דו-קיום נדיר של היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה עקב 21-חסר הידרוקסילאז ותסמונת טרנר: דיווח מקרה וסקירת ספרות קצרה

תַקצִיר

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), תואם את הצורה הלא קלאסית של CAH. מחיקה מלאה של האלל CYP21A2 התרחשה דה נובו. לאחר 6 שנים ו-4 חודשים, היא הציגה מהירות גדילה מואצת, והוחל הידרוקורטיזון במינון של 5 מ"ג/מ"ר ליום.

לחץ כדי cistanche tubulosa מינון עבור טסטוסטרון

מקרה זה מדגיש את הצורך לבצע בדיקות גלובליות בחיפוש אחר סימני וירליזציה במעקב אחר חולי TS. זה גם תומך בשילוב הגנטי המדווח של TS ו-CAH. לכן, יש לזכור CAH בחולי TS עם סימני SRY שליליים וסימני וירליזציה, גם בהיעדר קומה נמוכה

מבוא

תסמונת טרנר (TS) היא הפרעה גנטית שכיחה בקרב נשים צעירות והיא מאופיינת בחוסר פוריות, חוסר שחלתי מוקדם, קומה נמוכה וחריגות אחרות (1). לחלק מהחולים יש את המונוזומיה הקלאסית X (45, X) ואחרים בעלי פסיפס 45, X שונים, כולל מוזאיקה X עם קו תאים הנושא Y. ויריליזציה המתרחשת בחולי TS צריכה לעורר חיפוש אחר שורת התאים הנושאת כרומוזום Y, מכיוון שאנשים אלו נמצאים בסיכון לפתח גידולי גונדה ממאירים והם יכולים להופיע עם איברי מין מעורפלים, כמו עם היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה (CAH) (2,3) .

CAH משני למחסור ב-21-hydroxylase (21-OH) הוא אחד הגורמים השכיחים ביותר לוויריליזציה אצל נשים. ישנן שלוש צורות: בזבוז המלח הקלאסי, הגירוי הפשוט והלא קלאסי או מאוחר, האחרון הוא הסוג הנפוץ ביותר (4). CAH ו-TS אינן מחלות נדירות במיוחד, אך השילוב שלהן נדיר ועלול להיות מבלבל (4,5). אנו מדווחים על מקרה של TS עם מחסור ב-21-OH. המצב השני הוכר רק במהלך המעקב עם הערכת סימני ההתבגרות של המטופל. התקבלה הסכמה מדעת בכתב מהאם.

דיווח מקרה

המטופל, הידוע כפסיפס ל-TS [45, XO(39)/47, XXX(21)], אובחן במהלך דיקור מי שפיר ואושר על ידי קריוטיפ לאחר לידה. היא הופנתה למחלקת אנדוקרינולוגיה ילדים בגיל 20 חודשים. היא נולדה בלידה מההריון השני של אם בת 35-. משקל הלידה שלה היה 2,565 גרם, אורכה היה 45 ס"מ והיקף ראשה היה 32.5 ס"מ.

ההורים לא היו קרובי משפחה. בבדיקה הגופנית, היא הציגה מראה כללי טוב, קו שיער אחורי נמוך, מיקרוגנטיה וטאנר שלב 1. במהלך המעקב, הייתה לה דלקת אוזן תיכונה חוזרת. אקו לב, שבוצע כחלק מחקירות שגרתיות בחולי TS, לא גילה פתולוגיה. בגיל 5 שנים ו-8 חודשים, היא הופיעה עם תינוקות מוקדמת עם שלוש שערות ערווה עבות כהות על השפתיים הגדולות (שיער ערווה שלב 2 ושדי טאנר שלב 1). הגובה שלה היה 109.2 ס"מ [-0.62 סטיית תקן (SD)] ומשקלה היה 19.4 ק"ג (0.09 SD).

