חומצה פוניסית ותפקידה במניעת הפרעות נוירולוגיות: סקירה חלק 1

תַקצִיר:

מיליוני אנשים ברחבי העולם מושפעים ממחלות נוירודגנרטיביות (ND). NDs מאופיינים בנזק מתקדם ומוות של תאי עצב המלווה ברמות גבוהות של סמנים ביולוגיים דלקתיים ומצבי עקה חמצונית.

מחלות ניווניות של עצבים, כמו מחלת אלצהיימר ודמנציה, הן מחלות נפוצות שאנו מתמודדים איתנו כיום. מחלות אלו יגרמו למוות של נוירונים ולאטרופיה של תאי מוח במוחו של החולה, ויגרמו לירידה קוגניטיבית. זיכרון הוא אחד האזורים המושפעים ביותר.

עם זאת, גם מול איומי המחלה הללו, אל לנו לוותר על השקעה ועבודה על בריאותנו הנפשית. מחקרים מראים שאורח חיים פעיל, בריאות נפשית ופעילות גופנית אינטלקטואלית יכולים לעכב במידה רבה את התקדמותן של מחלות נוירודגנרטיביות ולשמור על זיכרון טוב.

לדוגמה, פעילות גופנית אירובית ואימוני מוח יכולים לשפר את מבנה ותפקוד המוח ולדחות את הידרדרות התפקוד הקוגניטיבי. תזונה מזינה ומאוזנת, שינה מספקת ואינטראקציה חברתית הם גם גורמים חשובים בשמירה על בריאות טובה ויכולים לסייע במניעת מחלות ניווניות ושמירה על הזיכרון.

מדענים אחרים מאמינים שגם מסוגלות עצמית וגם איזון רגשי יכולים לעזור לנו לשמור על הזיכרון שלנו. לדוגמה, לראות את עצמנו פותרים בעיה או משיגים מטרה גורמת לנו להרגיש בטוחים ומאושרים יותר, ותחושות אלו יכולות לעזור לנו לשמור על הבריאות הנפשית שלנו, מה שבתורו עוזר לשמור על זיכרון טוב.

בחיי היומיום, אנו יכולים גם לבצע אימונים פשוטים כדי לעזור לשפר את הזיכרון. לדוגמא: זכירת מספרי טלפון, ימי הולדת, שמות ומידע אחר, קריאת מאמרים בקול וזכירת התוכן הם כולן שיטות יעילות מאוד.

למרות שמחלה נוירודגנרטיבית היא מחלה קשה, היא גם מזכירה לנו לשמור על הרגלי חיים טובים וגישה חיובית כדי להבטיח את הבריאות הנפשית והזיכרון שלנו, ולהפוך את חיינו לבריאים יותר, מספקים יותר וטובים יותר! ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ על דע את הזיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

חומצה פוניסית, המרכיב הביו-אקטיבי העיקרי של שמן זרעי רימונים (Punica granatum), היא איזומר אומגה-5 של חומצה לינולאית מצומדת שהראתה השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות חזקות התורמות להשפעה החיובית שלה נגד מערך רחב של מחלות. חומצה פוניסית מפחיתה נזקים חמצוניים ודלקות על ידי הגברת הביטוי של קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור.

בנוסף, זה יכול להפחית את היווצרות משקעי ביתא-עמילואיד ואת היפר-פוספורילציה של טאו על ידי הגברת הביטוי של חלבון GLUT4 ועיכוב היפראקטיבציה של קלפיין. רימון מוקפס במיקרו, עם רמות גבוהות של חומצה פוניסית, מגביר את פעילות נוגד החמצון PON1 ב-HDL. באופן דומה, תכשירים מובלעים של רימונים עם רמות גבוהות של חומצה פוניסית הראו עלייה בפעילות נוגדת החמצון PON1 ב-HDL.

בגלל חדירות המוח המוגבלת של חומצה פוניסית, פותחו תכשירי אספקה ​​מגוונים כדי לשפר את הפעילות הביולוגית של חומצה פוניסית במוח, תוך הפחתת תסמיני הפרעות נוירולוגיות.

חומצה פוניסית היא תרכובת תזונתית חשובה במניעה וטיפול במחלות ניווניות עצביות כגון אלצהיימר, פרקינסון ומחלת הנטינגטון.

מילות מפתח: נוגד חמצון; חומצה לינולאית מצומדת; מחסום דם מוח; מחלת אלצהיימר; מחלת פרקינסון; מחלת הנטינגטון; ניוון עצבי.

