התקדמות אחרונה במחלות כליה סוכרתיות: מפגיעה בכליות ועד פיברוזיס בכליות חלק 1

תַקצִיר:

מחלת כליות סוכרתית (DKD) היא הגורם המוביל למחלת כליות כרונית ולמחלת כליות סופנית. ההיסטוריה הטבעית של DKD כוללת היפרפילטרציה גלומרולרית, אלבומינוריה מתקדמת, ירידה משוערת בקצב הסינון הגלומרולרי, ובסופו של דבר, אי ספיקת כליות.

ידוע ש-DKD קשור לשינויים מטבוליים הנגרמים על ידי היפרגליקמיה, וכתוצאה מכך היפרטרופיה גלומרולרית, גלומרולוסקלרוזיס, ודלקת טובולו-בין-מערכתית ופיברוזיס. היפרגליקמיה ידועה גם כגורמת לשינוי אפיגנטי מתוכנת. עם זאת, המנגנונים המפורטים המעורבים בהופעה והתקדמות של DKD נותרו חמקמקים. בסקירה זו, אנו דנים בהתקדמות האחרונה בנוגע למנגנונים הפתוגניים המעורבים ב-DKD.

השכיחות של היפרגליקמיה בחולים עם מחלת כליות כרונית גבוהה אף היא, מכיוון שהכליה היא איבר חשוב לחילוף החומרים של גלוקוז, ולעיתים קרובות חולי סוכרת מלווים בפגיעה בכליות. בנוסף, היפרגליקמיה יכולה גם להגביר את חדירות קרום התא של תאי אפיתל צינורי כליה, להשפיע על תפקוד ההפרשה התקין של צינורית הכליה, ולהחמיר עוד יותר את המצב של מחלת כליות כרונית.

במחקר שלנו, מצאנו של-Cistanche יש השפעה טיפולית על מחלת כליות כרונית, ו-Cistanche יכולה להזין את הכליות ולהזין את היין, ובכך לווסת את תפקוד הכליות. חולים עם מחלת כליות כרונית מלווים לרוב במחסור בכליות. Cistanche יכול לשפר ניוון כליות וגלומרולוסקלרוזיס בחולים עם מחלת כליות, ובמקביל לשפר את התפקוד המטבולי של הכליות.

לחץ היכן לקנות cistanche

מילות מפתח:

מחלת כליות סוכרתית; דַלֶקֶת; אלבומינוריה; לַיֶפֶת; גלומרולוסקלרוזיס.

1. סוכרת ומחלת כליות סוכרתית

נכון להיום, יותר מ-400 מיליון אנשים חיים עם סוכרת (DM) ברחבי העולם. מספר זה צפוי לגדול ל-600 מיליון עד 2035 [1]. DM משפיע על אנשים בכל הגילאים, ללא קשר למין, מוצא אתני, רמת השכלה או מצב כלכלי [2]. בקרב חולי DM, 20 אחוז עלולים להתקדם למחלת כליות סוכרתית (DKD) [3], אשר ידועה כמושפעת מגורמים גנטיים וסביבתיים כאחד ומושרה משינויים מיקרו-וסקולריים ומקרו-וסקולריים, כולל הצטברות של מטריצה ​​חוץ-תאית והיפרטרופיה ופיברוזיס של גלומרולי של כליות ואינטרסטיטיום [4,5].

בתחילתו, חולי DKD מראים בדרך כלל תסמיני מיקרואלבומינוריה, כאשר 30 עד 300 מ"ג של אלבומין מופרש ביום; זה מתפתח בהדרגה למקרואלבומינוריה, כאשר יותר מ-300 מ"ג אלבומין מופרש ביום בשלבי מחלה מאוחרים יותר [6]. יחס הסיכון לתמותה מכל סיבה בחולי DKD עם מאקרואלבומינוריה דווח על 1.83, בהשוואה ל-1.46 בחולים עם נומואלבומינוריה [7].

בסך הכל, משחק גומלין מורכב בין תהליכים מטבוליים, מנגנונים אפיגנטיים ולא-אפיגנטיים וויסות שעתוק מעורב בהתפתחות והתקדמות של DKD, ורק בשנים האחרונות זוהו תרופות פוטנציאליות, כגון סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) מעכבים שיכולים לפעול ביעילות נגד היפוגליקמיה ולשפר את תוצאות הכליות [8,9]. בנוסף, אנדותלין-1 (ET-1) נקשר עם כיווץ כלי דם, פגיעה בכליות, היפרפלזיה מסנגיאלית, גלומרולוסקלרוזיס, פיברוזיס ודלקת, ולפיכך הוצעו אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין כטיפולים אפשריים ל-DKD [ 10].