ממצאי מעבדה ראשוניים הראו {{0}}hydroxyprogesterone (17- OHP) 18 (0.03-0.9) ng/mL, dehydroepiandrosterone sulfate 2.76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>ט [עמ'. (Val282Leuc)] בהמיזיגוטה הקשורה לפעילות האנזימטית של 21-OH של 50 אחוז, ונוכחות של אלל לא מתפקד, מחיקה מלאה של CYP21A2 (CYP21A2del), הקשורה לפעילות האנזימטית האפסית של {{8} } אה.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, הקשור לפעילות האנזימטית של 50 אחוז 21-OH, בהטרוזיגוסטיות, בגן CYP21A2, אם כי זה לא הספיק לאבחנה של CAH.

הערכת המעבדה האחרונה של האחות הראתה נתרן 137 (136-146) mmol/L, אשלגן 4.6 (3.5-5.1) mmol/L, 17-OHP 4.19 ({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/mL, androstenedione 3.4 (0.77-2.25) ng/mL, סך טסטוסטרון {{20}} .3 (0.13-0.32) ng/mL, LH 5.0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

לאחר 6 שנים ו-4 חודשים, משקל המטופלת היה 24.3 ק"ג (0.98 SD) וגובהה היה 119.8 ס"מ (0.54 SD), עם מהירות גדילה מואצת (1{{ 23}}.6 ס"מ ב-10 חודשים). הוחל בטיפול הידרוקורטיזון במינון של 5 מ"ג/מ"ר ליום. במהלך ביקורה האחרון בגיל 6 שנים ו-7 חודשים, משקלה היה 25.3 ק"ג (1.03 SD), וגובהה היה 121.3 ס"מ (0.51 SD). בדיקת מעבדה (טבלה 1) בוצעה, תחת הידרוקורטיזון במינון של 5 מ"ג/מ"ר ליום, אם כי עם היענות לא סדירה. הצורך בטיפול התגבר כדי למנוע סיבוכים.

דִיוּן

תיארנו מקרה חדש של CAH עקב 21-מחסור ב-OH אצל ילדה פורטוגזית בת 6- עם צורת פסיפס של קריוטיפ טרנר. הסימן הראשון לוויריליזציה אצל המטופל שלנו היה התבגרות מוקדמת בגיל 5 שנים. היא הייתה ידועה כבעלת פסיפס TS, אבל היו לה רק כמה סטיגמות TS והיא לא הופיעה בקומה נמוכה.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) קבע אבחנה של הצורה הלא קלאסית של 21-חוסר OH.

מכיוון שאמה לא הציגה שינויים גנטיים כלשהם, ניתן להסיק שהמחיקה המלאה של האלל CYP21A2 התרחשה דה נובו. שיעור ההתרחשות של מוטציות דה-נובו באללים של CYP21A2 בחולים מושפעים עם 21-מחסור ב-OH הוערך כ-1-2 אחוזים. הבדיקה הגנטית של אחותה לא אישרה CAH לא קלאסי, אם כי היא גם לא אפשרה לשלול אותו לחלוטין.

שילוב נדיר זה של TS ו-CAH תואר לראשונה על ידי del Arbol et al. (6) בשנת 1983. עד כה, דווחו בספרות עשרה מקרים עם TS ו-CAH כאחד עקב 21-מחסור ב-OH (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). בניגוד לרוב המקרים שדווחו בעבר, אשר אובחנו כ-TS במהלך חקירת איברי המין המעורפלים או הוצגו עם אבחנה נלווית (2,3,6,7,8,9,10), במקרה שלנו, האבחנה של TS נעשתה בתחילה .

רק שלושה מקרים הידועים כבעלי TS אובחנו מאוחר יותר כ-CAH (1,5,11). כמו אצל המטופל שלנו, ברוב המקרים הקודמים היו דרגות שונות של ויריליזם (2). רק מקרה אחד של אישה בת 28- שספגה ירידה בקליטה של ​​רירית הרחם במהלך הפריה חוץ גופית לא הראה ויראליזם (1). כמו כן, לכל המקרים שתוארו עד כה, למעט אחד, היה קריוטיפ של טרנר פסיפס (2,8). האבחנה של CAH דו-קיום, במיוחד מהסוג הלא-קלאסי, קשה בחולים עם TS, מכיוון שסימנים אופייניים כגון קומה נמוכה, אמנוריאה ו-hirsutism עשויים להיות נוכחים בשתי המחלות (2,11).

