השפעות טיפוליות פוטנציאליות של תרכובות צמחיות טבעיות במחלת כליות

אימיילtina.xiang@wecistanche.comלפרטים נוספים.

תקציר: רקע: החסימה של התקדמות או הופעת אירועים פתולוגיים חיונית להומאוסטזיס של אורגניזם. כמה מנגנונים פתולוגיים נפוצים המערבים מגוון רחב של מחלות הם הבלתי נשלטיםדַלַקתִיתגובות המעודדות פיברוזיס, תגובות חמצון ושינויים אחרים. תרכובות צמחיות טבעיות (NPC) הן יסודות ביו-אקטיביים המתקבלים ממקורות טבעיים שיכולים לווסת תהליכים פיזיולוגיים. דלקת מוכרת כגורם חשוב בהתפתחות ובאבולוציה של נזק כרוני לכליות. כתוצאה מכך, כל תרכובת המסוגלת לווסת דלקת או תהליכים הקשורים לדלקת יכולה להיחשב כחומר מגן כליות ו/או כלי טיפול פוטנציאלי לשליטה בנזק כלייתי. מטרת מחקר זה הייתה לסקור את ההשפעות המועילות של תרכובות טבעיות ביו-אקטיביות עלכִּליָהנֵזֶקלחשוף את יעילותם כפי שהוכח במחקרים קליניים. שיטות: סקירה שיטתית זו מבוססת על מחקרים רלוונטיים המתמקדים בהשפעה של NPCs עם פוטנציאל טיפולי עבורכִּליָהמַחֲלָהטיפול בבני אדם. תוצאות: מחקרים קליניים העריכו NPCs כדרך שונה לטפל או למנוע נזק לכליות ונראה שהם מראים כמה יתרונות בשיפור מערכת ההפעלה, דלקת ויכולת נוגדי חמצון, ולכן הפכו אותם לכלים טיפוליים מבטיחים להפחתת או למנוע את הופעתה והתקדמות הפתוגנזה של KD . מסקנות: סקירה זו מראה את התכונות הקליניות המבטיחות של NPC בטיפול ב-KD. עם זאת, נדרשים ניסויים קליניים חזקים יותר כדי לבסס את הבטיחות וההשפעות הטיפוליות שלהם בתחום הנזק הכלייתי.

מילות מפתח: תרכובות צמחיות טבעיות; מחלת כליות; השפעות הגנה מחדש; תרכובות ביו-אקטיביות; מחקרים קליניים

1. הקדמה

היסטורית, תרכובות צמחיות טבעיות (NPCs) שימשו כטיפולים והמבנים הכימיים שלהן יכולים להוליד אפשרויות טיפוליות חדשות [1]. NPCs הם חומרים פעילים המבודדים מצמחים שיכולים לווסת מספר מסלולים, כולל המעבר בין אפיתל למזנכימלי (EMT) באמצעות נוגדי חמצון,אנטי דלקתי, או מנגנונים אנטי פיברוטיים [1]. כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה(CKD) היא בעיה חוזרת של בריאות הציבור ברחבי העולם [2]. מספר מחלות (למשל, יתר לחץ דם, סוכרת, סרטן, זיהום, רעילות נגרמת על ידי תרופות) עלולות להפריעכִּליָהפונקציה, מה שמוביל בסופו של דבר לפיתוח CKD. ברחבי העולם, השכיחות של CKD היא 13.4 אחוזים (11.7-15.1 אחוזים) וההערכה היא שחולים עם מחלת כליות סופנית (ESRD), הדורשת טיפול תחליף כליות, מספר בין 4.902 ל-7.083 מיליון, מה שהופך אותה גורם מוביל למוות ברחבי העולם [2,3]. המספר הגבוה יותר של חולי CKD בשנים האחרונות עורר עניין רב בחיפוש אחר גישות יעילות למנוע או להפחית את התפתחות CKD והתקדמותו ל-ESRD. טיפולים מסורתיים מספקים הגנה מוגבלת על הכליות, ולכן יש צורך בתרכובות טיפוליות חדשות. נכון לעכשיו, דלקת מוכרת כמסלול מפתח שלילי בהתקדמות והתפתחות של CKD; כתוצאה מכך, חדשאנטי דלקתיתרכובות המכוונות או מכוונות לחתימות מולקולריות ספציפיות עשויות להיות גישות טיפוליות מבטיחות עבור CKD. NPCs שמקורם בצמחי מרפא או צמחי מרפא הפכו חשובים במחקר פרה-קליני וקליני לפיתוח מטרות כאלה. מספר NPCs הוכחו כבעלי אפקט מגן מחדש ומשפרים את התוצאות של הפרעות הקיימות בקטגוריות שונות של CKD במחקרים קליניים, בעיקר באמצעות הפעלת מערכות הגנה נוגדות חמצון והפחתהפרו דלקתי מסלולי איתות (טבלה 1; איור 1)[3]. סקירה זו אספה עדויות מקיפות לפוטנציאל ההגנה על הכליות של תרכובות צמחיות ביו-אקטיביות.

