ערך חזוי של אקוופורין 2 בשתן עבור פגיעה חריפה בכליות בחולים עם אי ספיקת לב חריפה Ⅱ

3. תוצאות

3.1. מאפייני המטופל

בסך הכל, 189 חולים בוגרים (129 גברים ו-60 נשים) נחקרו.AKIאובחן ב-69 (36.5%) חולים. בהשוואה למטופלים בקבוצת הלא-AKI, לאלו בקבוצת ה-AKI היו המאפיינים הבאים: הם היו מבוגרים יותר, היו בעלי סבירות נמוכה יותר ל-LVEF וסבירות גבוהה יותר.מחלת כליות כרונית(CKD) או יתר לחץ דם, והיה לו קו בסיס גבוה יותרקריאטינין בסרום, נמוך יותרהֵמוֹגלוֹבִּין, ורמות אשלגן גבוהות יותר(p < 0.05). לגבי הסמנים הביולוגיים לעניין, החציוןרמות BNP בסרוםהיו 1210 pg/mL ו-479 pg/mL, ורמות UAQP2 החציוניות היו 61.5 ng/mL ו-30.9 ng/mL, בהתאמה,AKI ולא AKIקבוצות (p < {{0}}.001). כדי לפצות על שונות בדילול השתן, ערכי UAQP2 בשתן הותאמו בהתאם ל-UCr. רמות UAQP2/Cr החציוניות בקבוצות AKI והלא-AKI היו 1.09 fmol/mg ו-0.35 fmol/mg, בהתאמה (p<0.001; טבלה 1). בנוסף, הרמות של BNP בסרום ו-UAQP2 עלו עם חומרת AKI (איור 1).

כמה זמן לוקח ל-CISTANCHE לעבוד עבור חולי מחלת כליות?

טבלה 1. מאפייני בסיס של חולים שאושפזו עקב אי ספיקת לב עם או בלי AKI.

AKI,פגיעה חריפה בכליות; BNP,פפטיד נטריאורטי במוח; חֲצִי פֶּנסיוֹן,הֵמוֹגלוֹבִּין; LVEF, חלק פליטת חדר שמאל; MAP, לחץ עורקי ממוצע; UAQP2, הפרשת אקוופורין 2 בשתן; UCr,קריאטינין בשתן; WBC, ספירת תאי דם לבנים. נתונים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון (אחוזון 25, 75).

איור 1. רמות של BNP בסרום (א) ושל שתן AQP2 (ב) על פני שלבי KDIGO. ראשי תיבות: AQP2, aquaporin 2; BNP, פפטיד נטריאורטי במוח; KDIGO, מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות. ראשי תיבות: BNP, brain natriuretic peptide; UAQP2, הפרשת אקוופורין 2 בשתן; UCr, קריאטינין בשתן. איור 1. רמות של BNP בסרום (א) ושל שתן AQP2 (ב) על פני שלבי KDIGO. ראשי תיבות: AQP2, aquaporin 2; BNP, פפטיד נטריאורטי במוח; KDIGO, מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות. ראשי תיבות: BNP, brain natriuretic peptide; UAQP2, הפרשת אקוופורין 2 בשתן; UCr, קריאטינין בשתן.

לכמחצית מחולי AKI היו AKI שלב 2 או 3 (טבלה 2). בסופו של דבר, שבעה (11.1%) מחולי AKI עברו המודיאליזה. בסך הכל ל-24 חולים הייתה תוצאה מורכבת של AKI ותמותה בבית חולים. למטופלים בקבוצת AKI הייתה שהות בבית חולים ארוכה משמעותית. המטופלים נטו גם לתמותה גבוהה יותר בבית החולים, אשפוז חוזר גבוה יותר תוך 180 יום ואשפוז חוזר גבוה יותר תוך 365 ימים בהשוואה לעמיתיהם שאינם AKI, אם כי ההבדל היה לא מובהק (טבלה 2).

טבלה 2. תוצאה בבית חולים ושיעור אשפוזים חוזרים של חולים שאושפזו עקב אי ספיקת לב עם או בלי AKI.

