חיזוי התנהגות דינמית מיטוכונדריאלית במחלות נוירודגנרטיביות המוגדרות גנטית חלק 2

3. דיסדינמיות מיטוכונדריאלית במחלות נוירולוגיות גנטיות

מבחינה קונספטואלית, קל להעריך כיצד חוסר תפקוד דינמי של המיטוכונדריה יכול להתבטא כמחלה נוירודגנרטיבית.

מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות הן סוג של מחלה המתפתחת בהדרגה עם הגיל, והנפוצות כוללות מחלת אלצהיימר, פרקינסון, מחלת הנטינגטון ועוד. למחלות אלו יש השפעה רבה על הבריאות הפיזית והנפשית של החולים וגם מציבות קשיים גדולים למטופל. משפחות וחברה.

מחקרים הראו שמחלות נוירודגנרטיביות קשורות קשר הדוק לזיכרון. אנשים הסובלים ממחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר חווים לעיתים קרובות תסמינים כגון אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית, אשר עשויה להשפיע רבות על איכות חייהם ויכולת העבודה שלהם.

עם זאת, איננו יכולים לחשוב שמחלות אלו הן חסרות סיכוי בגלל ההשפעה של מחלות ניווניות על הזיכרון. למעשה, באמצעות טיפול ושיקום נכון, ניתן לשפר את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות של המטופלים. במקביל, ישנם גם כמה אמצעים למניעת מחלות, כגון שמירה על אורח חיים בריא, פעילות גופנית נכונה ואינטראקציה פעילה עם אחרים.

באופן כללי, למרות שמחלות נוירודגנרטיביות יכולות להשפיע רבות על הבריאות הפיזית והנפשית של אנשים, עלינו לשמור תמיד על גישה חיובית, לעזור לחולים ולבני משפחותיהם להתמודד יחד עם המחלה, לשפר את איכות חייהם, ולתת להם לא לאבד את האמון במחלה. קשיים ולהתמודד עם העתיד באומץ. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שיש לו השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות המוח. מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

לנוירונים מעוררים חשמלית יש דרישות מטבוליות גבוהות כדי לשמור על פוטנציאלים של ממברנות אלקטרוכימיות ולהניע שחרור סינפטי וספיגה חוזרת של נוירוטרנסמיטורים.

אכן, למערכת הנוירולוגית יש את אחד משיעורי חילוף החומרים הגבוהים ביותר מכל מערכות האיברים; מוחות אנושיים, מהווים רק ~2% ממשקל הגוף הכולל, אך צורכים ~20% מסך החמצן (סמן לייצור ATP על ידי נשימה מיטוכונדריאלית) [35,36].

לכן, לכל אירוע גנטי או סביבתי הפוגע בכושר המיטוכונדריאלי יש פוטנציאל להשפיע לרעה על המערכת הנוירולוגית.

בנוסף לצרכים מטבוליים גבוהים, לנוירונים יש תכונה מבנית ייחודית ההופכת אותם לפגיעים במיוחד לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה: נוירונים ארוכים. נוירונים מוטוריים וסנסוריים של עצב Sciaticnerve שמקורם בעמוד השדרה המותני של אדם בגובה שישה מטרים עשויים להימשך עד שלושה מטרים לפני שהם מסתיימים בכפות הרגליים.

יש צורך ב-ATP שמקורו במיטוכונדריה בכל הנוירון, ומכיוון ש-ATP עובר פירוק ספונטני מהיר על ידי הידרוליזה, הוא חייב להיווצר באופן מקומי על ידי המיטוכונדריה המקומית בהתאם לצרכים הפיזיולוגיים. אורכם של תהליכים עצביים מהווה מכשול פיזי אדיר להעברת מיטוכונדריה יעילה.

מסיבה זו, נוירונים (במיוחד העצבים ההיקפיים הארוכים המעצבבים את הגפיים העליונות והתחתונות) רגישים לנזק מגורמים המפחיתים את התחבורה המיטוכונדריאלית [37-39].

דיסמוטיליות מיטוכונדריאלית היא ממצא שכיח במחלות ניווניות גנטיות של בני אדם, במיוחד נוירופתיות היקפיות (ווידע אינפרא). ההפרעה המיטוכונדריאלית השכיחה ביותר בתסמונות אלו היא קיצור או פיצול מורפולוגי של המיטוכונדריה.