2. השפעת היפרגליקמיה על שינויים תאיים בתיווך סוכרת

בשל הביטוי הבלתי מווסת של טרנספורטרים של גלוקוז, רמות גבוהות של גלוקוז חוץ תאי יגבירו בסופו של דבר את ריכוז הגלוקוז התוך תאי [11], וכתוצאה מכך העברת גלוקוז למסלולים המטבוליים של פרוקטוז 6-פוספט והקסוסאמין [12].

לכן, היפרגליקמיה מגבירה לעיתים קרובות את הייצור של תוצרי סופי של גליקציה מתקדמים (AGEs) ומיני חמצן תגובתיים (ROS), אשר קשורים קשר הדוק להתפתחות DKD. AGEs נוצרים על ידי תגובות גליקציה לא אנזימטיות בין סוכרים מפחיתים וחומצות אמינו, ליפידים או DNA, וקשורים לרמות גבוהות של ייצור ROS [13]. ROS מיוצר במהלך חילוף חומרים חמצוני במיטוכונדריה ולאחר חשיפה לקסנוביוטיקה וציטוקינים, באמצעות תגובות המזרזות על ידי NADPH אוקסידאז, סינתאז תחמוצת החנקן ואקסנטין אוקסידאז [14], ו-ROS מוגזם יגרום ללחץ חמצוני ולנזק לתאים. מחקרים קודמים הוכיחו שהגבלת הייצור של AGEs ו-ROS מאטה ביעילות את התקדמות DKD [15].

בנוסף, ידוע ש-ROS מפעיל את מתמרי האותות ומפעילי האותות של Janus kinase של מסלול השעתוק (JAK-STAT), וניסויים במודל של סוכרת עכברים הראו שהביטוי הסלקטיבי של JAK2 בפודוציטים גלומרולריים הגביר את המאפיינים התפקודיים והפתולוגיים של DKD [16]. יתרה מכך, ברקמות הכליות של חולי DKD, נצפתה רמות ביטוי מוגברות משמעותית של מספר בני משפחה של JAK-STAT [17].

בתנאים של גלוקוז גבוה, ROS מיוצר ברמות גבוהות, וזה יכול לגרום לסיבוכים סוכרתיים [18,19]. הייצור המופרז של ROS מיוחס בעיקר להפעלה של שרשראות הובלה של אלקטרונים ולדליפת אלקטרונים של NADH dehydrogenase במיטוכונדריה [20]. אובדן שליטה במיטוכונדריה משפיע על בריאות הכליות שכן המיטוכונדריה הן המקור העיקרי להיווצרות ROS, אפופטוזיס ומטבוליזם. ייצור עודף של ROS ידוע כגורם נזק ל-DNA [21], וזה בתורו גורם להפעלת פולי-ADP ריבוז פולימראז-1 (PARP-1) לעיכוב גליצרלדהיד 3-פוספט דהידרוגנאז (G3PDH) ) תפקוד [22,23], מה שגורם להצטברות של מטבוליטים גליקוליטים.

זה ממריץ לאחר מכן את הסינתזה של פוליול, הקסוסאמין ודיאקילגליצרול (DAG), את ההפעלה של מסלול חלבון קינאז C (PKC) וייצור של AGEs [24]. האינטראקציה בין AGEs וקולטני RAGE שלהם מקדמת עוד יותר את ייצור היתר של ROS ואת ההפעלה של NF-κB, אשר לאחר מכן מגבירה את הביטוי של גנים הקשורים לדלקת, מה שמוביל לרמות מוגברות של אינטרלוקין (IL)-6, נמק גידולים גורם-(TNF-), וחלבון כימוציט מונוציטים-1 (MCP-1) [25-27]. יחד עם עקה חמצונית, לחץ רשתית אנדופלזמית (ER) ותהליכים דלקתיים הנגרמים על ידי רמות גלוקוז גבוהות, הזמינות של תחמוצת החנקן (NO) מופחתת ונפגעת אנגיוגנזה, מה שעלול להוביל לתפקוד לקוי של האנדותל בכליות [28].

הפעלה של מסלול ההקסוסאמין על ידי רמות גלוקוז גבוהות יכולה להשפיע על העברת אותות, שעתוק גנים, הישרדות תאים ופירוק מתיווך פרוטאזום, ולקדם נזק וסקולרי הנגרם על ידי היפרגליקמיה [29]. ידוע שגלוקוז גבוה בדם מקדם הצטברות של מטריקס חוץ-תאי (ECM) [30] ומגביר את הביטוי של DKK1, הקולטן של קרמן-2, גורם גדילה-בטא מתמר (TGF-) וגורמים פיברוטיים במסנגיאל. תאים [31], אשר בסופו של דבר מסלימים לפגיעה במחסום הסינון הגלומרולרי כדי לגרום ל-DKD.
חולי DKD ו-DM ידועים כבעלי רגישות מוגברת לתוצאות קרדיווסקולריות שליליות, בין היתר עקב הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS). RAAS מווסת את לחץ הדם, מאזן המלחים והומיאוסטזיס הנוזלים [32], וחסימת RAAS עם מעכבי ACE (ACEI) או חוסמי קולטן אנגיוטנסין (ARB) משמשת לעתים קרובות כדי לשנות מצבי סינון יתר ולעיכוב התקדמות מחלת כליות [33]. תרופות השולטות יתר לחץ דם (ליזינופריל) והיפרגליקמיה (אמפגליפלוזין) הוכחו גם כמשפרות את המאפיינים הפיזיולוגיים וההיסטופתולוגיים של מחלת כליות במודל עכברי של DKD פרוגרסיבי מואץ ביתר לחץ דם [34]. יתרה מכך, טיפול ב-N-acetyl-serylaspartyl-proline (Ac-SDKP), פפטיד אימונומודולטורי ואנגיוגני המופיע באופן טבעי המיוצר בעיקר באמצעות הידרוליזה אנזימטית הכוללת meprin- ו-prolyl oligopeptidase, הוכח כמשפר חלקית את הנזק לאיברי הקצה על ידי הפחתת דלקת ו פיברוזיס וקידום אנגיוגנזה [35].