2. שיטות

סקירה שיטתית זו מבוססת על מאמרים רלוונטיים שנחשפו על ידי חיפוש סלקטיבי באמצעות מילות מפתח רלוונטיות שנאספו ממאגרי מידע כגון Science Direct, EBSCO, Scopus ו-PubMed כדי לנתח ניסויים קליניים המתמקדים בהשפעה הפוטנציאלית של תרכובות ביו-אקטיביות טבעיות לגבי היעילות הטיפולית שלהן. טיפול במחלות כליה. המטרה העיקרית של סקירה זו של ההשפעות של תרכובות טבעיות ביו-אקטיביות עלכִּליָה נֵזֶקהיה לחשוף את היעילות שהוכחה במחקרים קליניים.

3. תוצאות

3.1. מנגנונים מולקולריים המעורבים בפגיעה בכליות

כִּליָהנֵזֶקהיא בעיה עולמית בבריאות הציבור שהולכת וגדלה ברחבי העולם. מחלות כליות כוללות חריפותכִּליָהinjury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 מ"ג) למשך 24 שעות, קצב סינון גלומרולרי מופחת (GFR)(<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">

הקטגוריות מקובצות לפי הסיכון להתקדמות, המוגדר על ידי ירידה בקטגוריית GFR. מותאם מהכִּליָהמחלה: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO 2012) קטגוריות של הלאומיתכִּליָהקרן (NFK). ESKD, מחלת כליות סופנית; CVD, מחלות לב וכלי דם; CKD, מחלת כליות כרונית; GFR, קצב סינון גלומרולרי. חלק מהמרכיבים של נתון זה נלקחו מפלטפורמת Mind the Graph, הזמינה בכתובת www.mindthegraph.com. (תאריך אחרון לגישה; 30 בספטמבר 2021).

מסלולי איתות מולקולריים רבים מעורבים בהתפרצות והתקדמות של נזק לכליות, כולל מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS), שהיא הרגולטור המרכזי שלכִּליָהלַיֶפֶת. יחד, מאמינים כי רקמות ו-RAS במחזור הדם מקבלים גירוי יתר בהתקדמות שלכִּליָהגירוי פיברוזיס. RAS מגביר את רמות האנגיוטנסין II (Ang II), הממלא תפקיד דומיננטי בפיברוזיס בכליות על ידי תיווך שחרור של גורם גדילה משתנה (TGF-) והתחלתדַלַקתִיתהליכים [36–39]. כמו כן, Ang II ודלקת עשויים להיות גורמי המפתח בתגובה הפתוגנית הגלומרולוטובולארית והיו קשורים למיקרואלבומינוריה ולהתפתחות שלכִּליָהנֵזֶק[40]. בחולים עם סוכרת והיפרגליקמיה חמורה, מתרחשות הפרעות מטבוליות והמודינמיות רבות הנגרמות, כולל התפתחות מוגברת של תוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (AGEs), יצירת מיני חמצן תגובתיים מוגדלים (ROS) והתחלת חלבון קינאז C (PKC) ופוליול. מסלול, אשר מאמינים כי הם מעוררים התפתחות והתפתחות של נפרופתיה סוכרתית [39]. מסלול מולקולרי נוסף התורם לנזק לכליות הוא יצירת AGEs, המעודדים תחמוצת חנקן תוך תאית (NO) ו-ROS, ומפל חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK). יצירת AGEs יכולה לגרום לנזק לכליות על ידי שינוי תפקידם של חלבונים, עקה חמצונית (OS), ציטוקינים פרו-דלקתיים וגורמי גדילה [41-43]. בנוסף, האינטראקציה AGE-RAGE גורמת להפעלה של הגורם הגרעיני kappa-light-chain-enhancer של תאי B מופעלים (NF-kB) והפעלה של MEK ו-MAP קינאזות, מה שמגביר את מערכת ההפעלה התוך תאית על ידי גירוי NADPH אוקסידאז, מווסת חשוב ב יצירת רדיקלי סופראוקסיד [44,45]. באופן דומה, ROS ורדיקלים חופשיים עשויים להגיב לשומנים של הממברנה, חומצות גרעין וחלבונים, ולהתחיל לייצר פגיעה תאית. כאשר ROS נוצרים בכמויות עודפות, מערכת הפעלה, מנגנוני הגנה נוגדי חמצון ונזקים לתאים עלולים להתרחש, מה שמאיץ את התקדמות CKD. מסלולים נוספים הקשורים לפתוגנזה של CKD הם גירויי מתח והפעלה של גורמי גדילה פרופיברוטיים כגון TGF- 1, גורם גדילת רקמת חיבור (CTGF) ומי חמצן (H2O2). בנוסף, הוכח כי TGF- מגביר את ייצור ROS ומפחית את מערכת נוגדי החמצון, ובכך גורם לחוסר איזון של מערכת ההפעלה ו/או החיזור. בעיקרו של דבר, חוסר איזון חיזור מסייע באופן משמעותי לתכונות הפתופיזיולוגיות של TGF- כמו פיברוזיס [46,47]. TGF- עשוי להוביל לפיברוזיס בכליות באמצעות הצטברות של המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) והפעלה של תפקוד לקוי של אפיתל ופרו-דַלַקתִיתגובות. TGF- הוא הממריץ החזק ביותר של EMT, וזה יכול לגרום לתהליך זה בתאי האפיתל של איברים שונים in vivo ו-in vitro [48-51]. מסלולי איתות כגון מסלולי MAPK, Smad ו-PI3K קשורים לגירוי של EMT על ידי TGF- [52,53]. בעיקרו של דבר, ROS מגיע ממקורות רבים, כגון המיטוכונדריה או NOX, אשר נחשפו ל-EMT המושרה על ידי TGF- - בתחילת הפיברוזיס והסרטן [49,50,54-56]. עדויות אחרונות הראו את תהליך הקישור של ROS ל-EMT- -מופעל באמצעות TGF בהקשר של פיברוזיס [48,49,57]. Rhyu et al. גילה ש-ROS שמקורו ב-NADPH אוקסידאז הם חלקיקי איתות במעלה הזרם בפיברונקטין- 1-מעורר TGF וייצור של מעכב מפעיל הפלסמינוגן-1 (PAI-1). שלב זה מתרחש במהלך גירוי MAPK בתאי האפיתל הצינורי [57]. כמו כן, מחקרים אחרים העלו ש-ROS ממלא תפקיד משמעותי ב-ETF- 1-מופעל על ידי TGF, בעיקר באמצעות גירוי MAPK [58,59]. מסלולים אלה חופפים ומקיימים אינטראקציה זה עם זה, ובכך משנים את הפעילות הביולוגית שלהם, מה שמקדם את האבולוציה של פיברוזיס בכליות ומחמיר את הכליותנֵזֶק(איור 3). כתוצאה מכך, כל חומר תרופתי המסוגל למנוע את המסלולים החסרים הללו יכול להיחשב כמגן מחדש וכגישה טיפולית פוטנציאלית בשליטה על הכליותנֵזֶק.