ברוב התנאים, החריגה הבסיסית בדינמיקה של המיטוכונדריה היא ביקוע מיטוכונדריאלי מוגבר DRP1-מתווך [40-43]. עם זאת, פגיעה בהיתוך מיטוכונדריאלי בתיווך MFN מוכרת יותר ויותר כמנגנון נלווה או חלופי לפיצול מיטוכונדריאלי שנצפה [44-47].

זוהי הבחנה חשובה מכיוון שביקוע מיטוכונדריאלי מוגבר אינו מעורר בהכרח חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, בעוד שדיכוי היתוך מיטוכונדריאלי מפריע לתיקון המיטוכונדריאלי המתווך באמצעות השלמה וגורם לחוסר תפקוד נשימתי/מטבולי (ראה לעיל) [21,22]. יתרה מכך, תפקוד המיטוכונדריאלי מזיק לשניהם, מכיוון שהוא מזיק לשניהם. מעכב את ייצור ה-ATP ומכיוון שניתוק זרחן חמצוני מסינתזה של ATP מייצר מינים תגובתיים נוירו-ומיטו-טוקסיים (ROS).

לפיכך, דיסדינמיות מיטוכונדריאלית יכולה ליזום מעגל קסמים של ניוון מיטוכונדריאלי שבו פגיעה ראשונית ביכולת של מיטוכונדריה בודדת לעבור תיקון בתיווך היתוך מעוררת הזדקנות אברונים מואצת המתבטאת בחלקה בייצור מוגבר של ROS רעיל, אשר פוגעת עוד יותר באברון האינדקס ועלול לפגוע באחרים. חברים בקולקטיב המיטוכונדריאלי, שיש להם ליקוי דינמי דומה.

נזק מיטוכונדריאלי מעורר יותר נזק למיטוכונדריאלי (איור 3).

אלא אם כן מחזור ההזנה הזה יופסק, ניוון מיטוכונדריאלי יכול להתפשט בכל הנוירון, לשלול ממנו ATP הנדרש להעברה סינפטית ותיקון נוירוני, ולחשוף אותו ל-ROS שיפרק את ה-DNA הגרעיני ויפגע בחלבונים חיוניים [48].

מכיוון שהדיסמוטיליות והניוון המיטוכונדריאלי נוטים להיות באופן הכי פרדיסטי, התוצאה הסופית היא דעיכה נוירונית [49,50] או, אם הנזק המיטוכונדריאלי אחיד יותר, מוות של נוירונים אפופטוטיים [51,52].

פרדיגמה זו יכולה להסביר מדוע מחלות נוירודגנרטיביות מגוונות מבחינה גנטית ואטיולוגית כמו טרשת צדדית אמיוטרופית, מחלת הנטינגטון ומחלת Charcot-MarieTooth חולקות פנוטיפים נפוצים של ניוון מיטוכונדריאלי ואובדן נוירונים.

מחלת Charcot-Marie-Tooth סוג 2A (CMT2A) היא התסמונת הנוירודגנרטיבית היחידה הנגרמת באופן חד משמעי על ידי חוסר תפקוד דינמי של המיטוכונדריה. נוירופתיה היקפית של ילדים המתקדמת באיטיות קשורה ל-100 מוטציות שונות של אובדן תפקוד של הגן MFN2 המקודד לאחד משני המיטופוסינפרוטאינים של הממברנה המיטוכונדריה החיצונית [50,53].

מבחינה קלינית, CMT2A דומיננטי אוטוזומלי מתבטא בדרך כלל בפעוטות בקושי בהליכה ובעיכוב בהתקדמות באמבולציה; נדיר אוטוזומלי רצסיבי CMT2A יש מצג דומה [54].

המחלה מתקדמת במהלך הילדות וההתבגרות, ומגיעה לשיאה בהשבתת ניוון שרירים נוירוגני של הגפיים העליונות והתחתונות הדיסטלית, המצריכה לרוב כיסאות גלגלים לניידות וסדים לכפות הידיים והרגליים כדי למנוע הפרעות שלד משניות [55,56].

הנוירופתולוגיה הבסיסית היא "דע-בק" פרוגרסיבי, המתואר כניוון רטרוגרדי מהסינפסות הדיסטליות של עצבים מוטוריים ותחושתיים ארוכים. ברוב המקרים, עצירת מיתון חוזרת בערך בברך ובמרפק, מייצרת ניוון שרירים נוירוגני דיסטלי אופיינית שחוזרת את הגפיים הפרוקסימליות.