ההשפעות המועילות של האנטגוניסט הסלקטיבי לקולטן המינרלוקורטיקואידים (MRA) eplerenone על פרמטרים של תוצאה כלייתית כמו פרוטאינוריה נצפתה במשך זמן מה, ונערכים מאמצים לפיתוח MRA כטיפולים משלימים כדי להפחית את הסיכון ל-DKD [36,37]. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) המשמשים בדרך כלל לטיפול בסוכרת מסוג 2 הוכחו גם כמונעים פגיעה כלייתית סוכרתית באמצעות מנגנונים שונים; לדוגמה, עיכוב של DPP-4 על ידי linagliptin הפחית תנגודת אינסולין ודלקת הקשורים להשמנה באמצעות ויסות מצב המקרופאגים M1/M2, והצליח להקל עוד יותר על מתח חמצוני ופגיעה כלייתית סוכרתית [38].

גליקוזוריה משרה משתן אוסמוטי ומתרחשת בדרך כלל בחולי DM כאשר כמות הגלוקוז המסוננת עולה על יכולת הספיגה החוזרת של הצינורית הכלייתית. מעכבי SGLT2 הם סוג של תרופות שמשנות את הפיזיולוגיה החיונית של הנפרון ויכולות להוריד את רמת הסוכר בדם על ידי גרימת הכליות להסיר סוכר מהגוף דרך השתן. מעכבי SGLT2 יכולים גם לעזור להחזיר את התפקוד ל-SIRT3, דיאצטילאז תלוי ב-NAD במיטוכונדריאלי שיכול לעכב מעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT) ופיברוזיס כלייתי [39], אשר מדוכאת על ידי רמות גלוקוז גבוהות. טיפול במעכבים החוסמים את קישור STAT3 בתיווך אצטילציה הוכח גם כמפחית פרוטאינוריה ונזק לכליות במודלים של עכברים סוכרתיים db/db.

3. נתיבים גנטיים הקשורים ל-DKD

גלומרולי הן יחידות הסינון הבסיסיות של הכליה ומורכבות ממבני כלי דם נימיים שיכולים לסנן פלזמה וליצור שתן [40]. כל גלומרולוס מכיל תאים מסנגיאליים, פודוציטים, תאים צינוריים וממברנת הבסיס, כולם פועלים יחד כדי לשמור על תפקודי סינון תקינים (איור 1). תאי Mesangial מהווים 30-40 אחוזים מכלל התאים בגלומרולוס [41] ואחראים על הסרת קומפלקסים חיסוניים ואגרגטים של חלבונים מדם הכלוא בקרום הבסיס [42].

איור 1. שינויים גלומרולריים אופייניים ומנגנונים של פרוטאינוריה במחלת כליות סוכרתית. שינויים גלומרולריים אופייניים במחלת כליות סוכרתית (DKD) כוללים התעבות של קרום בסיס גלומרולרי (GBM) והתרחבות מסנגיאלית (עקב מטריקס מזנגיאלי מוגבר וגודל תאי מזנגיאלי מוגבר הנגרמת על ידי היפרטרופיה). שינויים אלו מונעים על ידי היפרגליקמיה, ובסופו של דבר יכולים להוביל לפרוטאוריה אם לא מטפלים בהם. חיצים מקווקוים מצביעים על התרחבות מסנגיאלית המובילה להיפרפילטרציה גלומרולרית.

פודוציטים הם תאי אפיתל מיוחדים מאוד המכסים את פני השטח החיצוניים של קרום הבסיס [43], ובמבוגרים, הם מובחנים סופית ואינם משתכפלים. כתוצאה מכך, יותר מ-20 אחוז אובדן של פודוציטים או פגיעה במבנה מחסום הסינון הגלומרולרי עלולים לגרום נזק בלתי הפיך לגלומרולוס ולהוביל לפראוטינוריה [44]. ידוע שהיפרגליקמיה עלולה לגרום לאפופטוזיס, ניתוק של קרום הבסיס הגלומרולרי ואובדן פודוציטים גלומרולריים, היפרטרופיה מסנגיאלית, הצטברות מטריקס ועיבוי קרום הבסיס, כולם סימני ההיכר של DKD מוקדם [45], ובסופו של דבר יכולים להתקדם לפיברוזיס גלומרולרי. ופרוטאינוריה [46] (איור 1).

