יישומים קליניים נוכחיים של טיפול גנטי In Vivo עם AAVs חלק 1

מחלות תורשתיות נגרמות על ידי מוטציות בגנים, ויותר מ-7,000 מחלות נדירות משפיעות על למעלה מ-30 מיליון אמריקאים.

מחלות גנטיות הן מחלות הנגרמות על ידי מוטציות גנטיות, כמו חירשות מולדת, ניוון מוחי וכו'. התרחשותן של מחלות אלו נקבעת על ידי גורמים גנטיים, והזיכרון הוא יכולת קוגניטיבית חשובה שעלינו להשתמש בה בחיי היומיום שלנו.

עם זאת, מחלות גנטיות לא בהכרח פוגעות בזיכרון. מחקרים רבים הראו שלמרות שיש קשר מסוים בין מחלות גנטיות מסוימות לבין זיכרון, לגורמים גנטיים רבים אין כל השפעה על הזיכרון של אנשים מסוימים.

לדוגמה, מחקרים הראו שאנשים מסוימים עשויים לשאת את הגן של מחלת האלצהיימר, אבל הם עדיין יכולים לשמור על זיכרון ויכולות קוגניטיביות תקינות בשנותיהם המאוחרות. למרות שאנשים אלו נמצאים בסיכון לפתח מחלת אלצהיימר, הם לא בהכרח מושפעים מהמחלה.

בנוסף, גורמים גנטיים רבים עשויים להשפיע לטובה על הזיכרון של האדם. לדוגמה, כמה מחקרים הראו שחלק מהאנשים עם גנים לקוצר ראייה יכולים לזכור טוב יותר את מיקומם של עצמים סטטיים. לאנשים אלו יש יכולות קוגניטיביות מיוחדות, אשר עשויות להיות קשורות לגנים לקוצר ראייה שלהם.

בנוסף, אנשים מסוימים עשויים לשאת כמה מוטציות גנים שמקלות על אנשים לזכור ולראות דברים. גורמים גנטיים אלו נותנים לאנשים אלו יכולות קוגניטיביות מצוינות יותר.

לכן, למרות שיש קשר מסוים בין מחלות תורשתיות לזיכרון, עלינו לראות את הקשר הזה בחיוב. זיכרון הוא יכולת קוגניטיבית חשובה, וניתן לשפר אותה בעזרת אימון נכון. אולי נוכל להתייחס למחלות תורשתיות כאתגר עבורנו לשפר את הזיכרון שלנו, להתגבר על קשיים ולשפר את היכולות הקוגניטיביות שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון שלנו, וסיסטאנצ'ה יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון שלנו מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ על דע זיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

במשך יותר מ-30 שנה, מאות חוקרים טענו ששינויים גנטיים יספקו טיפולים יעילים למחלות תורשתיות רבות של בני אדם, ויציעו יתרונות קליניים עמידים ואולי מרפאים בטיפול יחיד.

סקירה זו מוגבלת לטיפול גנטי באמצעות נגיף אדנו (AAV) מכיוון שהגן הנמסר על ידי וקטור זה אינו משתלב בגנום החולה ויש לו אימונוגניות נמוכה.

ישנם כעת חמישה טיפולים המאושרים למסחור וזמינים כעת, כלומר, Luxturna, Zolgensma, טיפולים שניים כימריים לקולטן T cell (CAR-T) (Yescartand Kymriah), ו-Strimvelis (נגיף ה-gammaretro-virus המאושר למחסור חיסוני משולב חמור עם אדנוזין דמינאז [ADA-SCID] ] באירופה). עשרות טיפולים אחרים הם ניסויים תת-קליניים.

מאמר הסקירה מציג סקירה רחבה של תחום הטיפול על ידי העברת גנים in vivo. אנו סוקרים גנטרפיה להפרעות נוירו-שריריות (ניוון שרירים בעמוד השדרה[SMA]; Duchenne muscular dystrophy [DMD]; X-linked myotubular myopathy [XLMTM]; ומחלות של מערכת העצבים המרכזית, כולל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, מחלת Canavan, ארומטי L. -מחסור בחומצת אמינו דקרבוקסילאז[AADC] ונוירופתיה אקסונלית ענקית), הפרעות עיניים (אמורוזיס מולדת לבר, ניוון מקולרי הקשור לגיל [AMD], כורואידרמיה, אכרומטופיה, רטיניטיספיגמנטוזה ורטינוסקיזיס מקושרת X), אחסון דימום והפרעות ליזוזומליה. הפרעות.