1. הקדמה

חלק מהמחלות הנפוצות ביותר שעלולות לגרום לאובדן עצמאות באוכלוסיות מבוגרות הן מחלות נוירודגנרטיביות (NDs), שהופכות לשכיחות יותר. התהליך הנוירודגנרטיבי הוא אובדן מתקדם של תפקוד או מוות של תאי מערכת העצבים המרכזית, הגורם לעלייה במוטוריקה ובקוגניטיבית. ליקויים עם הזמן [1].

בין ה-ND הנפוצים ביותר הם מחלת אלצהיימר (AD) ודמנציה פרונטו-טמפורלית, מחלת פרקינסון (PD), מחלת הנטינגטון (HD), טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) ואטקסיות ספינו-מוחיות מרובות. שכיחות AD באוכלוסיית גיל 85 ומעלה היא כ-30%, בעוד PD היא בסביבות 2% בקרב אנשים מעל גיל 65, ו-ALS דיווחו על 1-2 מקרים לכל 100,000 אנשים בשנה, והשכיחות צפויה לעלות כמו האוכלוסייה [2].

לכן, יש צורך ביישום של אמצעי מניעה חדשים ופיתוח של טיפולים חדשים לשלבים המוקדמים של ניוון עצבי. ארגון הבריאות העולמי מעריך שהעלות החברתית העולמית של דמנציה היא 818 מיליארד דולר, השווה ל-1.1% מהתוצר המקומי הגולמי העולמי. השכיחות של AD באמריקה הלטינית היא עד 8.5%.

יתרה מכך, צפוי שעד 2030 כ-65.7 מיליון יחיו עם דמנציה וכ-115.4 מיליון עד 2050 [3]. התמותה והנכות של אנשים הנגרמות מהפרעות נוירולוגיות אלו גדלו, ומכאן רואים בהן אתגר עולמי בבריאות הציבור. ככל שהשכיחות צפויה להמריא ככל שהאוכלוסיה מתגדלת, מציאת פתרונות ואסטרטגיות חדשות לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות היא מטרה להגביר את הדחיפות. מכיוון שנזק חמצוני ודלקת הם מסלולי מפתח בהתפתחות ניוון עצבי, פיטוכימיקלים בעלי תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות גבוהות נחקרים כדי לסייע במניעת ניוון עצבי ולעצור את התקדמות המחלה.

הרימון (Punica granatum) הוא פרי עתיק ומסתגל במקור ממערב אסיה השייך למשפחת ה-Punicaceae. הוא מעובד בכל העולם, כולל מדינות המזרח התיכון, אסיה, אירופה ואמריקה, בעיקר באזורים סובטרופיים וטרופיים בתנאי אקלים משתנים [4,5]. כ-50% מהמשקל הכולל של הפרי תואם לקליפה, שהיא מקור חשוב לתרכובות פנוליות, מינרלים ופוליסכרידים מורכבים. בינתיים, החלק האכיל של פרי הרימון מורכב מצמחים (40%) עשירים במים, סוכרים, פקטין וזרעים (10%) [6].

זרעי רימונים מכילים רכיבים רבים כגון פוליפנולים וחומצות שומן התורמים להשפעותיהם המועילות. שמן זרעי רימון (PSO) מייצג כ-12% ו-20% ממשקל הזרעים הכולל [7]. PSO מכיל 14 חומצות שומן, כאשר הנפוצה שבהן היא חומצה פוניסית50–8{{20}}% [7-9], ואחריה חומצה לינולאית (13-20%), פלמיטית חומצה (6-9%), חומצה סטארית (2-3%), חומצה אולאית (8-9%), חומצה לינולנית (0.06-0.08%) וחומצה ארכידית (0.68-0.90%) [9].

חומצה פוניסית, המרכיב הביו-אקטיבי העיקרי של PSO, הוכחה כבעלת השפעה נוגדת חמצון רבת עוצמה התורמת להשפעתה החיובית נגד מגוון רחב של מחלות כגון אוסטאופורוזיס, בעלת תכונות נוגדות השמנת יתר, מגבירה את הביטוי של גנים הקשורים לחילוף חומרים נוגדי חמצון ושומן. משנה את ההרכב והתפקוד של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) [10-13].