3.1. תפקידה של היפרגליקמיה בפיברוזיס גלומרולרי

פציעות ארוכות טווח ותהליכי ריפוי פצעים חריגים, כמו גם שקיעת מטריצה ​​חוץ-תאית מוגזמת, מהווים את המניעים העיקריים של פיברוזיס כליות. מיופיברובלסטים נחשבים לפנוטיפ הפיברובלסט המופעל בעיקר בפיברוזיס של הכליה [47], וכמה מקורות ידועים של מיופיברובלסטים מייצרים מטריצה, כולל פיברובלסטים פעילים למגורים, פריציטים מובחנים, פיברובלסטים במחזור מגויסים ותאי מקרופליים מזנכימליים, שנובעים מתאי מקרופליים צינוריים. תאים דרך EMT, או שעברו טרנספורמציה מתאי אנדותל (EC) דרך מעבר אנדותל-מזנכימלי (EndMT) [48]. בנוסף, תאים דלקתיים וציטוקינים, כמו גם מסלולי האיתות הקשורים, כולם ממלאים תפקידים מרכזיים בהפעלת פיברובלסטים [49].

פיברוזיס צפוף של המיקרו-סביבה הגלומרולרית, במיוחד תאים מזנגיאליים, הוא סימן היכר של DKD, והפיברוזיס של תאים מנזגיאליים קשורה קשר הדוק להפעלה של מסלול האיתות TGF- 1, המקדם הפעלת פיברובלסט וסינתזה לא תקינה של הפיברוטי. מטריצה ​​בתאים mesangial [50].

בנוסף, TGF- 1 מעודד שגשוג והתמיינות של תאי כליה, סינתזה של מטריצה ​​חוץ-תאית [51] ו-EMT של תאי אפיתל צינורי כליה, החיוני להתפתחות של פיברוזיס tubulointerstitial [52,53]. סביר להניח ששינויים שליליים אלו בתאי מנזגיאלי, בתאי אנדותל ופודוציטים עשויים להיות קשורים זה בזה, וידוע גם כי היפרגליקמיה משבשת את מסלול האותות של קולטן פודוציטים-גלוקוקורטיקואידים כדי לעורר EndMT ולגרום לפיברוזיס גלומרולרי ב-DM.

פיברוזיס גלומרולרי קשור גם להפעלה של איתות Wnt/-catenin, אשר מווסת פיברוזיס מתווכת TGF- 1-בתאים mesangial [54] ויכול להפעיל גליקוגן סינתאז קינאז-3 (GSK-3) איתות [55] והשראת אפופטוזיס של תאים mesangial [56]. מחקר קודם הראה שזרחון GSK-3 הפחית את הפעלת הפיברובלסט והתפתחות פיברוזיס בעכברים, אך איתות Wnt/-catenin פעל לעכב זאת [57]. לחילופין, העיכוב של איתות Wnt על ידי DKK1 הפחית את זרחון-קטנין וביטוי TGF- 1 מוחלש כדי להפחית את הפיברוזיס של תאים מנזגיים [31].

גורם נוסף המעורב ב-DKD הוא הקולטן הקנבינואידי 1 (CB1R) [55], אשר מפעיל את הביטוי של קולטן ההורמון peroxisome proliferator-activated receptor 2 (PPAR 2); קישור של הורמונים גרעיניים ספציפיים לאדיפוציטים ל-PPAR 2 לאחר מכן מפעיל את התעתוק של גנים המעורבים באדיפוגנזה, כולל aP2, FGF1, FGF21 ו-CD36 [56], ומקדם רגישות לאינסולין במטבוליזם של שומנים [56]. מחקר קודם הראה כי ביטוי יתר של PPARs קשור קשר הדוק לתסמונת מטבולית, וכתוצאה מכך שינויים בחילוף החומרים של שומנים והצטברות שומן בגוף, אשר גורמים ל-DKD ומגבירים את חומרת המחלה [57].

בתנאים היפרגליקמיים, ידוע ש-CB1R משפיע לרעה על חילוף החומרים ומגביר את העמידות לאינסולין כדי להחמיר DKD. CB1R גם מקדם ביטוי של חלבונים הקשורים לפיברוזיס בכליות כדי להחמיר DKD, כולל אלו המפעילים איתות Ras ו-ERK, גורם שעתוק c-Jun, מווסת דלקת SOCS3, והציטוקינים הפרו-דלקתיים IL-1 ופיברונקטין מטריצה ​​פיברוטית. [58].