3.2. איגוד BNP בסרום, UAQP2 והסיכון של AKI

כאשר לא בוצע התאמה לסיכונים ידועים של AKI, BNP גבוה יותר בסרום, UAQP2 ו-UAQP2 מנורמל היו קשורים באופן מובהק לסיכון מוגבר ל-AKI (דגם 1 בטבלה 3). סמנים ביולוגיים אלה נותרו קשורים באופן מובהק לסיכון של AKI למרות התאמות נוספות עבור כל המשתנים המשתנים (דגם 5 בטבלה 3). לעומת זאת, הקשר בין שלושת הסמנים הביולוגיים הללו לבין הסיכון לתוצאה המרוכבת (AKI שלב 3 ותמותה בבית חולים) לא היה מובהק עם התאמה למשתנים משתנים.

טבלה 3. קשר של BNP, UAQP2 ו-UAQP2/Cr עם הסיכון ל-AKI ולשילוב של AKI שלב 3 ותמותה בבית חולים

טבלה 4. הבחנה בין AKI לבין המרכיב של AKI שלב 3 ותמותה בבית חולים: ניתוח עקומת אופיינית של מקלט הפעלה של הסמנים הביולוגיים של אי ספיקת לב וחוסר תפקוד כליות.

3.4. 180-שיעורי הישרדות ביום של תת-קבוצות של סמנים ביולוגיים גבוהים ונמוכים

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, בהתאמה (טבלה 4). עם זאת, בין אם UAQP2 היה מנורמל או לא, לא נצפה הבדל משמעותי בשיעורי ההישרדות של 180-ימים של תת-הקבוצות הגבוהות לעומת הנמוכות (איור 3).

איור 3. שיעורי תמותה מצטברים במהלך 180-יום מעקב אחר מטופלים, עם ריבוד של הסף האופטימלי של UAQP2 (a) ו-UAQP2/UCr (b). ראשי תיבות: UAQP2, הפרשת אקוופורין 2 בשתן; UCr, קריאטינין בשתן.

4. דיון

למיטב ידיעתנו, זהו המחקר הראשון להערכת רמות UAQP2 ב-AKI בקרב חולי CCU עם ADHF. ללא קשר לשאלה אם הם נורמלו על ידי UCr, רמות UAQP2 היו גבוהות משמעותית באלו עם AKI מאשר באלו ללא. בנוסף, רמות UAQP2 עלו עם שלב ה-AKI. גם לאחר התאמה של גיל, מין, סוכרת, יתר לחץ דם, לחץ עורקי ממוצע, LVEF וקריאטינין בסיס, רמת UAQP2 הייתה קשורה לסיכון ל-AKI. UAQP2 גם הדגים AKI מבחין הוגן ואת התוצאה המרוכבת של AKI שלב 3 ותמותה בבית חולים. הממצאים שלנו תומכים בפוטנציאל האבחוני של UAQP2 ב-AKI עבור אנשים עם ADHD.

הפעלה נוירו-הורמונלית ממלאת תפקיד מפתח בתסמונת לב. ככל שאי-ספיקת לב מחמירה יותר, לחץ הדם יורד והפרפוזיה הכלייתית מחמירה, מה שגורם להפעלת מערכת ברוררצפטור ורנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, בהתאמה [34]. הפעלה נוירו-הורמונלית מחמירה עוד יותר את תפקוד הלב הפגוע, אשר בתורה מובילה להידרדרות נוספת של תפקוד איברי המטרה, ויוצרות מעגל קסמים [35]. בין מסלולי ההפעלה הנוירו-הורמונליים המורכבים, AVP ממלא תפקיד חשוב באי ספיקת לב [36]. בחולים עם אי ספיקת לב, ירידה בנפח הדם האפקטיבי במחזור הדם גורמת באופן פרדוקסלי לעלייה [37,38]. בכליה, AVP נקשר לקולטן V2, מה שמוביל לייצור מוגבר של אדנוזין מונופוספט מחזורי, מה שגורם עוד יותר לזרחון AQP2 דרך חלבון קינאז A והובלת AQP2 לממברנה הקודקודית של התאים העיקריים [39,40]. החזקת מים בתיווך AVP והיפונתרמיה בדילול נפוצים בחולים עם אי ספיקת לב ולאחר ניתוח לב [41,42]. יש לציין שרמת UAQP2 קשורה קשר הדוק ל-AQP2 בכליה [23,24]. הממצאים שלנו עולים בקנה אחד עם התיאוריות הנוכחיות לגבי התפקיד הפתופיזיולוגי של AVP בתסמונת לב וכלי דם ותומכים בערך האבחוני של UAQP2 לאיתור AKI בחולים עם ADHF.