יתרה מכך, בגיל צעיר כמו במקרה שלנו, קשה עוד יותר לזהות CAH שקיים במקביל, מכיוון שחלק מהסימנים הללו של שתי המחלות, לרבות קומה נמוכה, טרם באו לידי ביטוי. לכן, חשוב לכלול בדיקות גניטליות לאיתור סימני וירליזציה בביקורים שגרתיים בחולים עם TS (4), ולמדוד 17-רמות OHP, במיוחד בנוכחות וירליזציה בינונית עד חמורה (2).

הגבהים הסופיים של חולים עם TS ו-CAH במקביל נוטים להידרדר עקב שתי המחלות (3). היפראנדרוגניזם ללא התנגדות הנגרם על ידי CAH עלול להוביל להתבגרות ראשונית של השלד. עם זאת, זה יכול להסוות את הפרעת הגדילה, מכיוון שסגירה מוקדמת של לוחות הגדילה מובילה לגבהים סופיים קצרים (2). בנוסף, טיפול הורמונלי חלופי לא מספיק או טיפול יתר ב-CAH גורמים גם הם לקצר קומה סופית (7). במקביל, TS יכול לגרום לקומה נמוכה. עם זאת, השכיחות של קומה נמוכה באנשים נדירים עם פסיפס 45, X/47, XXX היא רק 64.3 אחוזים, כלומר, הרבה פחות שכיחה מאשר במונוזומיה טהורה 45, X (מעל 95 אחוז) (12).

לכן, אנו חושבים שהקריוטיפ של המטופל עשוי להוביל לצמיחה טובה יותר. הועלתה השערה כי ייתכן שהדבר קשור לנוכחות של 47 שורות תאים XXX, מכיוון שתסמונת ה-triple-X מופיעה לעתים קרובות בקומה גבוהה יותר (12). עם זאת, הגובה הסופי למבוגרים אינו מובטח ללא טיפול בהורמון גדילה (GH) (13).

אמנם ניתן להגיע לתוצאות טובות בחולי CAH במעקב וטיפול קבועים, אך ב-TS טיפול ב-GH החל במינונים על-פיזיולוגיים ובגיל מוקדם (לפני גיל 4 שנים) יכול להוביל לעלייה ניכרת בגובה, למרות ההיעדר. של מחסור ב-GH ב-TS (7,11). במקרה קודם של מטופל בן שנה עם TS ו-CAH, בנוסף לטיפול במינונים מתאימים של גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים, הוחל טיפול ב-GH כאשר מאוחר יותר נצפתה האטה בגדילה (7). למטופלת שלנו לא הייתה קומה נמוכה, כנראה בגלל התבגרות מואצת של השלד והגנה חלקית מסויימת שסיפקה הקריוטיפ שלה, כפי שנדון קודם לכן.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >שנתיים, גיל עצמות<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

סיכום

לסיכום, הצגנו למטופל את הצורה הלא קלאסית של CAH עקב 21-מחסור ב-OH ופסיפס TS, שהופיע עם התבגרות מוקדמת. למיטב ידיעתנו, זהו הדיווח הראשון של שילוב נדיר זה בחולה פורטוגלי. סקירת הספרות הראתה שזהו המקרה הרביעי בו האבחנה של CAH הייתה מאוחרת מהאבחנה של TS. אם מתגלים סימנים של ויריליזם בחולים עם TS, יש לחשוד ב-CAH נדיר בהיעדר SRY.

מתייחסeננסי

1 כהן MA, Sauer MV, Lindheim SR. 21-חוסר הידרוקסילאז ותסמונת טרנר: סיבה לירידה בקליטה של ​​רירית הרחם. Fertil Steril 1999;72:937-939.