3.2. השפעות פוטנציאליות להגן מחדש של כמה תרכובות צמחיות טבעיות

3.2.1. Allicin (DiallylThiosulfinate)

המרכיבים הביו-אקטיביים העיקריים של שום (Allium satioum L.) הם תרכובות אורגנוסולפור (OSCs). בין התרכובות הללו, חומר התרכובת הגופרית השופעת ביותר הכלול בשום טרי ויבש הוא אלין (S-allyl-I-cysteine ​​sulfoxide) [60,61]. אלין יכול להפוך במהירות לאליצין (דיאליל תיוסולפינאט)[61], שתואר כ-QSC עיקרי ודווח כאחד החומרים העיקריים האחראים לפעילות אנטי-ויראלית (33), אימונומודולטורי, אנטי דלקתי [62], נוגד חמצון [63], ותכונות פרמקולוגיות אחרות [61]. Alliin מכיל גם מרכיבים שאינם גופרית שכנראה יש להם תכונות סינרגטיות או תוספות עם OSCs [64].

מחקר ניסוי קליני אקראי כפול סמיות העריך את ההשפעה של תמצית שום על הסרוםדַלַקתִיסמנים של 42 נבדקים שעוברים דיאליזה פריטונאלית (PD), טיפול באי ספיקת כליות. המטופלים קיבלו מנה של 400 מ"ג של תמצית שום סטנדרטית, שנעשתה בצורת טבליות הכוללות 1 מ"ג (1000 מק"ג) של אלאין. סכימת המינון בקבוצת המקרים (קבוצת תמצית שום) הייתה פעמיים ביום במשך 8 שבועות, בעוד שקבוצת הביקורת קיבלה טיפולים סטנדרטיים בתוספת פלצבו במהלך אותה תקופה. התוצאות הראו כי בחולים שקיבלו את תמצית השום, הסמנים הדלקתיים IL-6, C reactive protein (CRP) וקצב שקיעת אריתרוציטים (ESR) כולם הופחתו באופן משמעותי, בעוד שבקבוצת הפלצבו, ירידה משמעותית נצפתה רק ב-IL-6. עם זאת, הערכה של השפעות אלו בניסויים גדולים יותר מומלצת בחום [4].

