוצת AD פרה-קלינית. איור 4 מציג את החפיפה של קבוצת ההזדקנות הרגילה (עמילואיד שלילי, שחור) והקבוצה הפרה-קלינית (עמילואיד חיובי, אדום), מה שמצביע על הממצאים הלא מובהקים שלנו עבור עמילואיד ועמילואיד גיל∗עמילואיד. (לפירוש ההתייחסויות לצבע באגדת הדמות הזו, הקורא מופנה לגרסת האינטרנט של מאמר זה.)

4. דיון

במאמר זה אנו מדווחים על שונות אזורית בניוון הקשור לגיל, עם דפוסים מרחביים שונים עבור גודל ההשפעה של ניוון הקשור לגיל ובדפוס הלא ליניארי שנצפה לאורך תוחלת החיים. אזורים טמפורליים הראו את הקשר הגדול ביותר עם הגיל, בעוד שאזורים חזיתיים וצנגולים הראו האטה של ​​ניוון עם הגיל (כלומר ניוון גבוה יותר באמצע החיים מאשר בסוף החיים). שיעור מופחת זה של ניוון בסוף החיים בניגוד לרוב האזורים שהראו ניוון מואץ בסוף החיים. דפוס זה של אי-לינאריות היה קשור מרחבית לרמות המיאלין שנקבעו על ידי יחס עוצמת T1w/T2w. מכיוון שיחס זה נקבע בקבוצה נפרדת של מבוגרים בריאים, הדבר מצביע על כך שהדפוס הנצפה הוא התוצאה הסופית של תכונה ארגונית בסיסית של המוח. היעדר המתאם בין המיאלין והקשר הישיר לגיל תומך עוד יותר בכך ששני הדפוסים שנצפו הם ייחודיים. הכיוון של המתאם של המיאלין ונגזרת הגיל מצביע על כך שאזורים בעלי תכולת מיאלין גבוהה יותר באמצע החיים פגיעים יותר לניוון מואץ בגיל מאוחר יותר. למרות שהסיבתיות אינה ברורה, ייתכן שהדבר נובע בחלקו מהפגיעות הגדולה יותר של תאים מיאלינים ללחץ חמצוני (Nasrabady et al., 2018). לא זוהו הבדלים בין קבוצת ההזדקנות הרגילה שלנו לקבוצת ה-AD Pre-clinical, אם כי מדגם גדול יותר עשוי לחשוף הבדלים עדינים.

המגבלות של מחקר זה כוללות את עיצוב החתך שלו, חוסר הגיוון אצל המשתתפים שלנו וחוסר היכולת שלנו לשלוט בהשפעות של כלי דם על מדדי מוח מבניים בניתוחים אלה. הוכח כי ממוצעי קבוצות בנפחי הזדקנות תואמים בין עיצובי חתך ואורכיים (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). עם זאת, על ידי הסתכלות רק על נקודת זמן בודדת לכל משתתף, לא הצלחנו להעריך תת-סוגים אפשריים של דפוסי הזדקנות אצל אנשים. קבוצת ההזדקנות הרגילה שלנו, שנאספה ממספר מחקרים על הזדקנות ומחלת אלצהיימר, היא בעיקר משכילה וקווקזית. קבוצה מייצגת יותר עשויה להראות ניוון גדול יותר הקשור לגיל בשל הקשר של אי שוויון חברתי עם מצבים בריאותיים כרוניים וגורמים חברתיים אחרים של בריאות. ככזה, המחקר שלנו עשוי להיות קרוב יותר למדד של 'הזדקנות בריאה' מאשר 'הזדקנות רגילה' של אדם ממוצע בחוויות החברתיות שלנו.