2. Lee KF, Chan AO, Fok JM, Mak MW, Yu KC, Lee KM, Shek CC. הצגה מאוחרת של מחסור פשוט של 21-הידרוקסילאז אצל סינית עם תסמונת טרנר. Hong Kong Med J 2013;19:268-271.

3. Maciel-Guerra AT, Guerra G Jr, Marini SH, Matias Baptista MT, Marques-de-Faria AP. פסאודו-הרמפרודיטיזם של נקבה עקב מחסור קלאסי של 21-הידרוקסילאז אצל נערה עם תסמונת טרנר. Clin Genet 1997;51:351-353.

4. Onder A, Aycan Z, Cetinkaya S, Kendirci HN, Bas VN, Agladioglu SY. הערכת המחסור ב-21-הידרוקסילאז ותפקוד האדרנל אצל נשים צעירות עם תסמונת טרנר. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:681-685.

5. Ságová I, Stančík M, Pavai D, Kantárová D, Vaňuga A, Vaňuga P. [שילוב נדיר של תסמונת טרנר והיפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה עם 21-חסר הידרוקסילאז: דיווח מקרה]. VnitrLek 2018;64:432- 436.

6. del Arbol JL, Soto Más JA, Fernández-Abril JA, Raya Muñoz J, Martínez Tormo F, Gómez Rodríguez J, Gómez Capilla JA, Peña Yáñez A. טרנר תסמונת הנגרמת על ידי מחיקה של הזרוע הארוכה של כרומוזום X הקשורים תסמונת אדרנוגניטל הנגרמת על ידי מחסור חלקי של 21-הידרוקסילאז. Rev Clin Esp 1983;171:67-71.

7. Kendirci HN, Aycan Z, Çetinkaya S, Baş VN, Ağladıoğlu SY, Önder A. שילוב נדיר: היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה עקב 21 חסר הידרוקסילאז ותסמונת טרנר. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4:213-215.

8. Larizza D MM, Cascone E, Danielle P, Cuccian M. חקירה גנטית והורמונלית של 21-חסר הידרוקסילאז בתסמונת טרנר. בתוך: Pintor C, Muller EE, Loche S, New MI (עורכים). התקדמות באנדוקרינולוגיה של ילדים ברלין והיידלברג: Pythagora Press, Milano & Springer-Verlag, 1992;189-194.

9. Montemayor-Jauregui MC, Ulloa-Gregori AO, Flores-Briseño GA. פסיפס הקשורים לאדרנוגניטל ותסמונת טרנר. Plast Reconstr Surg 1985;75:877-881.

10. Rabbani B, Mahdieh N, Sayarifar F, Ashtiani MT, New M, Parsa A, Akbari MT, Rabbani A. ילדה עם תסמונת 45, X/46, XX טרנר, וצורה מבזבזת מלח של היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה. לשינויים רגולטוריים. Clin Lab 2012;58:1063-1066.

11. Atabek ME, Kurtoğlu S, Keskin M. Pseudohermaphroditism נשית עקב מחסור קלאסי של 21-הידרוקסילאז ותנגודת לאינסולין בנערה עם תסמונת טרנר. Turk J Pediatr 2005;47:176-179.

12. Tang R, Lin L, Guo Z, Hou H, Yu Q. הערכת רזרבה שחלתית באישה עם פסיפס 45, X/47, XXX: דיווח מקרה וסקירה של הספרות. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e00732. Epub 2019 8 במאי

13. Yoo SH, Ahn MB, Kim SH, Cho WY, Jung MH, Suh BK, Cho K. מקרה של 45, X/47, XXX פסיפס טרנר תסמונת: ביטויים קליניים והשפעה של טיפול בהורמון גדילה. J Genet Med 2020;17:47-50.

איזבל אינאסיו1, ג'ואנה סרה-קטאנו2, ריטה קרדוסו2, איזבל דיניס2, אליס מירנטה2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, המחלקה לאנדוקרינולוגיה, Aveiro, פורטוגל

2Hospital Pediátrico de Coimbra, המחלקה לאנדוקרינולוגיה ילדים, סוכרת וגדילה, קוימברה, פורטוגל