3.2.2. אסטקסנטין

לצבע הקרוטנואיד Xanthophyll יש תכונות מועילות, כולל תכונות אנטי סרטניות, נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות. המקור הנפוץ ביותר לאסטקסנטין (AST; 3,30 -dihydroxy-, '-carotene-4,40 -dion) בשימוש בתוספי תזונה מתקבל מאצת Haematococcus [65]. מינהל המזון והתרופות (FDA) של ארצות הברית של אמריקה קיבל אסטקסנטין כחומר תזונתי [66]. מחקרים בבני אדם גילו ירידה ניכרת במערכת ההפעלה, דיסליפידמיה ודַלַקתִיסמנים לאחר מתן פומי של אסטקסנטין. הערכה קלינית של קיבהדַלַקתִיסמנים ביולוגיים בוצעו בנבדקים עם דיספפסיה תפקודית שטופלו באסטקסנטין וחשפו עלייה משמעותית בתאי CD4 פלוס וירידה בתאי CD8 פלוס T ב-21 חולים עם הליקובקטר פילורי (H. pylori) שטופלו ב-40 מ"ג של אסטקסנטין מדי יום ו-23 חולים היו. נתן פלצבו, ולכן החוקרים הציעו שהבדלים אלו הצביעו על שינוי גדול יותר בתגובה חיסונית הומורלית במקום תגובה ציטוטוקסית [67]. יתרה מכך, הם הסבירו שבמודלים של בעלי חיים, שבהם ניתן לתקן את התזונה ללא נוגדי חמצון, לאסטקסנטין הייתה השפעה עצומה על דלקת ועל צפיפות הליקובקטר פילורי [68].
כמו כן, נערך ניסוי אקראי מבוקר פלצבו כדי לחקור את הפעולה האפשרית של מתן אסטקסנטין על חמצון שומנים, רמות אדיפונקטין, בקרת גליקמי, מדדים אנתרופומטריים ורגישות לאינסולין בנבדקים עם T2DM, שהוא גורם נפוץ ומניע לכליות.נֵזֶק. בקבוצת המחקר, לאחר 8 שבועות של מתן אסטקסנטין של 8 מ"ג, ריכוז האדיפונקטין בסרום עלה והייתה ירידה במסת השומן בגוף הקרביים (p < 0.01),="" טריגליצרידים="" בסרום,="" בצפיפות="" נמוכה="" מאוד.="" רמות="" כולסטרול="" ליפופרוטאין="" (vldl-c)="" ולחץ="" דם="" סיסטולי="" [5].="" החוקרים="" הציעו="" כי="" astaxanthin="" עשוי="" לספק="" יתרונות="" כלי="" דם="" ולהפחית="" את="" האינדיקטורים="" של="" מערכת="" ההפעלה="" ודלקת="" [69];="" עם="" זאת,="" התוצאות="" שלהם="" הראו="" כי="" ל-12="" מ"ג="" אסטקסנטין="" פומי="" ליום="" במשך="" 12="" חודשים="" לא="" הייתה="" השפעה="" גדולה="" על="" נוקשות="" העורקים,="" מערכת="" ההפעלה="" או="" הדלקת="" אצל="" מושתלי="" כליה="" [70].="" עם="" זאת,="" הוכח="" במודלים="" של="" בעלי="" חיים="" כי="" לאסטקסנטין="" יש="" השפעה="" מגנה="" על="" נזק="" לכליות="" על="" ידי="" ויסות="" דלקת="" (השראת="" תאי="" cd8="" פלוס="" t)="" [71]="" ומסלולי="" nrf2/keap1="" ו-ros="" הקשורים="" ללחץ="" חמצוני="" [72].="" לפיכך,="" למרות="" שאסטקסנטין="" הוכיח="" השפעות="" נוגדות="" חמצון,="" אנטי="" דלקתיות="" והגנה="" על="" כלי="" דם="" על="" פתולוגיות="" שונות,="" מחקרים="" נוספים="" יהיו="" מעניינים="" כדי="" להבהיר="" את="" יכולתו="" לשפר="" פתוגנזה="" של="" ckd="" בבני="">

3.2.3. בייקלין

זהו גליקוזיד פלבון מבודד משורשי Scutellaria baicalensis. מחקרים קליניים עם בייקלין כטיפול משלים התמקדו בתפקודי ההגנה בפיברוזיס בכבד, קוליטיס כיבית וסוכרת [73,74]. מחקרים רבים חקרו את הפוטנציאל של בייקלין בטיפול בנבדקים עם פגיעה כלייתית מוקדמת בסוכרת [75]. השפעת baicalin נותחה בנבדקים עם נפרופתיה סוכרתית במינון של 800 מ"ג שלוש פעמים ביום, בעוד שקבוצת הביקורת קיבלה פלצבו. שתי הקבוצות טופלו

ולמד 6 חודשים. התוצאות הצביעו על כך שלבאיקלין היה פוטנציאל להפחית את רמת הפרוטאוריה ולשפר את תפקוד הכליות של נבדקים עם סוכרת, שכן לאחר נטילת טיפול בביקלין, ריכוזי הסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) והגלוטתיון פרוקסידאז (GSH-px) בחולים היו מוגברים בעליל. ופעילות האלדוזה רדוקטאז (AR), NF-κB ותכולת גורם הגדילה של כלי הדם (VEGF) הצטמצמה במידה ניכרת. תוצאות אלו הוכיחו כי בייקלין במינון של 800 מ"ג שלוש פעמים ביום יכול להפחית את חדירות כלי הדם הכלייתיים, לשפר את תפקוד הכליות של נבדקים עם נפרופתיה סוכרתית, ולעכב את התקדמות הנפרופתיה הסוכרתית דרך מסלול הפוליול, ולחץ נוגד חמצון, אנטי- מסלולים דלקתיים ואחרים. יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את ההשפעות המגן על הכליות של בייקלין באמצעות מנגנונים אחרים [8].

מחקר קליני נועד להעריך את הפעולות של baicalin על AKI באלח דם בילדים. מחקר קליני זה כלל 50 מטופלים ילדים עם אבחנה של אלח דם, 25 מהם קיבלו טיפול משלים של בייקלין פומי למשך 15 ימים ו-25 המטופלים האחרים קיבלו רק טיפולים סטנדרטיים. התוצאות שלהם הראו שלא ריכוזי החנקן של אוריאה בדם (BUN) ולא ריכוז הקראטינין בסרום של קבוצת הביקורת השתנו באופן משמעותי לאחר הטיפול הבסיסי, אך הם ירדו במידה ניכרת בקבוצת הטיפול המשלים ב-baicalin. ניתן להניח, בהתבסס על שני מדדים אלו, כי התפקוד הכלייתי של קבוצת הבייקלין השתפר, ככל הנראה עקב הטיפול המשלים בבייקלין. לכן, בייקלין עשוי להפחית את AKI בחולים ילדים עם אלח דם. למרות שמחקר זה הוכיח את ההשפעה המגנה של בייקלין נגד AKI בקבוצת מחקר זו, שהוצגה כירידה ברמות BUN וקריאטינין, המחברים לא דיווחו על המינון שניתן ולכן יש להעריך את המינון המתאים והסיבוכים הסבירים במחקרים הבאים [ 76].