3.2. הפרעה גלומרולרית הנגרמת על ידי היפרגליקמיה ופרוטינוריה

פרוטאינוריה היא מצב של עלייה ברמות החלבון בשתן והיא סימן לפגיעה בכליות. ידוע כי ביקוע מיטוכונדריה המושרה על ידי היפרגליקמיה מגביר את הייצור של ROS כדי לגרום לפרוטאינוריה ולקדם אפופטוזיס בפודוציטים ותאי אנדותל מיקרו-וסקולריים בכליות [59,60]. תהליך זה מתווך על ידי חלבון הקשור לדינמין-1 (Drp1) [59], ומחקר קודם הראה שטרנסלוקציה של Drp1 למיטוכונדריה מתווכת באמצעות זרחון וגיוס על ידי סליל מפותל הקשור ל-Rho המכיל חלבון קינאז 1 ( ROCK1) [59], ובכך מסביר מדוע הביטוי של ROCK1 בעכברים סוכרתיים מקדם אפופטוזיס גלומרולרי וייצור ROS מיטוכונדריאלי.

בנוסף, ביטוי המושרה על ידי היפרגליקמיה של חלבון קיפוד כליות (Hhip) בתאי אנדותל גלומרולרי עשוי לתרום לפיברוזיס ולאפופטוזיס של תאים כאלה [61], ורמות Hhip מוגברות גם ב-DKD מוקדם של עכברים ובני אדם סוכרתיים, אפילו לפני התפתחות של מיקרואלבומינוריה [62]. מלבד ביקוע מיטוכונדריאלי, ידוע שהפעלה של מסלול האותות Notch מקדם התפתחות של מחלות גלומרולריות, כולל פרוטאינוריה. מחקר הראה שהתחום התוך תאי של Notch1 מפעיל גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) כדי לגרום לאפופטוזיס של פודוציטים ולגרום לפרוטאינוריה [63]. מחקר קודם הראה גם שעיכוב של מסלול זה מגן על חולדות עם פרוטאינוריה [64].

מסלולי איתות אחרים הקשורים לפרוטאינוריה כוללים את מסלול Wnt/-catenin; ביטוי מוגבר של תמלילים וחלבונים של Wnt/-catenin נצפה בפודוציטים של חולי DKD ובמודלים של עכברי DKD, בעוד שביטוי יציב של גנים Wnt/-catenin בפודוציטים של עכברים מהונדסים הוכח כגורם לאלבומינוריה [65].

בנוסף, ידוע כי היפראקטיבציה של mTOR מעוררת היפרטרופיה של פודוציטים ואפופטוזיס של פודוציטים, אשר מחמירה מחלה גלומרולרית ופרוטאינוריה [66,67]. ידוע גם שביטוי מופחת של נפרין מעורב באלבומינוריה הנגרמת על ידי היפרגליקמיה [68,69]. נפרין הוא חלבון טרנסממברני בעל תחומים חוץ-תאיים המחברים בין תהליכי כף הרגל של פודוציטים וחיוני לתפקוד תקין של מחסום הסינון הכלייתי. ידוע כי לפודוציטים יש ארכיטקטורת ציטושלד אקטין מורכבת, וידוע שפיזור מחדש של שלד ציטו האקטין ושיבוש של ארכיטקטורה זו מפחיתים את ביטוי הנפרין [70]; לדוגמה, ידוע כי Rac1 ו-Cdc42 מווסתים את הדינמיקה של ציטושלד האקטין [71], ומחיקה של הגנים שלהם נצפתה כדי להפחית את ביטוי נפרין ולעורר אלבומינוריה בעכברים [72].

3.3. היפרגליקמיה ואלבומינוריה בפיברוזיס של תאי צינוריות כליות

DKD קשורה קשר הדוק לפיברוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה [73], שהם תאי אפיתל הממוקמים בשכבה החיצונית של צינור הכליה ופועלים לספיגה מחדש של גלוקוז, חומצות אמינו וחומרים אחרים בשתן [74]. מחקר קודם הראה שחשיפה לרמות גבוהות של גלוקוז או אלבומין יכולה לגרום לפיברוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה, וזה היה קשור קשר הדוק לביטוי המוגבר של MCP-1, PAI-1 ו-TGF{{4} } כתוצאה מייצור ROS המושרה על ידי היפרגליקמיה [75]; ניתן למנוע פיברוזיס בכליות אם גנים פרופיברוטיים אלה מדוכאים [76].

בנוסף, הפיברוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה קשורה קשר הדוק לאלבומינוריה, אשר בתורה מפעילה את תגובת החלבון הנפרשת [77] כדי לגרום לאפופטוזיס [78]. העיכוב של אפופטוזיס עלול להגביר את האוטופגיה בתאי אפיתל צינוריים [79], מה שמוביל להחמרת דלקת ופיברוזיס [80,81]. היפרגליקמיה יכולה גם לגרום לתאי אפיתל צינורי כליות לאבד את הקוטביות שלהם ולרכוש תכונות נדידה ופולשניות [82], מה שמוביל לביטוי מוגבר של פיברונקטין ואקטין שריר חלק (-SMA) ולירידה בביטוי של E-cadherin כדי לגרום לפיברוזיס.