מחלות תורשתיות נגרמות על ידי מוטציות בגנים. ישנן יותר מ-7,000 מחלות נדירות הפוגעות ב-30 מיליון אמריקאים, כלומר כ-10% מהאוכלוסייה. ישנם כמה מאות מיליוני חולים ברחבי העולם, על פי הארגון הלאומי להפרעות נדירות. שני שלישים מהחולים הם ילדים. נכון לעכשיו, אין טיפולים יעילים ליותר מ-95 אחוז מהחולים הללו.

הטיפולים המעטים המבוססים על תרופות שאושרו למחלות גנטיות במקרה הטוב מנהלים או משנים תסמינים. עם זאת, הם אינם מטפלים בגורם הגנטי הבסיסי למחלה.

לפיכך, תרופות אלו חייבות להיות ניתנות לכל החיים. מאות חוקרים הקדישו את חייהם למרדף אחר מה שנראה בתחילה כחלום בלתי אפשרי: פיתוח טיפולים גנטיים למחלות תורשתיות, כלומר, שינוי חד-פעמי מתקן מרפא לגן הפגוע של הפרט. ממזער או אפילו מבטל את הסימפטומים במשך כל חיי המטופל.

החלום הזה הוא כעת מציאות: ריפוי גנטי משפר מאוד את התחזית למחלות תורשתיות חשוכות מרפא כרגע! סקירה זו מוגבלת לריפוי גנטי באמצעות נגיף אדנו (AAV) מכיוון שהגן הנמסר על ידי וקטור זה אינו משתלב בגנום החולה.

גליברה אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) באוקטובר 2012 כטיפול הגנטי הראשון בתיווך AAV שהגיע לאבן דרך זו. גליברה תיקן ליקוי בליפופרוטאין תורשתי (LPLD), המתבטא בדלקת לבלב, כאבי בטן חוזרים ונקודות מתפרצות מלאות שומן הנובעות מרמות גבוהות מאוד של טריגליצרידים.

עם זאת, נדירות המחלה (1 למיליון), העלות לחולה וההוצאה על שמירה על מוכנות טיפולית של החברה הקשו מאוד על המשך מסירת גנים מבחינה מסחרית. צורה זו של ריפוי גנטי לא הייתה זמינה עוד לאחר 2018, אז רק 31 אנשים בעולם טופלו.

ישנם כעת חמישה טיפולים שאושרו למסחור והם זמינים כעת, כלומר, Luxturna, Zolgensma, שני הטיפולים כימריים לקולטן T cell (CAR-T) (Yescarta ו-Kymriah), ו-Strimvelis (נגיף ה-gammaretro-virus המאושר למחסור חיסוני משולב חמור עם אדנוזין דמינאז). [ADA-SCID] באירופה). עשרות טיפולים אחרים נמצאים בניסויים קליניים.

מאמר הסקירה מציג סקירה רחבה של תחום הטיפול על ידי העברת גנים in vivo, המבוססת על מתן ישיר של וקטור ריפוי גנטי לגוף ולא על השתלה של תאים מתוקנים בגנים.

כאן, נסקור טיפול גנטי in vivo להפרעות נוירו-שריר (ניוון שרירי עמוד השדרה [SMA]; Duchenne muscular dystrophy [DMD]; X-linked myotubular myopathy [XLMTM]; ומחלות של מערכת העצבים המרכזית [CNS], כולל מחלת אלצהיימר [AD] , מחלת פרקינסון [PD], מחלת Canavan [CD], מחסור בחומצת L-אמינו דקרבוקסילאז [AADC] ארומטי, ונוירופתיה אקסונלית ענקית [GAN]), הפרעות עיניים (Leber congenital amaurosis [LCA], ניוון מקולרי הקשור לגיל [AMD] ], choroideremia, achromatopsia[ACHM], retinitis pigmentosa ו-X-linked retinoschisis [XLRS]), הפרעת דימום המופיליה והפרעות אחסון ליזוזומליות (LSDs).

בכל אחד מהתחומים הללו, ההתקדמות היא פנטסטית, ניסויים קליניים נמצאים בעיצומם, ובמקרים מסוימים, הטיפולים מאושרים על ידי סוכנויות רגולטוריות וממוסחרים.