3.2.4. בטליין

NPC נוסף עם תכונות מעניינות במחלת כליות הוא betalain. בטלאינים מחולקים לשתי קבוצות: בטסיאנינים, המייצרים גוונים אדומים ונוצרים על ידי עיבוי של מבנה ציקלו-DOPA (דיהידרוקסיפנילאלנין) עם חומצה בטאמית, ובטקסאנטינים, המייצרים צבע צהוב ומסונתזים מתרכובות אמינו שונות וחומצה בטאלאמית [77 ]. ניסוי קליני מוצלב ניסח אם למתן תזונתיים של תמצית עשירה ב-betain מסלק אדום ותמצית עשירה בטשיאנין של פירות Opuntia stricta יש את היכולת לווסת ביטוי גנים/חלבון בחולי מחלת עורקים כליליים (CAD). CKD הוא גורם סיכון מרכזי ל-CAD. חולים עם CKD מציגים שכיחות גבוהה של יתר לחץ דם, ומחלות לב וכלי דם (CVD) הן הגורם המוביל לתחלואה ולתמותה בחולים אלו. השכיחות הגבוהה של גורמי סיכון מסורתיים ל-CAD, כגון סוכרת ויתר לחץ דם, פירושה שחולים כאלה נחשפים גם לגורמי סיכון לא מסורתיים הקשורים לאורמיה, לרבות דלקת, עקה חמצונית ומטבוליזם לא תקין של סידן-זרחן [78].

בניסוי מוצלב אקראי, 48 גברים חולי מחלת עורקים כליליים קיבלו כ-50 מ"ג של betalain או betacyanin מדי יום במשך שבועיים בשלוש הזדמנויות מופרדות על ידי תקופות כביסה. המטופלים חולקו לשלוש קבוצות בהתאם לתוסף: תוסף עשיר ב-betain של סלק אדום (Beta vulgaris), תוסף עשיר ב-betacyanin של קקטוס אגס קוצני (Opuntia stricta), ותרופת פלצבו. התוצאות הראו כי betalain הגדיל את הסירטוין-1 (SIRT1) והפחית את קולטן LDL מחומצן דמוי לקטין 1 (LOX1) וחלבון C רגיש מאוד (hs-CRP) בתאי הדם המונו-גרעיניים (PBMCs) של חולים. תוצאות אלו עשויות לנבוע מהפחתה במערכת ההפעלה ודלקת באמצעות התכונות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות של הבטאלאינים. לפיכך, בטאלאינים עשויים להיות חלופות מבטיחות להשלמת טיפולים במערכת ההפעלה, דלקת ומחלות הקשורות להזדקנות. עם זאת, ניתוחים נוספים נחוצים כדי לקבל הבנה מעמיקה יותר של התפקודים הפיזיולוגיים הספציפיים שלהם [9,79,80].

3.2.5. מיץ סלק

זה מקור לחנקות אנאורגניות מרוכזות. מחקר אחד על חולי CKD (CKDStage II-IV לפי הנחיות K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative) מאת Kemmner וחב'. הציע כי מתן מיץ סלק עם עומס חנקה של 300 מ"ג לתשעה חולים העלה את ריכוזי תחמוצת החנקן (NO) והפחית את אינדקס ההתנגדות הכלייתית (RRI), שהם סמנים פרוגנוסטיים לתמותה קרדיווסקולרית, בהשוואה לפלסבו [10]. תוצאה זו הייתה ברורה יותר בקרב חולי CKD עם ירידה בתפקוד הכליות ונוקשות עורקים מוגברת, עם ערכי GFR מתחת לטווח התקין. ערך מופחת זה נגרם בעיקר על ידי ליקוי כליות סוכרתי או יתר לחץ דם, שניהם גורמים האחראים לתוצאה העוקבת של אי ספיקת כליות. בהשוואה לביקורות, רמות הקראטינין, האשלגן וה-GFR בסרום בסרום לא השתנו במידה ניכרת לאחר בליעת מיץ סלק. ריכוז/רמת האשלגן בסרום היה דומה לקבוצת הפלצבו. התוצאות קבעו שהפעולה המשופרת של Beta vulgaris היא אפשרות טיפולית מועילה במדדים של תפקוד כליות, מפחיתה את השיעור ההדרגתי של נזק לכליות ותמותה לאחר מכן בקבוצות בסיכון גבוה הכוללות חולי יתר לחץ דם וסוכרתיים עם נפרופתיה [10].