AKI נפוץ אצל אנשים עם ADHF, ואבחון מסורתי של AKI באמצעות שיטת הקראטינין מוגבל על ידי עיכוב של 24-72 שעות מההתחלה לעלייה [13]. מחקרים קודמים תמכו גם בשימוש בסמנים ביולוגיים לשיפור האבחנה והפרוגנוזה של AKI באוכלוסיית חולים קריטיים [43,44]. רופאים יכולים להפעיל אמצעים להגנה על כליות כדי לשפר את תוצאות המטופל אם AKI מזוהה מוקדם [6]. למרות שכמה מומחים הביעו ספק לגבי השימוש בסמנים ביולוגיים לאיתור AKI בחולי ADHF בשל חוסר העקביות שלהם, הממצא הנוכחי של עליית UAQP2 ב-AKI בקרב חולים עם אי ספיקת לב מבטיח בגלל תפקידו הטיפולי הפוטנציאלי. נכון לעכשיו, אנטגוניסטים לקולטן V2 כגון tolvaptan זמינים מסחרית ומשמשים לחולים עם מצבים הנעים מעמיד בפני אי ספיקת לב ועד למשתנים קונבנציונליים [45]. מחקר שנערך לאחרונה על ידי Imamura et al. הציע להשתמש ב-UAQP2 לניבוי ההיענות ל-tolvaptan בחולים עם אי ספיקת לב לא מפיצוי [46]. בצינור איסוף שמור יחסית, AVP של פלזמה מעורר זרחון של AQP2 והובלה לממברנה הקודקודית של תאים עיקריים, ו-UAQP2 יכול לשמש כסמן ביולוגי פונקציונלי עבור צינור האיסוף [46]. לעומת זאת, UAQP2 כמעט ואינו ניתן לזיהוי בחולים שאינם מגיבים לטיפול בטולפטן, כגון חולים עם CKD מתקדם או נפרופתיה סוכרתית, אולי עקב הידרדרות בתפקוד צינור האוסף [46-49]. יתרה מכך, מחקר שנערך לאחרונה הציע גם שינויים ב-UAQP2 שניתן להשתמש בהם כדי לחזות את תגובת ה-tolvaptan בחולים עם מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית [50]. הממצא שלנו לגבי רמות מוגברת של UAQP2 בחולי AKI עם ADHF עשוי לסייע בזיהוי מועמד אפשרי לחולים המגיבים לטיפול בטולפטן. בנוסף, פרופיל הבטיחות של tolvaptan היה חיובי, והמטופלים חוו תופעות לוואי קלות בלבד, כגון צמא ויובש בפה [51]. נדרשת חקירה נוספת כדי להעריך את השימוש בטיפול ב-UAQP2-מודרך בטולפטן בחולי ADHF עם AKI.