טיפול גנטי קליני בהפרעות נוירומוסקולריות

טיפול גנטי קליני על צורותיו השונות מתפתח במהירות, ומציע הצצה של תקווה שהקהילה הרחבה יותר של הפרעות נדירות חיכתה זמן רב. הווקטור הנגיפי המבטיח ביותר להעברת גנים למחלות עצביות שריר הוא AAV, בעל פרופיל בטיחות מצוין ויעילות בתרגום.

אנו סוקרים כאן שלוש גישות מבטיחות לטיפול גנטי AAV המראות הבטחה לחולים עם מחלות עצב-שריר קשות ומתישות.

SMA

SMA היא מחלה נוירודגנרטיבית הרסנית הנובעת מאובדן מתקדם של נוירונים מוטוריים.1

הפרעה אוטוזומלית רצסיבית זו נובעת ממוטציה בגן הנוירון המוטורי ההישרדותי SMN1 בשכיחות של כ-1:10,000 לידות חי, של-60% מהם יש SMA מסוג 1.2,3 הגן האנושי SMN הוא שכפול הפוך על כרומוזום 5q13 .2.

SMN1 הוא טלומרי וה-SMN2 ההומולוגי ביותר, שוכב במיקום צנטרומרי.1,4 מוטציה נקודתית של הגן SMN2 של אקסון 7- גורמת לשחבור והדרה של אקסון מהתעתיק הסופי, וכתוצאה מכך לחלבון מתכלה לא יציב.5

חלבון SMN פונקציונלי באורך מלא הוא בעיקר באחריות SMN1 עם תרומה קטנה מ-SMN2.6 בהיעדר SMN1, מספר העותק SMN2 הוא הקובע העיקרי של הפנוטיפ הקליני.7

תינוקות מושפעים עם 2 עותקים של SMN2 צפויים לפתח סוג 1 חמור (SMA1), המאופיין בחולשה מתקדמת במהירות, חוסר יכולת לשבת באופן עצמאי, אי ספיקת נשימה עם התקדמות למוות, או אוורור קבוע לפני גיל 2.8 כהכנה לניסויים בבני אדם, צעד גדול היה הדגימה ש-AAV9 הגיע לתאי העצב של גזע המוח וחוט השדרה.

It was confirmed in SMA murine models that systemically delivered self-complementary AAV9 (scAAV9) crossed the blood-brain barrier and achieved high levels of neuronal transduction.9,10 Preclinical studies, delivering scAAV9-SMN to SMA pups, demonstrated positive effects on survival, growth, and neuromuscular transmission.11,12 Two key observations from these studies worth noting were both time of intervention and dose-response effects on survival. Early treatment at postnatal day 2 extended the lifespan from 15 days to >250 ימים.11

התרופה החדשה הנבדקת (IND) סיפקה ניסוי קליני בריפוי גנטי עם תווית פתוחה ועולה החל מה-13 במאי 2014. מחקר בטווח מינון של scAAV9.chicken b-actin (CB).SMN (התחל ניסוי) בטווח נמוך ( n=3; 6.7 1013 מ"ג/ק"ג) ומינון גבוה (n=6; 3.3 1014 מ"ג/ק"ג) אושר. 13ההרשמה כללה תינוקות SMA1 סימפטומטיים עם 2 עותקי SMN2 והופעת תסמינים לפני גיל 6 חודשים בהיעדר אוורור קבוע. בתחילת הניסוי, פרדניזולון לא נכלל בפרוטוקול.

ביום 9 לאחר מסירת הגן של SMN לחולה הראשון, כימיה בסרום הראתה שהאלנין aminotransferase (ALT) עלה 16> נורמלי. בהתבסס על ממצאים אלה, תיקוני פרוטוקול הוגשו ל-FDA וכללו פרדניזון, 1 מ"ג/ק"ג ליום החל 24 שעות לפני מתן גנים וכאמצעי בטיחות, הפחתה של עומס נגיפי במינון גבוה מ-3.3 1014 vg. /kg עד 2.0 1014vg/kg.

זה נחשב כעת ל"מנה טיפולית" ואומץ לניסויים קליניים אחרים של ריפוי גנטי. תוצאות ניסוי הריפוי הגנטי SMA עלו אולי על הציפיות עבור 15 נבדקי SMA שנרשמו (מינון נמוך n=3; מינון גבוה n=12) .