3.2.6. ברברין (BBR)

זהו אלקלואיד איזוקינולין והוא התרכובת הפעילה העיקרית המבודדת מ-Rhizoma coptidis ו-Cortex Phellodendron. ניתוחים חדשים הוכיחו שלברברין יש יתרונות תרופתיים רבים, כמו הורדת רמת הגלוקוז בדם, פעילות נוגדת חמצון, ויסות שומנים בדם, הפחתת דלקת ורגישות מוגברת לאינסולין, ובכך לשפר את העמידות לאינסולין [81,82]. לאחרונה, היא תוארה כתרופה פוטנציאלית נגד נפרופתיה סוכרתית [83]. יחס מיקרואלבומין/קריאטינין בשתן (UACR) ו-GFR הם אינדיקטורים משמעותיים המשמשים להערכת מצבה של נפרופתיה סוכרתית. ניסוי קליני מבוקר אקראי נערך על מנת לבחון את ההשפעות של ברברין משפיע על סרום Cys C ו-UACR בחולים עם T2DM. החוקרים ניתנו ברברין במינון של 0.4 גרם שלוש פעמים ביום למשך תקופה של 6 חודשים. התוצאות שלהם הראו כי ברברין שיפר מחלת כליות סוכרתית על ידי הפחתת UACR וסרום Cys C בחולי T2DM, והתוצאות היו מובהקות סטטיסטית. עם זאת, הכותבים ציינו כי מספר המקרים במחקר שלהם היה קטן ותקופת התצפית לא הייתה ארוכה מספיק, ולכן הכרחי לאמת את היעילות והבטיחות לטווח ארוך של ברברין בהתקדמות של CKD [11]. ברברין הוכח כמגן על תאי צינורי כליה מפני פגיעה בהיפוקסיה/חמצן מחדש באמצעות Sirt1 [84].

3.2.7. קורדיצפין

זוהי תרכובת פעילה שמקורה באופן טבעי המיוצר על ידי Cordyceps militaris, השייכת למשפחת Clavicipitaceae. זוהי פטרייה עם היסטוריה ארוכה של שימוש נפוץ ברפואה המסורתית ולתרכובת הספציפית שלה, קורדיצפין, יש מספר תכונות מקדמות בריאות, כולל השפעות אנטי סרטניות, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות, נוגדות סוכרת והשפעות נוגדות השמנת יתר [85-87]. יתר על כן, השפעות נוגדות סוכרת והשפעות הגנה על הכליות יוחסו לקורדיצפין במחקרים ניסיוניים [88]. במחקר קליני עם חולי CKD, Cordyceps militaris ניתנה במינון של 100 מ"ג מדי יום והשוותה לפלסבו (קבוצת ביקורת). Cordyceps militaris הפחית את ריכוז החלבון של TLR4, NF-κB p65, COX2, IL-1 ו-TNF-. התוצאות שלהם הראו כי eGFR השתפר במידה ניכרת בהשוואה לקבוצת הביקורת לאחר 3 חודשי טיפול. זה הראה ש-Cordyceps militaris שיפר את ה-eGFR של חולי CKD, והתוצאות הצביעו על כך ש-Cordyceps militaris משפר את תפקוד הכליות ושולט ברמות הדם של חלבון בשתן, BUN וקריאטינין. מחקר זה סיפק תמיכה לאפשרות ש-Cordyceps militaris שלט באבולוציה של CKD על ידי שליטה במסלול איתות החיזור TLR4/NF-κB [12].

3.2.8. כורכומין

זהו מרכיב של כורכום (Curcuma longa). כורכומין (דיפרולואילמתאן) הוכח כחוסם TNF במבחנה ובאינבו; עם זאת, רק מספר מצומצם של ניתוחים אישרו שכורכומין יעיל בהפחתת רמות TGF-, IL-8 ו-TNF- במחקרים פרה-קליניים [89] וקליניים [90]. ישנם מספר גורמים המעורבים בפתוגנזה של נזק כלייתי סוכרתי, אך TGF- נחשב לשחקן מפתח בהתקדמות הפעולות לקראת ESRD. במחקר אקראי מבוקר פלצבו כפול סמיות, נחקרו ההשפעות של כורכום על רמות TGF-, IL-8 ו-TNF-, כמו גם פרוטאינוריה בשתן ובנסיוב, בחולים עם נפרופתיה T2DM (n=20) וקבוצת בקרה (n=20). בנפרד, נבדקי קבוצת הבדיקה קיבלו כמוסה אחת המכילה 500 מ"ג כורכום, 22.1 מ"ג מהם היה המרכיב הפעיל כורכומין, שניתנה עם כל ארוחה (שלוש כמוסות ביום) למשך חודשיים. התוצאות שלהם הוכיחו שערכי TGF-ו-IL-8 בסרום היו נמוכים משמעותית לאחר מתן כורכום וכי תוספת כורכום לטווח קצר יכולה להפחית חלבון. יתר על כן, הם לא דיווחו על תופעות לוואי כלשהן הקשורות לצריכת כורכום במהלך 2-משך הניסוי של חודש [17]. ה-ROS המוגבר עלול לגרום לייצור IL-8 ולגרום להפחתת רמות הגלוטתיון, אשר עשויה לנבוע ממערכת הפעלה מוגברת הנגרמת על ידי דלקת בחולי ESRD עם וללא סוכרת [91]. בנוסף, חוסר איזון חיזור תורם באופן חשוב לייצור TGF [47], שנחשב זה מכבר כמתווך מרכזי של פיברוזיס כליות.

מחקר אחר הציע את היעילות והבטיחות האפשריות של כורכום בהפחתת גרד אורמי (UP) ו-hs-CRP בחולי ESRD. עם זאת, הכותבים תיארו כי יידרש גודל מדגם גדול יותר ותקופת טיפול ארוכה יותר כדי לאשר בנוסף את היעילות והבטיחות לטווח ארוך של הוספת כורכום באוכלוסיית המודיאליזה (HD) [18]. סקירה הראתה שכורכומין, כנוגד חמצון, מפחית דלקת בכליות ויכול למנוע את הסיבוכים המזיקים של סוכרת [92]. הוכח שזהו טיפול עזר בטוח לשיפור פרוטאינוריה מאקרוסקופית בחולי T2DM [93].