יתכן שהעלייה ב-UAQP2 ב-ADHF המושרה על ידי ADHF לא תהיה אוניברסלית בכל תרחישי ה-AKI. ירידה ברמות ה-UAQP2 האקסוזומליות נמדדו במספר מודלים של AKI בבעלי חיים, כולל I/R, פגיעה בכליות הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד (LPS), גרימת ציספלטין ופגיעות גנטמיצין [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. דיווח על ירידה משמעותית ברמות של אקסוזום UAQP2 במהלך AKI חמור שנגרם על ידי I/R. סחר אפיקלי של AQP2 בתא הראשי פוחת גם בפציעת כליות הנגרמת על ידי I/R. בנוסף, בחולדות I/R AKI חד צדדיות, דווח על ירידה באוסמולליות בשתן ועלייה בנפח השתן, דבר המעיד על פגם חמור בריכוז השתן [30]. בנוסף, ב-AKI המושרה על ידי LPS, הביטוי של AQP2 ירד גם הוא למרות עלייה ניכרת ברמות ה-AVP בסרום [53]. הסבר אחד להבדל כזה ברמות UAQP2 עשוי להיות הפתופיזיולוגיה המשתנה של AKI; AKI היא תסמונת עם אטיולוגיות הטרוגניות, ולמודלים שונים של AKI יש מנגנונים משתנים של פגיעה כלייתית. לדוגמה, AVP ממלא תפקיד חיוני בפתופיזיולוגיה של AKI הקשור ל-ADHF, אך הרבה פחות כך בסוגים אחרים של AKI. ב-I/R AKI חד צדדי, עלייה באנדותלין-1 עשויה לעכב את חדירות המים הנגרמת על ידי AVP באמצעות קולטני אנדותלין מסוג B [30,54]. פירוק מואץ של חלבון AQP2 הוצע עבור AKI המושרה על ידי LPS [53]. הסבר אפשרי נוסף עשוי להיות העיתוי השונה של מדידת UAQP2 ביחס לאירוע ההתחלה. מדדנו UAQP2 כאשר חולים אושפזו ל-CCU, בעוד שניתן להבחין בירידה ברמות UAQP2 ביום 7 במודל דו-צדדי I/R של חולדה. מדידה רציפה של UAQP2 בחולים עם ADHD עשויה לספק תובנה רבה יותר. בניגוד למחקרים קודמים, שמדדו UAQP2 אקזומלי, ניתחנו את סך UAQP2 במחקר זה. AQP2 קיים הן בצורה מסיס והן בצורה קשורה לממברנה בשתן, ו-UAQP2 ממוקם בעיקר באקסוזום בצפיפות נמוכה [55]. UAQP2 באקסוזום הוא אפוא פרופורציונלי לרמות UAQP2 בכללותו [20,55]. בדומה ל-UAQP2 המסיס, רמת UAQP2 האקסוזומלית נמצאת בקורלציה עם רמת AQP2 הכלייתית [56]. ELISA שימש במחקר שלנו כדי לכמת את UAQP2, המודד צורות אקסוזומליות ומסיסות של UAQP2 עם ביצועים טובים [57]. למרות שמדידת UAQP2 עשויה להיות מועמדת טובה, השיטה האופטימלית לבידוד אקסוזומים עדיין נתונה במחלוקת [58]. נדרש לימוד נוסף.

למחקר שלנו יש מספר מגבלות. ראשית, מדדנו UAQP2 פעם אחת בלבד כדי לחזות AKI בחולי ADHF. מדידה רציפה של סמנים ביולוגיים עשויה לשקף טוב יותר פגיעה בכליות ולשפר את כוח הניבוי. בנוסף, רמות AVP בפלזמה לא היו זמינות במחקר שלנו. שנית, גם התפקידים וגם הביטוי של UAQP2 ב-AKI עם ADHF דורשים חקירה נוספת. מנגנון הפרשת השתן של AQP2 עדיין לא מובן. דוגמנות נוספת של בעלי חיים עשויה לסייע באקסטרפולציה של המנגנון והיישומים המדויקים של UAQP2 ב-ADHF עם AKI. שלישית, אקסוזומים בשתן לא הוערכו במחקר שלנו עקב מגבלות טכניות. לבסוף, יש צורך בניסויים פרוספקטיביים נוספים כדי לחקור את השימוש ב-UAQP2 עבור AKI, בהתחשב בגודל המדגם הקטן והעיצוב התצפיתי של המחקר שלנו.

5. מסקנות

לסיכום, UAQP2 מפגין כוח אבחנה מקובל לגילוי מוקדם של AKI בחולים עם ADHF, כמו גם BNP בסרום. בנוסף, השילוב של שני הסמנים עשוי לשמש כסמן ביולוגי חדשני ולא פולשני להבדיל בין AKI. לשילוב היה ה-AUROC הגבוה ביותר; לפיכך, יש לו פוטנציאל לזיהוי מוקדם של AKI. נדרש מחקר נוסף כדי להעריך את הקשר בין רמות UAQP2 והיענות לטולפטן ב-AKI עבור חולים עם ADHD.

תרומות מחבר: המשגה, C.-HC ו-Y.-CC; מתודולוגיה, C.-HC ו-Y.-CC; תוכנה, M.-JC; תיקוף, GK ו-C.-CL; ניתוח פורמלי, M.-JC, GK ו-C.-CL; חקירה, P.-CF ו-C.-HC; משאבים, M.-JC, C.-HC ו-Y.-CC; אוצרות נתונים, M.-JC; כתיבה-הכנה טיוטה מקורית, מ'-ג''ק; כתיבה-סקירה ועריכה, מ'-ג''כ ו-ג'-הצ; הדמיה, C.-HC; השגחה, ג'-הצ; ניהול פרויקטים, ג'-ה"צ; רכישת מימון, C.-HC ו-M.-JC כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה נתמך על ידי מענקים ממשרד המדע והטכנולוגיה ותוכנית המחקר של בית החולים הזיכרון צ'אנג גונג (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}א-018- MY3, CORPG3J0591 ו- CORPG5H0081).