3.4. תפקוד לקוי של תאי אנדותל בפיברוזיס כלייתי הקשור לסוכרת

פיברוזיס אופיינית למחלות כליה כרוניות פרוגרסיביות בכל אטיולוגיה ובסופו של דבר מובילה לאי ספיקת כליות (איור 2). לאחרונה דווח על מספר מולקולות איתות חדשות המווסתות פיברוזיס בכליות. קולטן לגלוקוקורטיקואידים (GR) הוא קולטן הורמון גרעיני המתווך הורמונים סטרואידים ומתבטא בדרך כלל ברוב סוגי התאים, כולל הכליה. תפקידם של הגלוקוקורטיקואידים במחלות לב וכליות הוא מורכב. אנדותל GR הוא מווסת שלילי של דלקת כלי דם במודלים של אלח דם וטרשת עורקים [83,84]. אובדן של GR אנדותל יכול לגרום לוויסות עלייה של מסלול האיתות Wnt, אשר בתורו מקדם פיברוזיס כליות [85]. לפיכך, GR אנדותל היא מולקולה אנטי-פיברוטית חיונית בסוכרת.

איור 2. תפקוד לקוי של תאי האנדותל בפיברוזיס כליות. AcSDKP: N-אצטיל-סריל-אספארטיל-פרולין; ECM: מטריצה ​​חוץ-תאית; EndMT: מעבר אנדותל למזנכימלי; FGFR: קולטן לגורם גדילה פיברובלסט; GR: קולטן לגלוקוקורטיקואידים; GRE: אלמנט תגובה גלוקוקורטיקואיד; TGF-: גורם גדילה משתנה; MAP4K4: mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4. SIRT3 אדום מצביע על מחסור ו-SIRT3 שחור מצביע על ספיקה. ↑: עלייה ברמת הביטוי; ↓: ירידה ברמת הביטוי.

עכברים טרנסגניים עם יכולת הפעלה מופחתת של STAT3 מראים פחות פרוטאינוריה, התפשטות מסנגיאלית, שגשוג תאים, חדירת מקרופאגים, דלקת וסינתזת מטריקס לא תקינה כאשר הם מטופלים בסטרפטוזוטוצין לסוכרת [86]. מיטוכונדריאלי SIRT3 הוא דהאצטילאז תלוי ב-NAD פלוס, אשר מפעיל בעיקר פעילות נוגדת חמצון למניעת מחלות הקשורות להזדקנות [87]. מחסור ב-SIRT3 יכול להוביל לפגיעה בהפרשת אינסולין, פיברוזיס כליות, אצטילציה מוגברת של חלבון מיטוכונדריאלי ולחץ חמצוני מוגבר במיטוכונדריה [88]. SIRT1 משתמש ב-NAD פלוס הסלולרי כדי לבצע דהאצטילציה של מגוון חלבונים המעורבים בביוגנזה של המיטוכונדריה, מתח חמצוני, אפופטוזיס דלקתי ואוטופגיה. עיכוב של אצטילציה-NF-κB באמצעות הפעלה של SIRT1 משפר דלקת בכליות בעכברים סוכרתיים [89].

בתנאים היפרגליקמיים, הורדת הוויסות של AMPK/SIRT1/PGC-1 גורם להיפרטרופיה, ROS וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ואוטופאגי, כל אלה מעודדים התפתחות של DKD. AMPK מגביר את הוויסות של SIRT1 על ידי הגדלת רמות ה-NAD פלוס הסלולרי [90], והן AMPK והן SIRT1 זוהו כחיישני אנרגיה תוך-תאיים, אשר, בהתאמה, מזהים ומגיבים ליחסי AMP/ATP ו-NAD פלוס /NADH, ומופעלים תחת הוצאת אנרגיה תנאים ומושבתים ב-DM [91].

ידוע גם כי איתות FGF (גורם גדילה פיברובלסטים) שומר על תפקוד מחסום האנדותל ועל הישרדות תאי האנדותל באמצעות קישור ל-FGFR קשור [92]. לציר AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 יש תפקיד חשוב במאבק בהפרעות פיברוטיות הקשורות ל-EndMT [93] וכמטרה של AcSDKP, FGFR1 האנדותל חיוני כמולקולת ליבה אנטי-פיברוטית [94].

4. ויסות תעתיק חריג מוביל ל-DKD

ויסות שעתוק הוא קריטי לשמירה על הומאוסטזיס תאי. עם זאת, ידוע כי היפרגליקמיה גורמת לתעתוק ביטוי של גנים ספציפיים, המתבטאים באופן מכונן גם לאחר שליטה בהיפרגליקמיה, וזה יכול לתרום לנזק לכליות בחולי DKD [95]. סעיף זה מתאר כיצד ויסות תעתיק משפיע על DKD.