מחקרים אחרים הראו גם שכורכומין היה טיפול אדג'ובנטי יעיל להפחתת פרוטאינוריה מקרוסקופית, כפי שהוכח בניסוי קליני אקראי כפול סמיות שבוצע על 46 חולים עם T2DM. במחקר זה, החולים קיבלו 500 מ"ג (כמוסה אחת) של כורכומין שלוש פעמים ביום לאחר ארוחות במשך 16 שבועות. [94]. החוקרים מזכירים שטווח הפרוטאוריה המתמשך היה קשור קשר הדוק לרמת ההידרדרות של פינוי קריאטינין; כורכומין הפחית את פינוי הקראטינין, וכתוצאה מכך פגיעה איטית יותר בתפקוד הכליות ואולי, היפוך של פגיעה פיברוטית [94]. תוספת של 6 גרם של כורכום העלתה את רמות האינסולין בסרום לאחר הארוחה, אך לא נראה שהשפיעה על רמות הגלוקוז בפלזמה או על האינדקס הגליקמי באנשים בריאים. תוצאות אלו מצביעות על כך שכורכום עשוי לעורר הפרשת אינסולין [95]. מצד שני, במחקר פיילוט, החוקרים הדגימו כי כורכומין הפחית חמצון שומנים בפלסמה של אנשים עם CKD פרוטאינורי לא סוכרתי או סוכרתי והגביר את הפעילות נוגדת החמצון בנבדקים עם CKD חלבוני סוכרתי, והוכיחו שלמתן תזונתי של כורכום יש השפעה נוגדת חמצון פוטנציאלית בחולים עם CKD חלבוני ללא סוכרת או סוכרתית [15].

בנוסף, מחקר אקראי מבוקר פלצבו בדק את ההשפעות של כורכומין וקוורצטין על תפקוד מוקדם של השתל ב-43 מקבלי כליות תלויי דיאליזה. כמוסה בודדת של כורכומין (480 מ"ג) וקוורצטין (20 מ"ג) ניתנה לחולים במשך חודש אחד לאחר פעולת ההשתלה. המסיתים של דו"ח זה הגיעו למסקנה שכורכומין וקוורצטין עשויים לשחזר תוצאות מוקדמות בהשתלת כליה גופנית, אולי באמצעות הפעלה של heme oxygenase-1 (HO-1) [19]. שימוש סביר בתכונות המועילות של ביופלבנואידים אלה הוא הפעלה של HO-1, אנזים שניתן להשראת המייצר פחמן חד חמצני. לגירוי של HO-1 בהשתלת איברים יש את היכולת להפחית את הנזק לאיסכמיה-פרפוזיה (IR) ואת חסינות אלו. יתר על כן, כורכומין גרם ל-HO-1 mRNA בתאי כליה פרוקסימליים של צינורית אנושית [96], ואינדוקציה זו עשויה להיות תלויה בגורם השעתוק של גורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2 (Nrf2) [97].

באותו אופן, מתן כורכום לטווח קצר עשוי להפחית המטוריה, פרוטאינוריה ולחץ דם סיסטולי בנבדקים עם דלקת זאבת חוזרת או עקשנית, כפי שנקבע בניסוי אקראי ומבוקר פלצבו של 24 חולים עם פתולוגיה זו שהוכחה בביופסיה. כל חולה בקבוצת הבדיקה קיבלה כמוסה אחת למשך 3 חודשים, המספקת 500 מ"ג כורכום, 22.1 מ"ג מתוכם היה היסוד הפעיל כורכומין (שלוש כמוסות ביום). עם זאת, נדרשות בדיקות ארוכות טווח עם מינונים גבוהים יותר של כורכום כדי להבהיר את תוצאותיו על תפקוד הכליות של חולים כאלה ועל קצב ההתפתחות של CKD ממקורות שונים [17]. עם זאת, מחקר נוסף מומלץ להעריך את הבטיחות והיעילות לטווח הקצר והארוך של כורכומין בקבוצת מחקר זו [98].

3.2.9. Epicatechin-3-gallate, Epicatechin, Epigallocatechin

למרכיבים פוליפנולים (מצמח התה; Camellia sinensis) יש תכונות אנטי-דלקתיות, נוגדות חמצון ואנטי-מוטגניות גבוהות במערכות ביולוגיות שונות. פוליפנולים מציגים תכונות בריאותיות מועילות פוטנציאליות למחלות כרוניות, כולל CKD [99]. רוב המרכיבים בתה (בין 400 הכימיקלים שזוהו) הם תרכובות פוליפנוליות, במיוחד פלבנואידים שמקורם בצמח התה (Camellia sinensis), העשיר בקטצ'ין (תת-סוג פלבנואיד). שלושה קטכינים עיקריים שנמצאו בתה ירוק תוארו: אפיקטצ'ין, אפיגאלוקטצ'ין ואפיקטכין-3-גלאט (EGCG). הקטצ'ין הנפוץ והנחקר ביותר הוא EGCG [99]. בתקופה האחרונה, נבדק השימוש הפוטנציאלי ב-EGCG בטיפול ומניעה של מחלות כליה רבות, הקשורות לעיתים קרובות לדלקת וללחץ חמצוני [100].