חומצה פוניסית היא איזומר אומגה-5 של חומצה לינולנית מצומדת (CLnA) ומציגה קווי דמיון מבניים לחומצה לינולאית מצומדת (CLA) [12]. כשלעצמה, לחומצה פוניסית יש קשת רחבה של השפעות ביולוגיות כגון תכונות אנטי-דלקתיות, אנטי-סוכרתיות, נוגדות השמנה, אנטי-שגשוג ואנטי-סרטן [14,15]. המנגנון הביולוגי העיקרי המתואר לחומצה פוניסית כרוך באפנון הביטוי הדיפרנציאלי של קולטנים מופעלי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPARs), השולטים בביטוי הגנים המעורבים בהתמיינות והתפשטות תאים, מווסתים אנזימים המעורבים בחילוף החומרים של שומנים והומאוסטזיס של גלוקוז.

בנוסף, PPARs קשורים קשר הדוק להפעלה וייצור של סמנים ביולוגיים פרו-דלקתיים [16-19]. בעוד שהתכונות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות של חומצה פוניסית עשויות לספק השפעות מועילות על הטיפול ב-NDs, האופן שבו היא מקיימת אינטראקציה במסלולים שונים הקשורים להתקדמות של NDs עשויה להעניק לה יתרונות על פני תרופות נוגדות חמצון אחרות.

סקירה זו נועדה להציג סקירה כללית של הידע הנוכחי על היתרונות הפוטנציאליים של חומצה פוניסית בהפרעות נוירולוגיות והמנגנון המולקולרי המעורב בהשפעותיה.

2. מסלולים עיקריים המעורבים במחלות נוירולוגיות

למרות שלכל ה-NDs יש פתולוגיה ותסמינים שונים, המסלולים שלהם חולקים כמה תכונות משותפות. מודל מושגי המסווג את המסלולים השונים המעורבים בניוון עצבי פותח בהתחשב בארבעה מודלים עיקריים של פעולה [20] (איור 1).

באופן כללי, מסלולים התורמים להישרדות נוירונים ולניוון כוללים: (1) מנגנונים תוך-תאיים כגון אפופטוזיס [21], אוטופגיה [22], תפקוד מיטוכונדריאלי, נזק חמצוני ותיקון [23], אוביקוויטין/פרוטאזום [24], (2). ) סביבת רקמה מקומית כגון הידבקות תאים [25], אנדוציטוזיס, העברה עצבית [26], פריונים/גורם מועבר [27], (3) סביבה מערכתית כגון דלקת/תגובה חיסונית [28], מטבוליזם של שומנים/אנדוקריניים [29], מוח כלי דם [30], (4) ומנגנונים הקשורים להזדקנות [31], למשל, אפיגנטיקה [32], גורמים נוירוטרופיים [33] וטלומרים [34]. כל הרכיבים הללו קשורים מאוד ומקיימים אינטראקציה זה עם זה כדי לווסת את התהליך הנוירודגנרטיבי (איור 2).

2.1. מנגנון תוך תאי

בין המנגנונים התוך-תאיים הקשורים להישרדות נוירון ולניוון, נזקי DNA ותיקון לקוי הם סימני ההיכר הנפוצים ביותר שחולקים NDs רבים עם תכונות של הפרעות תנועה פרוגרסיביות.

ריכוז גבוה של מיני חמצן תגובתיים (ROS) יכול לגרום להצטברות של נזק ל-DNA חמצוני ברצף שלו ולשינויים אפיגנטיים [24]. שינוי ביטוי גנים עלול לגרום לאובדן תפקוד עצבי תקין ולעורר בהדרגה מוות מתוכנת של תאים ואובדן עצבי [22]. מיטוכונדריה היא המקור העיקרי לייצור ROS תאי, ונמצא שנזק חמצוני יכול לקדם - צבירת סינוקאין ולהשפיע על עמילואיד- (A) וחלבונים אחרים הקשורים להזדקנות ול-ND [22,35]. בתאים אריכי חיים שאינם מיטוטיים כגון כנוירונים, שפע ROS גורם ללחץ חמצוני ולפגיעה בהגנות נוגדות חמצון, וכתוצאה מכך לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולהתחלת מפל מוות של תאים [36].

מחקרים מרובים מתייחסים להשפעות של nitricoxide ו-ROS עם NDs, כולל ניטרציה של גופי לואיס בדמנציה של לואיס ומחלת אלצהיימר (AD), ניטרציה של -synucleins בחולים עם ניוון ריבוי-מערכתי, חלבוני ניטרטים טאו נפוצים ב-AD, ודמנציה פרונטו-טמפורלית עם פרקינסוניזם. ירידה ברמות של תחמוצת החנקן תורמת לוויסות העל של A במערכת כלי הדם במוח, ועיכוב תחמוצת החנקן מעכב את התקדמות הפתולוגיה של מחלת פרקינסון [37].