4.1. חוסר ויסות של גורמי שעתוק ו-DKD

גורמי שעתוק נקשרים לרצפים ספציפיים בפרומטורים כדי לווסת את השעתוק, ובתנאים של רמת גלוקוז גבוהה, מסלולי המרת אותות רבים מופעלים כדי לווסת את השעתוק, אשר בתורו יכול להשפיע על התפתחות DKD. ידוע היטב כי איתות Wnt מעורב באופן קריטי בפיברוזיס פודוציטים [96]; למשל, ידוע שגלוקוז גבוה מפעיל את מסלול המרת אותות Wnt, המוביל לזרחון של -קטנין. לאחר מכן פוספורילated-catenin מפעיל את השעתוק של Snail1, MMP-7 ו-Fsp1, ומקדם דה-דיפרנציאציה של פודוציטים והתמרה מזנכימלית כדי לגרום לפיברוזיס של פודוקציטים [97]. גורם שעתוק הומיאובוקס מסוג זנב 2 (CDX2) יכול להפעיל את השעתוק והביטוי של מווסת הולכה של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) כדי לדכא איתות Wnt ולמנוע פיברוזיס [98], ומחקר מוקדם הראה שביטוי של CDX2 שיפר את הנגעים של צינורות הכליה ב חולי DKD ומודל DKD של עכבר [98].

ROS ממלא תפקיד חשוב בפיברוזיס tubulointerstitial הנגרמת על ידי הפעלה של myofibroblasts [99]. ידוע שגורם שעתוק נוגד חמצון, NF-E2-related factor 2 (NRF2), מפעיל את השעתוק של גלוטתיון פרוקסידאז 2 (GPX2) כדי להגביר עקה חמצונית, דלקת ואפופטוזיס, מה שמוביל לפציעה קבועה עם פיברוזיס כליות. ו-DKD [100]. NRF2 מתבטא באופן מכונן; עם זאת, הוא מפורק על ידי חלבון 1 (Keap1) הקשור ל-NRF2- דמוי-Kelch דרך המסלול Ubiquitin-Proteasome [101]. מכיוון ש-Keap1 מכיל שאריות ציסטאין תגובתיות שיכולות ליצור אדדוקטים עם חמצונים ואלקטרופילים כדי לחוש מתח חמצוני תאי, NRF2 מתייצב בתנאי עקה חמצונית. NRF2 ממלא תפקיד מרכזי בהגנה על תאי הכליה מפני פגיעה חמצונית על ידי הפעלת הגנים המקודדים לגלוטתיון ו-NADPH כדי להילחם בלחץ חמצוני [102], ויכול להפעיל עוד יותר את מסלול הפנטוז הפוספט באמצעות ייצור NADPH, שעשוי להיות קשור להגנה מחדש מפני חימצון. נזק [102].

FoxO1 הוא גורם שעתוק נוסף הקשור קשר הדוק ל-DKD. ידועים כי גנים רבים המווסתים על ידי FoxO1 מונעים פיברוזיס ואפופטוזיס טובולי-בין-כליתי, ששניהם ממלאים תפקידים חשובים בפתוגנזה של DKD [103]. ידוע שגלוקוז גבוה מעודד זרחון FoxO1 בכליות [104] כדי להפעיל את השעתוק של גנים המעורבים בגלוקוניאוגנזה ובגליקוגנוליזה, ובכך לגרום לפרוטאינוריה ופיברוזיס כליות [105]. עיכוב של תפקוד FoxO1 על ידי תרכובות טבעיות או תרופות סינתטיות הוכח כמחליש את הנזק לתאי הכליה בסביבה עתירת גלוקוז [106]. Dachshund homolog 1 (DACH1) הוא גורם שעתוק נוסף שקשור ל-DKD. DACH1 מגייס את Pax transactivation-domain interacting protein (PTIP) כדי לדכא שעתוק בפודוציטים; זה מצריך קישור DNA ספציפי לרצף DACH1 ומפחית מתילציה של היסטון H3 ב-K4 כדי להפעיל את השעתוק של NELL2 ולהגביר את הפגיעה בפודוציטים [107].

4.2. השפעת הגנים המווסתים על ידי גורמים דמויי Krϋppel ב-DKD

גורמים דמויי Krϋppel (KLFs) הם קבוצה של גורמי שעתוק הכוללים לפחות 27 חלבונים. רבים מחברי KLF אלה, כולל KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 ו- KLF15, ידועים כמפעילים גנים בתאי אנדותל גלומרולריים או בפודוציטים למניעת פיברוזיס; למרות שנראה של-KLF 10 יש השפעה מזיקה על הכליה [108-115]. המעורבות של KLFs ב-DKD מפורטת בתתי הסעיפים הבאים.