בסיום המחקר (דצמבר 2017), כל התינוקות היו בחיים, וכל 12 המטופלים שטופלו במינון הטיפולי היו ללא הנשמה קבועה.14 התועלת הטיפולית הייתה מהירה: בדיקת תינוקות בבית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOPINTEND) עלתה ב-9.8 נקודות לאחר חודש אחד. ו-15.4 נקודות ב-3 חודשים.

במינון הטיפולי, 11 ישבו ללא סיוע, 9 התהפכו, 11 האכלו דרך הפה ויכלו לדבר, ו-2 התעוררו באופן עצמאי.13 איור 1 מציג ציוני CHOP-INTEND ממוצעים במשך 24 חודשים עבור חולי SMA שטופלו במינון הטיפולי בהשוואה להיסטוריה הטבעית. אבני דרך מוטוריות אלו הן חסרות תקדים בתינוקות SMA1 והיוו אינדיקציה ברורה להתמרה נרחבת חזקה של הנוירונים המוטוריים.

תצפית קלינית מרכזית שהבדילה בין מטופלים שטופלו במינונים טיפוליים הייתה שימור והחלמה של מיומנויות מוטוריות בדרכי הנשימה והפה. יעילות בקורלציה עם טיפול מוקדם ו-CHOP-INTEND גבוה.15

המטופל היחיד שטופל לאחר 7.9 חודשים לא הגיב לטיפול. רמות גבוהות של אמינו-טרנספראזות בסרום נצפו ב-4 חולים והוחלשו על ידי קורטיקוסטרואידים.

באפריל 2018, נוברטיס חתמה על הסכם לרכישת AveXis והמשיכה בעקבות 15 הנבדקים שנרשמו למחקר. במאי 2019, onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) קיבלה את אישור ה-FDA כטיפול הגנטי הראשון אי פעם ב-AAV. לאחר האישור, אירועים ראויים לציון כוללים המשך ניטור ארוך טווח של נבדקים שנרשמו לניסוי START.

בקיצוץ הנתונים האחרון ב-31 בדצמבר 2019, 11 מתוך 12 חולים שטופלו בניסוי הראשון, המינון הטיפולי שרדו ללא צורך בהנשמה קבועה. תועדו אבני דרך חדשות, וציון CHOP-INTEND עלה ב-24.5 נקודות.

שני מטופלים נוספים זכו לאבן הדרך של עמידה בסיוע. בקיצוץ הנתונים, המטופל המבוגר ביותר שקיבל את המינון הטיפולי היה בן 5.6 שנים, כעת 5.2 שנים מאז העברת הגן.

כדי להעריך עוד יותר את ההשפעה של התערבות מוקדמת, החל מחקר רב-מרכזי חדש של תינוקות פרה-סימפטומטיים (גיל 6 שבועות) עם 2 או 3 עותקים של SMN2 (SPR1NT).

Treatment at a mean age of 20 days shows improvement in CHOP-INTEND scores >50 בכל הנבדקים עם הישרדות של עד 18 חודשים (איור 2). בשנת 2019, SMA נוספה לפאנל ההקרנה האחיד המומלץ (RUSP), ומדינות רבות אימצו את הטיפול הגנטי הקובע את המדיניות הזמין לתינוקות שזה עתה נולדו במהלך השבועות הראשונים לאחר הלידה.

באוהיו, 5 חולים פרה-סימפטומטיים טופלו ב-onasemnogeneabeparvovec, כשהמבוגר ביותר כעת בן 12 חודשים. העתיד נראה בהיר עבור חולי SMA. הצלחת טיפול גנטי מסוג SMA סוג 1 הורחבה לחולי SMA R6 חודשים עד<5 years with three copies of SMN2, and eligibility required the ability to sit independently in the absence of walking without support. 

שלוש מנות של scAAV.CB.SMN היו ניתנות תוך-תיקלית. קבוצות במינון נמוך ובינוני השלימו את הרישום, אך המינון הגבוה הוחזק חלקית על ידי ה-FDA.

זה היה בתגובה למחקר פרה-קליני שדווח על AveXis על פרימטים אנושיים (NHPs) שקיבלו וקטורים תוך-תקליים. הם מצאו דלקת של תאים חד-גרעיניים של שורש גב (DRG), שלעתים מלווה בניוון או אובדן של גוף תאים עצביים. Thehold לא השפיע על ניסויים קליניים של Zolgensma תוך ורידי. מחקרים אחרונים ממעבדת Wilson18 מספקים תובנות נוספות.