באופן דומה, Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-) הוא ציטוקין אפרו-דלקתי הקשור לפתוגנזה של ND דרך דלקת מערכתית [38]. טיפולים אנטי-TNF- הוצעו על ידי מספר מחקרים כדי להפחית ADpathology, להפחית את שקיעת העמילואיד ולהפחית פגיעה נוירונית [39]. בנוסף, תנגודת אינסולין מוחית תוארה כגורם לגרימת ליקויים קוגניטיביים וניוון עצבי.

רמות האינסולין במוח מופחתות במהלך ההזדקנות ואלצהיימר וכתוצאה מכך לעיכוב של מספר פוספטאזות המעורבות בדה-פוספורילציה של טאו וכתוצאה מכך לשקיעה והצטברות של רובדי עמילואיד (A) חוץ-תאיים [40,41].

איור 2. ייצוג סכמטי של סימני היכר פיזיופתולוגיים משותפים במחלות ניווניות עצביות (NDs): (1) חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי כתוצאה מלחץ חמצוני, הזדקנות, או בגלל נזק לגורמים סביבתיים גנטיים, וכתוצאה מכך לייצור מוגזם של ROS, אשר יכול להפעיל את 53 ו-Bax ( מווסת אפופטוטי) טרנסלוקציה המאפשרת שחרור של ציטוכרום C (Cyt C) איור 2.

ייצוג סכמטי של סימני היכר פיזיופתולוגיים משותפים במחלות ניווניות עצביות (NDs): (1) תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי כתוצאה מלחץ חמצוני, הזדקנות, או בגלל נזק לגורמים סביבתיים גנטיים, וכתוצאה מכך לייצור מופרז של ROS, שיכול להפעיל את 53 ו-Bax (רגולטור אפופטוטי) טרנסלוקציה המאפשרת שחרור של ציטוכרום C (Cyt C) המוביל את ההפעלה (Cas 9) ו-Caspase 3 (Cas3), וכתוצאה מכך נזק ל-DNA ומוות תאי או (2) אפופטוזיס.

באופן דומה, ייצור מוגזם של ROS מוביל גם ללחץ חמצוני ו-(3) LipidPeroxidation, אשר יכול להוביל לצברי חלבון כגון -synuclein וכן פפטיד עמילואיד מקופל שגוי, שהאחרון הופך לפלאק עמילואיד (A) המשפיע על איתות נוירונים המושרה על ידי (4) אי ספיקה כולינרגית. בתורו, הצטברות של רובד A משרה (5) הפעלת Microglia עם שחרור מקביל של (6) ציטוקינים דלקתיים ומייצר דלקת עצבית.

מצד שני, (7) חוסר ויסות של Ca2+ בגלל דה-פולריזציה של ממברנה עצבית יכולה לגרום לחסרים סינפטיים ולקדם הצטברות של פלאקים A, ו- (8) Neurofibrillary Tangles באמצעות הפעלת קלפיין. בנוסף, זרימת סידן מתמשכת גורמת להפעלת יתר של סינתאז תחמוצת החנקן העצבית (nNOS), כשהעלייה בסינתזת תחמוצת החנקן מובילה ללחץ חמצוני/מתח חנקני ודלקת מוחית כללית. יתר על כן, הצטברות ROS משרה (9) הפעלת קינאז (גליקוגן סינתאז קינאז-3, GSK-3) ומעוררת היפר-פוספורילציה של טאו, המעודדת הצטברות של פלאקים A.

הצטברות של אוליגומרים A גורמת להסרה של קולטני אינסולין (IRS) משטח התא, תוך גרימת (10) עמידות לאינסולין עצבית ומעכבת את ההפעלה של טרנספורטר גלוקוז מסוג 4 (GLUT 4). איתות אינסולין לא מתפקד מוריד את יעד היונקים של מסלול הרפמיצין (mTOR) וגורם ל-(11) כישלון אוטופגיה לצבור פלאקים.