4.2.1. אפקט רינו-פרוטקטיבי של KLFs

KLF2 מפעיל חלבון הדוק, occludin, כדי למנוע היווצרות של פערים בין תאי האנדותל ולשמור על שלמות מחסום האנדותל [116]. בתנאים של גלוקוז גבוה, הביטוי של KLF2 מודחק על ידי FoxO1 [117], אשר גורם לנזק לתאי אנדותל גלומרולריים ולפודוציטים [113].

ביטוי KLF4 מפחית מתילציה של GpC במקדם הנפרין ובמקדמים של סמני אפיתל אחרים [111] כדי להגן על הכליות בתנאים נורמליים, אך נצפו רמות גבוהות של גלוקוז כמפחיתות את רמות ה-RNA שליח KLF4 ומגבירות את הביטוי של גורם מעכב נדידת מקרופאגים ( MIF) ו-MCP-1, בתהליך המתווך על ידי TGF- 1 ובדרך כלל מדוכא על ידי KLF4 [118]. TGF- 1 הוא מניע מרכזי של פיברוזיס בכליות, והביטוי של TGF- 1 מקדם התפתחות והתקדמות של מחלת כליות [119] תוך הפעלת הביטוי של Twist1 או Snail להארכת מעצר G2/M ולקדם פיברוזיס בכליות [120]. KLF-4 פועלת כדי לדכא את התפשטות התא וההתמיינות המושרה על ידי TGF- 1 [121].

בנוסף, KLF5 מחליש באופן משמעותי את הביטוי של Bax, caspase-3, caspase-8 ו-caspase-9 בפודוציטים [122] על ידי חסימת ההפעלה של חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK) שבילים [122,123]. מחקר קודם אישר שוויסות אפופטוזיס המושרה על ידי P38-[124] ועיכוב אפופטוזיס באמצעות מסלולי MAPK יכולים להיות אסטרטגיה יעילה להפחתת פיברוזיס כלייתי [125].

ציטוכרום c-אוקסידאז (COX) ממלא תפקיד מפתח בוויסות ייצור האנרגיה האירובית באמצעות שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית. בפודוציטים, KLF6 מווסת את תפקוד המיטוכונדריה באמצעות הגן COX assembly (SCO2), אשר מווסת את האיזון בין נשימה מיטוכונדריאלית ומסלולים גליקוליטים כדי למנוע חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ואפופטוזיס פודוציטים [109]. בנוסף, KLF15 מעכב TGF- 1 דרך המסלולים ERK/MAPK ו-JNK/MAPK [126] ומהווה מווסת מפתח של התמיינות פודוציטים ומגן מפני נזק לפודוציטים [127].

4.2.2. KLF10 גורם לנזק לכליות ב-DKD

ל-KLF10 תפקידים מרובים בתפקוד לקוי של פודוציטים ובפציעה. TGF- 1, חלבון עצם מורפוגנטי-2 (BMP-2) וגורם גדילה אפידרמיס (EGF) של ביטוי KLF10 ממלאים תפקיד חשוב בתעתיק של גנים כגון Smad, שהוא מעורב בשגשוג תאים, אפופטוזיס והתמיינות [128]. KLF10 גם מעכב את ביטוי נפרין באמצעות אינטראקציה עם DNA methyltransferase 1 (DNMT1) כדי למתיל את מקדם הנפרין [115] (איור 3).

בנוסף, KLF10 מדכא את השעתוק של גנים רבים המתבטאים ספציפית בפודוציטים, כולל אלו המקודדים חלבון גידול 1 של ווילמס (WT1), פודוקין, סינפטופיזין ונפרין, ובסופו של דבר מפעיל את הביטוי של דמתילאז ספציפי לליזין (KDM6A), שהוא חיוני. לשמירה על תפקוד הכליות כמווסת של התמיינות פודוציטים [129], כדי לקדם תכנות מחדש אפיגנטי גלובלי ולגרום לביטוי גנים חריג [115]. לבסוף, ביטוי המושרה על ידי KLF10- של KDM6A משרה פרוטאינוריה ונזק בלתי הפיך לכליות במצבי סוכרת [115].

איור 3. שינוי נפרין המושרה על ידי היפרגליקמיה גורם לגלומרולוסקלרוזיס. Ac: אצטילציה; Dnmt1: DNA מתילטרנספראז 1; EndMT: מעבר אנדותל למזנכימלי; HDAC4: היסטון דאצטילאז 4; IL-1 : Interleukin-1 ; KDM6A: דמתילאז ספציפי לליזין; KLF 10: גורם דמוי Krϋppel 10; אני: מתילציה; TGF-: גורם גדילה משתנה; Ub: ubiquitination; WT1: חלבון גידול 1 של ווילמס. ↑: עלייה ברמת הביטוי; ↓: ירידה ברמת הביטוי.

For more information:1950477648nn@gmail.com