הצהרת מועצת הביקורת המוסדית: המחקר נערך על פי ההנחיות של הצהרת הלסינקי ואושר על ידי ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים הזיכרון צ'אנג גונג. (מס' 201401993B0, אושר ב-6 בפברואר 2017).

הצהרת הסכמה מדעת: הסכמה מדעת התקבלה מכל הנבדקים המעורבים במחקר.

הצהרת זמינות נתונים: הנתונים המוצגים במחקר זה זמינים על פי בקשה מהמחבר המקביל. הנתונים אינם זמינים לציבור עקב הגבלות פרטיות/אתיות.

תודות: המחברים מודים לאפרד הסינג-פן לין ובן יו-לין צ'ו על סיועם בניתוח סטטיסטי.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. רונקו, סי; האפיו, מ.; בית, ע"א; אנאוקר, נ.; Bellomo, R. Cardiorenal syndrome. ריבה. קול. קרדיול. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; קרוז, DN אפידמיולוגיה של תסמונות לב וכלי דם. תרומה. נפרול. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. הייווד, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; מאתור, VS; Wigneswaran, JR; ווין, ג'יי; הוועדה, חוקרי אס"א. שכיחות גבוהה של תפקוד כליות והשפעתה על התוצאה ב-118,465 חולים מאושפזים עם אי ספיקת לב חריפה: דו"ח ממאגר ADHERE. ג'יי קארד. לְהִכָּשֵׁל. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. דושי, ר.; Dhawan, T.; Rendon, C.; רודריגז, MA; אל-חפאג'י, JF; טהא, מ.; Win, TT; Gullapalli, N. שכיחות והשלכות של פגיעה כלייתית חריפה בחולים המאושפזים עם אי ספיקת לב חריפה. מתמחה. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. אוסטרמן, מ.; זרבוק, א.; גולדשטיין, ש.; קשאני, ק.; Macedo, E.; מורוגן, ר.; בל, מ.; פורני, ל.; גוזי, ל.; ג'ואנידיס, מ.; et al. המלצות על סמנים ביולוגיים של פגיעה בכליות חריפה מתוך ועידת הקונצנזוס של יוזמת איכות המחלה החריפה: הצהרת קונצנזוס. רשת JAMA פתוח 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. מהטה, ר"ל; מקדונלד, ב.; גבאי, פ.; פאהל, מ.; פרקס, א.; Pascual, MT; ג'ואנג, ס.; קפלן, ר.מ; צ'רטאו, GM ייעוץ נפרולוגיה באי ספיקת כליות חריפה: האם העיתוי משנה? אמ. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. גרצ'יקוף, א.; סטון, GW; מהראן, ר.; שו, ק.; ניקולס, ד'; Claessen, BE; גואגליומי, ג.; ויצנביכלר, ב.; הנריקס, JP; Dangas, GD ניתוח של סמנים ביולוגיים לסיכון לפגיעה חריפה בכליות לאחר אנגיופלסטיקה ראשונית עבור אוטם שריר הלב בהעלאת מקטע ST חריף: תוצאות ניסוי HORIZONS-AMI. קטטר. Cardiovasc. מרווח 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. מאוורר, מחשב; צ'אנג, CH; Chen, YC Biomarkers לתסמונת קרדיונראלית חריפה. Nephrology 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; מולר, סי; פיצג'רלד, ר.; בריקאן, ר.; Hiestand, BC; איקבל, נ.; קלפטון, פ.; van Veldhuisen, DJ תועלת פרוגנוסטית של ליפוקלין הקשור לפלסמה נויטרופילים ג'לטינאז בחולים עם אי ספיקת לב חריפה: הערכת NGAL יחד עם פפטיד NaTriuretic מסוג B בניסוי אי ספיקת לב (GALLANT). יורו J. אי ספיקת לב. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. יאנג, CH; צ'אנג, CH; Chen, TH; מאוורר, מחשב; Chang, SW; חן, CC; צ'ו, PH; חן, י.ט; יאנג, HY; יאנג, CW; et al. שילוב של סמנים ביולוגיים בשתן משפר זיהוי מוקדם של פגיעה חריפה בכליות בחולים עם אי ספיקת לב. Circ. י' 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]