לבסוף, הכולסטרול המסונתז קושר את אפוליפופרוטאין E (APOE) ליצירת חלקיקי APOE-כולסטרול (APOE-CH). חלקיקי APOE–CH מופנמים לנוירונים, והכולסטרול החופשי עובר חילוף חומרים ל-24-hydroxycholesterol (24-OHC), אשר עובר לאחר מכן דרך מחסום הדם-מוח (BBB) ​​ונכנס לפלזמה, בעוד פלזמה (12) ) 27 כולסטרול הידרוקסיל (27-OHC) זורם למוח, מגביר את רמת ה-synuclein ובסופו של דבר יוצר גופי Lewy (LBs). הקווים האחוריים מצביעים על גירוי, בעוד שהקווים האדומים מצביעים על עיכוב.

2.2. סביבת רקמות מקומית

ההצטברות המתקדמת של חלבונים שגויים מקופלים המשפיעים קשות על סביבת הרקמות המקומית, ויוצרות נזק, היא תכונה פתולוגית המאפיינת מחלות ניווניות עצביות [42]. החלבונים המקופלים בצורה שגויה נתונים לפירוק חלבון, כגון מתווך פרוטאזום. עיכוב של מסלולי פירוק חלבון מוביל להיווצרות של עמידים לפרוטאזות, ובכך מפחית את התפשטות החלבונים המצטברים המקדמים את הקיפול השגוי של חלבוני התא [43].

כמו כן, אוטופגיה היא המנגנון העיקרי שאחראי להסרת אגרגטים של חלבונים, אברונים תאיים לא מתפקדים ופתוגנים כדי לשמור על הומאוסטזיס תאי. הצטברות של ואקוולות אוטופאגיות לא בשלות (AVs) כתוצאה מתהליך אוטופגיה מופרע היא מאפיין שכיח שנצפה במוחם של חולי אלצהיימר.

הוכח שהמטרה היונקית של איתות rapamycin (mTOR) מעוכבת בקליפת המוח ובהיפוקמפוס של עכברים מבוגרים מדגם AD. תנגודת המוח לאינסולין גורמת לשינויים בנתיב הגדילה דמוי אינסולין/אינסולין (IGF-1)-PI3K(phosphoinositide 3-kinase class I)-Akt, וכתוצאה מכך הפעלה חריגה של איתות mTOR, המווסתת באופן שלילי את האוטופגיה. אינדוקציה [44–46].

2.3. סביבה מערכתית

שינויים בסביבה המערכתית כגון דלקת שכיחים במחלות ניווניות כגון AD ומחלת פרקינסון (PD) ויכולים לגרום, יחד עם מתח חמצוני, להפרעות בהרכב הפרוטאומים של High-Density Lipoprotein (HDL) [47]. HDL במחזוריות מספקת חוסן לתפקוד לקוי של כלי דם במוח ב-AD, אשר ממלא תפקיד חשוב בחילוף החומרים במוח ובהומאוסטזיס, מפחית את הפינוי של A ו-tau ובכך מוביל להיווצרות של פלאקים עצביים ונוירו-פיברילריות [48].

2.4. מנגנון הזדקנות

הרכב חומצות השומן והנזילות של ממברנות המוח משתנות עם הגיל. חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFAs) כגון חומצה דוקוסהקסאנואית (DHA, 22:6 n-3) andarachidonic acid (AA, 20:4 n{{5} }) הם ה-PUFAs הנפוצים והחשובים ביותר במוח וממלאים תפקיד קריטי בהזדקנות ובניוון עצבי. בקשישים, DHA ו-AA יורדים בממברנות של הקורטקס האורביטופרונטלי. מחסור ספציפי ב-DHA עשוי לנבוע מהפחתה הקשורה לגיל בפעילות האנזים המעורבת בוויסות של סינתזה, ספיגה והרכבה של DHA לפוספוליפידים במוח (Zhang et al., 2018).

בינתיים, צריכה תזונתית גבוהה של אומגה-3 ואומגה-6 PUFA חיובית לזיכרון של אנשים מבוגרים בריאים. תהליך זה מתווך על ידי השלמות והשימור של מבנה החומר הלבן של הפורניקס במוח (Zamroziewicz et al., 2017). מספר PUFAs כגון DHA ו-AA נחקרים לפיתוח טיפולים חדשים נגד NDs וניוון עצבי [49, 50].

חומצה פוניסית (18:3, ∆9cis, 11trans,13cis, n-5) היא מועמדת מבטיחה שמנגנון הפעולה שלו עדיין לא מובן לחלוטין. הסעיף הבא יתייחס למאפיינים ומנגנוני העניין של חומצה פוניסית והקשר הפוטנציאלי שלהם עם מניעת ND.

For more information:1950477648nn@gmail.com