למרות שהקבוצה שלנו עשויה שלא להיות מייצגת את האוכלוסייה הרחבה יותר, היא כן מפחיתה את ההסתברות שכמה גורמים בלתי מדודים מבלבלים את מדדי ההזדקנות שלנו. מחלת כלי דם היא גורם בלתי מדוד שכזה שכיח באוכלוסייה המיוצגת במחקר זה וכנראה משפיע על התוצאות שלנו. הבדלים בלחץ הדם, אפילו אצל אנשים שאינם בעלי יתר לחץ דם, נמצאו בקורלציה עם הבדלים נפחיים (Lockhart & De Carli, 2014). בנוסף, נתוני נפח אזוריים עשויים להיות מושפעים מתהליכים פתולוגיים נוירודגנרטיביים אחרים שאינם AD, שהם פחות שכיחים וקשים יותר לזיהוי (למשל מחלת דגנים ארגירופלית, טאואופתיה ראשונית הקשורה להזדקנות, טרשת ההיפוקמפוס של הזדקנות, TDP הקשור להזדקנות הלימבית הדומיננטית{{ 6}} שינוי נוירופתולוגי באנצפלופתיה, אסטרוגליופתיה טאו הקשורה להזדקנות, ניוון פרונטו-טמפורלי, מחלת לואי). עבור הפתולוגיה שזוהתה שלנו, עמילואיד, אנו מוגבלים בכך שלא עקבנו אחרי משתתפי ה- AD הפרה-קלינית שלנו לאורך. היינו מצפים שחלק מהמשתתפים הללו, אך לא כולם, יפתחו AD בעתיד הקרוב, וסביר להניח שלשתי תת-קבוצות אלו יהיו שיעורים ודפוסים שונים של ניוון. מגבלה אחרונה אחת היא שאזורי ה-FreeSurfer ששימשו במחקר זה היו אזורים גסים יחסית שהוגדרו על סמך ציוני דרך גיראליים וסולקליים המכילים הטרוגניות מבנית ותפקודית משמעותית. זה מגביל את הפרשנות הנוירו-ביולוגית של השפעות אזוריות בהשוואה לאזורים קליפת המוח המבוססים על שיטות מרובות (Glasser, Coalson, et al., 2016) או אזורים תפקודיים הומוגניים יותר (Gordon et al., 2016).

למרות מגבלות אלו, התוצאות שלנו מצביעות על כך שניוון הקשור לגיל הוא תהליך הטרוגני אזורי, כאשר חומרת האטרופיה ודפוס תוחלת החיים של ניוון משתנים באופן עצמאי בין האזורים. הראינו גם כי ניוון הקשור לגיל אינו קשור באופן מובהק לחיוביות עמילואיד בהעדר תסמינים קוגניטיביים. זה מצביע על כך שמחקרים נפחיים במבוגרים מבוגרים אינם צריכים לכלול סריקות עמילואיד לבדיקת AD קדם-קלינית או לעקוב אחר משתתפיהם לאורך זמן לדמנציה אם במקום זאת הם משתמשים באותה סקר דמנציה קפדני שהשתמשנו בו בתחילת הדרך (בשילוב היסטוריה מקיפה עם מחקר מהימן מקור עזר ובדיקה נוירולוגית). מחקרים דומים קודמים היו בעלי מדגם קטן יותר ולא הצליחו לסנן הן את ההכרה האורך והן את רמות העמילואיד, מה שהעניק משקל חדש לממצאים השליליים שלנו. מחקרים עתידיים צריכים לחקור עוד יותר את הקשר שראינו בין רמות המיאלין ודפוס תוחלת החיים של ניוון, כמו גם את ההשפעה הפוטנציאלית של פתולוגיות נוירודגנרטיביות שאינן AD.

5. מסקנות

כמות האטרופיה המתרחשת עם הגיל ודפוס הירידה לאורך החיים מציגים שני דפוסים מרחביים ייחודיים, כאשר רק הדפוס השני קשור למיאלינציה אזורית. באופן כללי, דפוסים אלו הצביעו על הניוון הגדול ביותר באונה הטמפורלית ובאזורים התת-קורטיקליים, עם דפוסים ליניאריים של ירידה באזורי האונה הטמפורלית, ירידה מואצת באזורים תת-קורטיקליים והאטת ירידות באזורים הקדמיים. למרות המדדים של עמילואיד PET ו-CDR אורכי, קבוצת ההזדקנות שלנו וקבוצת מחלת האלצהיימר הפרה-קלינית לא הראו הבדלים ניתנים למדידה באטרופיה.

הצהרת גילוי

מחברים מצהירים כי הנתונים הכלולים בכתב היד המוגש לא פורסמו בעבר, לא הוגשו במקום אחר, ולא יוגשו במקום אחר בזמן שהם נבדקים ב- Neurobiology of Aging.

מתוך: ' ניוון אזורי הקשור לגיל לאחר בדיקת מחלת אלצהיימר פרה-קלינית' מאתLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / נוירוביולוגיה של ההזדקנות 109 (2022) 43–51