מיטוכונדריה אקסונלית ב-CMT2Aneurons אנושיים (מתוכנתים מחדש) או נוירונים מעכברים המבטאים מוטציות CMT2A MFN2 אנושיות מציגות פרגמנטציה, דה-פולריזציה (התפוגג ∆Ψm) והיפו-תנועתיות חמורה [57].

מיטוכונדריה בסומה עצבית CMT2A מצטברת בצורה לא תקינה, ויוצרות "גושים" אופייניים [58], והמיטוכונדריה יכולה ללכת לאיבוד מצמתים עצביים עצביים CMT2A [57,58].

פיצול מיטוכונדריאלי ב-CMT2A הוא ההשפעה הישירה של דיכוי דומיננטי של היתוך מיטוכונדריאלי על ידי מוטנטים של MFN2, בעוד שאובדן הממברנה הפנימית ∆Ψm הוא כנראה השפעה משנית של תיקון מיטוכונדריאלי לקוי בתיווך היתוך (ראה לעיל).

המנגנון המדויק לדיסמוטיליות מיטוכונדריאלית ב-CMT2A אינו ברור, אם כי יש עדויות לכך ש-MFN2 נקשר בדרך כלל ל-Mirothat המיטוכונדריאלי ולכן עשוי לווסת את המיטוכונדריה למנגנון התחבורה של Milton/Trak [59].

הפעלה פרמקולוגית של MFN1 ו-MFN2 אנדוגניים (הנראות חופפות פונקציונלית לאיחוי ותנועתיות מיטוכונדריה), יכולה לשפר את הפרעות המיטוכונדריאליות המיוצרות על ידי מוטציות CMT2A MFN2 בנוירונים [25] וניוון נוירו-שרירי הפוך בעכברי CMT2A [57].

חריגות במורפולוגיה של המיטוכונדריה ובביטוי/תפקוד מיטופוסינים בולטות באותה מידה בטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) [38,60] ומחלת הנטינגטון [41,61], אם כי הגורמים הגנטיים העיקריים למחלות אלו אינן מוטציות בגנים המיטוכונדריים.

ALS היא נוירונורופתיה מוטורית עליונה ותחתונה מגוונת מבחינה אטיולוגית. ALS משפחתי עם סיבה גנטית מזוהה מתרחשת ב-1 מתוך כל 10 מקרים [62], ופיצול מיטוכונדריאלי ותחבורה מיטוכונדריאלית לקויה הם אופייניים [38,60,63,64]. לעומת זאת, מחלת הנטינגטון (HD) היא הפרעה קוגניטיבית ומוטורית של מערכת העצבים המרכזית הנגרמת על ידי מספר רב של חזרות CAG בגן האנטינגטין (HTT) [65].

פיצול מיטוכונדריאלי ודפולריזציה הם סימני ההיכר של מצב זה [41], אם כי לא ברור אם הפרעות המיטוכונדריאליות הן גורמים תורמים עיקריים המעוררים מוות נוירוני או משקפים נזק נלווה שהוא תוצאה של חריגות ראשוניות אחרות [66].

מוטציות של חלבון היתוך הממברנה המיטוכונדריאלי הפנימי, ניוון אופטי 1 (OPA1), גורמות לאטרופיה אופטית דומיננטית (DOA) בכמחצית מהמקרים, בעיקר משפיעה על תאי הגנגליון ברשתית [67-69].

עודף של ביקוע מיטוכונדריאלי ביחס לאיחוי באקסונים של תאי גנגליון רשתית מעכברים מוטנטיים OPA1 ופיברובלסטים של חולים מוכח על ידי פיצול מיטוכונדריאלי פרוטוטיפי [70-72].

מוטציות של חלבון דמוי דינמין 1, שהוא גורם מרכזי של ביקוע מיטוכונדריאלי, מקושרות גם ל-DOA.

בניגוד למוטציות ל-OPA1 שמפריעות לאיחוי המיטוכונדריאלי, מוטציות DNM1L מייצרות היתוך מיטוכונדריאלי מוגזם יחסית לעומת ביקוע, עם מיטוכונדריה מוארכים/צינוריים מפיברובלסטים שמקורם במטופל [20].

לפיכך, האיזון בין היתוך מיטוכונדריאלי לבין ביקוע, ולא הפעילות המוחלטת של כל אחד מהתהליכים, נראה קריטי לבריאות הנוירונים.

For more information:1950477648nn@gmail.com