עם עירוי וקטור AAV לחלל התת-עכבישי ב-NHPs, פתולוגיה ב-DRG היא ממצא עקבי כמעט בכל בעלי החיים. ממצאים דומים נראו, אפילו במחקרים מסוימים כאשר מינונים גבוהים יותר ניתנים באופן מערכתי. עם זאת, ב-NHPs אלה, קיים היעדר בולט של תוצאות קליניות כלשהן בעת ​​שימוש בטרנסגנים טיפוליים.

לפיכך, בהקשר של סיכון-תועלת, התגובה ללידה גנטית במחלת SMA קלינית13 גוברת על החששות לגבי ההסתננות הדלקתית שנראתה ב-DRG.DMDDMD היא ניוון שרירים ניווני מקושר X הנגרמת על ידי מוטציות בגן DMD.19

תוצר הגן, דיסטרופין, הוא חלבון ציטו-שלד אינטגרלי, המעגן את חוטי האקטין המתכווצים לסרקולמה של תאי השלד והשריר החלק.

במהלך המחלה, אובדן דיסטרופין גורם לשבירות הממברנה, מחזורי נמק והתחדשות, ירידה ביכולת ההתחדשות והחלפת שרירים על ידי פיברוזיס.20 מבחינה קלינית, חולשת שרירים מתקדמת גורמת לאובדן תנועה בגיל 914 ואי ספיקה קרדיו-נשימתית המובילה ל מוות בעשור השני או השלישי.21

עלייה בקריאטין קינאז בשריר (CK) המעידה על פתולוגיה דיסטרופית מתמשכת ניכרת בלידה.22 CK דוחה מטופלים חסרי תנועה כאשר שריר השלד מוחלף בפיברוזיס.

הגודל הגדול של הגן DMD הופך אותו לרגיש למוטציות ספונטניות. השכיחות היא 1:5,000 לידות זכרים.22,23 ייצור פונקציונלי דיסטרופין בכמות משתנה נובע ממוטציות ספציפיות הניתנות לדילוג על אקסון.24 למרות שחלק מטיפולי אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיים (AON) מקבלים אישור ה-FDA,25 החולה הרלוונטי. האוכלוסייה ושימור התפקוד נותרים מוגבלים. טיפול בתחליפי גנים הוא פוטנציאל אסטרטגיה משופרת להתמקדות בקבוצה רחבה יותר של חולי DMD.

מכשול עיקרי היה אריזת הגן הגדול DMD בוקטורים AAV מוגבלים<5 kb. To circumvent this challenge, designs for miniaturizing the dystrophin gene have been developed. 

האימוץ של גרסה קטומה של דיסטרופין כטיפול אפשרי ב-DMD מבוסס על חולה במחלת ניוון שרירים בבקר שנשאר בתנועה במשך שבעה עשורים למרות מחיקה של כמעט מחצית מהגן שלו ב-DMD.26

נכון לעכשיו, טרנסגנים המשלבים מספרים שונים של חזרות ספקטרין (SRs) וצירים ומתן שימוש בסרוטיפים שונים של AAV עוברים הערכה של בטיחות ויעילות בניסויים סימולטניים של ריפוי גנטי מערכתי (טבלה 1) בחסות Sarepta Therapeutics, Pfizer ו- Solid Biosciences, המסוכמים להלן .Sarepta Therapeutics דיווחה לאחרונה על תוצאות ניסוי שלב 1/2 עם תווית פתוחה, בטיחות וסבילות, שנערך בבית החולים NationwideChildren's (ClinicalTrials.gov: NCT03375164).27 ההרשמה כללה 4 נערים DMD, גיל ממוצע 4.8 שנים, עם מוטציות בין אקסונים 18 ו-58, שנטלו פרדניזולון במשך R12 שבועות, קיבלו rAAVrh74.

MHCK7.micro-dystrophin (SRP-9001) delivered through an extremity vein. Subjects with AAVrh74 total binding antibody titers >1:400 לא נכללו. הפרוטוקול כלל מנה אחת של פרדניזון יומי, 1 מ"ג/ק"ג, החל יום אחד לפני מסירת הגנים, והמשך למשך 30 יום (או יותר במידת הצורך). הוזרקה מנה אחת של SRP9001, 2.0 1014 מ"ג/ק"ג. הסרוטיפ AAVrh74 בשילוב עם מקדם MHCK7 הספציפי לרקמה עם a-myosinenhancer ניבא רמות גבוהות של ביטוי הן בשריר השלד והן בשריר הלב.

הטרנסגן המיקרו-דיסטרופין מכיל SRs 13 הנקשרים לסרקולמה המובילים לשיפור ב-sarcolemalbinding וייצור כוח, כמו גם SR 24 וצירים 1, 2, ו-4.28בשבוע 12, ביופסיית שריר gastrocnemius עם השוואה ממוצעת לקו הבסיס. ביטוי דיסטרופין של 81.2% מסיבי השריר, בעוצמה ממוצעת של 96%.

Western blot (WB) הראה ביטוי ממוצע של 74.3% ללא התאמה לשומן או פיברוזיס ו-95.8% עם התאמה. CK בסרום נותר ירידה בכל הנבדקים (טווח 46%85%) עם שיפור תפקודי בממוצע של 5.5 נקודות בהערכה אמבולטורית של כוכב צפון (NSAA) לאחר שנה.

כמו כן חל שיפור בזמן לעלות 4 מדרגות ולרוץ/ללכת 100. ממצאים היסטולוגיים חשפו נעדרים של גרעין מרכזי ומיופיבי טבעת והפחתה באחוז תכולת הקולגן בשריר לאחר טיפול בהשוואה לקו הבסיס (ממוצע של 26.7% ± 8.4%).

פרופיל אירועי הלוואי (AE) היה מינימלי. לשלושה חולים הייתה עלייה חולפת ב-g-glutamyltransferase שחלפה עם קורטיקוסטרואידים. בסך הכל 18 אירועים נחשבו קשורים לטיפול; הנפוץ ביותר היה הקאות (50%).

הסיבה להקאות אינה ברורה אך לא הייתה בקורלציה עם חסינות AAV. פרופיל הבטיחות והיעילות עודדו מעקב ארוך טווח ומחקר מתמשך בשלב 2, אקראי, מבוקר פלצבו, 96-שבועי עם גודל מדגם גדול יותר (ClinicalTrials.gov: NCT03769116).

חברת התרופות פייזר סיפקה את התוצאות של ניסוי הבטיחות והסבילות המתמשך שלה ב-PF-06939926 בפגישה האחרונה של AmericanSociety of Gene and Cell Therapy (ASGCT), ב-15 במאי,2020. rAAV9.mini-dystrophin נמסר ל-9 בנים DMD, בגילאי 6.2 עד 12.8; כולם נטלו גלוקוקורטיקואידים מדי יום, ללא נוגדנים מנטרלים AAV9 קיימים.

לוח הזמנים לעלייה במינון כלל 1.0 1014 מ"ג/ק"ג (n=3) או 3.0 1014 מ"ג/ק"ג (n=6). ביופסיות השריר בקו הבסיס השווה מיני-דיסטרופין לנורמלי באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LCMS): חודשיים 20% וב-12 חודשים 24% (n=3).

במינון גבוה, הביטוי היה 35% (n=6) ו-52% (n=3), בחודשים 2 ו-12, בהתאמה. תוצאות אימונופלואורסצנטי (IF) היו באותו טווח עבור דגימות שנבדקו במינונים גבוהים ונמוכים עם ירידה קלה לאחר 12 חודשים. ה-NSAA עבור 3 נבדקים לאחר שנה הראה עלייה חציונית של 3.5 נקודות מהבסיס.

חלק השומן שהוערך על ידי MRIat 12 חודשים הראה ירידה של 8% במינון גבוה (n=3) ולא השתנה במינון נמוך. פרופיל ה-AE היה מורכב יותר.

יותר מ-40% מהמשתתפים חוו הקאות, בחילות, ירידה בתיאבון ופירקסיה. בגלל הדיווח על פגיעה כלייתית חריפה הכרוכה בתסמונת אורמית המוליטית לא טיפוסית (aHUS) דמוית הפעלת משלים הדורשת המודיאליזה ו-eculizumab על ידי Pfizer, הניסוי היה במקור. אפשר תיקוני פרוטוקול (יוני 2019).

נושא אחר, טרומבוציטופניה עם השלמה דמוית aHUS דרשה עירוי טסיות ו-eculizumab. פייזר הכריזה על ניסוי שלב 3, אקראי, רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, הכולל 99 נבדקים (C3391003) הרשומים ב-ClinicalTrials.gov: NCT04281485.

For more information:1950477648nn@gmail.com