הפעילויות נוגדות החמצון, האנטי דלקתיות והאנטי אפופטוטיות של EGCG מעניקות תקווה חזקה לשימוש בו כגישה חלופית לניהול או מניעה של מספר מחלות כליה. ההשפעות המועילות של EGCG מתווכות על ידי המנגנונים המולקולריים הבסיסיים, בעיקר על ידי עיכוב ישיר של מתח או ייצור יתר של ROS המושרה על ידי גירוי; בנוסף, זה עלול להשפיע על קומפלקס Nrf2-Keap1-Cul-3, וכתוצאה מכך טרנסלוקציה גרעינית של Nrf2 חופשי, שלאחר מכן נקשר לאלמנט התגובה נוגד החמצון (ARE) בתוך אזור המקדם של הגנים הציטו-פרוטקטיביים ואלו המקודדים לאנזימים נוגדי חמצון, אשר מווסתים גם הם על ידי מסלולי איתות NF-κB. עם זאת, רוב המחקרים המשתמשים ב-EGCG או בתה ירוק במחלות כליה היו במודלים של בעלי חיים או בתרביות תאים. לכן, יש צורך במחקרים קליניים כדי לקבל תמיכה מדעית לתכונות ההגנה מחדש של EGCG על פתולוגיות כליות [101,102].

במחקר אחר, המחברים העריכו את האפשרות להשתמש בתערובת של EGCG ותמצית אמלה (AE) המתקבלת מ- Emblica Officinalis, דומדמנית הודית, בטיפול בנבדקים אורמיים עם T2DM. טבלית EGCG/AE ניתנה דרך הפה (טבליה אחת שלוש פעמים ביום) לחולי סוכרת אורמית במשך 3 חודשים, תוך שימוש במינון יומי כולל של 300 מ"ג EGCG ו-300 מ"ג AE ליום. התוצאות הראו ש-1:1 EGCG/AE שיפרו סמנים ביולוגיים לסוכרתיים, הגנה נוגדת חמצון ואת האינדקס האטרוגני בנבדקים עם סוכרת אורמית. בהתבסס על תוצאות אלו, החוקרים הגיעו למסקנה של-EGCG ו-AE יש פוטנציאל לשימוש אדג'ובנטי בטיפול בחולי סוכרת במצב אורמי [21,103].

3.2.10. רימון (Punica granatum)

פרי המוגדר כ"תרופה בפני עצמה" שנכלל זה מכבר בתרופות מסורתיות למטרות מניעה וטיפוליות [83]. יש לו תכולה גבוהה של פוליפנולים, אלקלואידים ואנתוציאנינים (נוגדי חמצון פלבנואידים), אשר יעילים מאוד בניקוי רדיקלים חופשיים [104,105]. ההשפעות המגנות על הכליות של תמצית רימונים על התפתחות ליתיאסיס המכילה סידן בחולים בגילאי 18 עד 70 שנים עם היווצרות אבנים חוזרת נסקרו רפואית. מתן יומי של תמצית רימונים עורר עלייה משמעותית בפעילות סרום paraoxonase1 (PON1), יחד עם ירידה ברוויה העל של סידן אוקסלט. PON1 הוא מרכיב אנטי טרשת עורקים הקשור לליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL). תפקיד חשוב של PON1 הוא למנוע את החמצון של HDL וגם של LDL [106]. רמות נמוכות של PON1 נקשרו להיפרכולסטרולמיה, סוכרת ומחלות כלי דם. בתמיכת הממצאים שהוזכרו לעיל, החוקרים מציעים כי אסטרטגיה זו עשויה לשלוט בסיכון להתפתחות אבנים בכליות [23].

3.2.11. רזברטרול

זהו חומר פנולי (פוליפנול סטילבן שאינו פלבנואיד), והטרנס-איזומר נחשב לצורה הפעילה ביותר מבחינה ביולוגית. ניתוחים פרה-קליניים וקליניים רבים זיהו את התכונות האנטי-דלקתיות, האנטי-סוכרתיות, המגן על הכבד, המגן על העצבים, האנטי-סרטן, ונוגדי חמצון של רזברטרול (RSV; 3,5,40 -trihydroxystilbene). באופן דומה, תמיכה בבדיקות in vivo ו-in vitro של RSV בנזק כלייתי הצביע על כך שהוא יכול להפחית פיברוזיס, התרחבות מסנגיאלית, מערכת ההפעלה ורמות ציטוקינים דלקתיים תוך שיפור המבנה והתפקוד הכלייתי [107]. יתרה מזאת, במטרה להעריך את הפעולות של מתן RSV על ביטוי Nrf2 ו-NF-κB בחולים לא בדיאליזה עם CKD, החוקרים ביצעו ניסוי הצלבה אקראי כפול סמיות ב-20 מטופלים ללא דיאליזה עם CKD, ותוצאותיהם הראו כי למתן RSV במינון של 500 מ"ג ליום לתקופה של 4 שבועות לא הייתה פעילות נוגדת חמצון או אנטי דלקתית באותם נבדקים [108]. מצד שני, בניסוי אקראי כפול סמיות אחר, חולי דיאליזה פריטונאלית קיבלו מינון נמוך (150 מ"ג ליום) או גבוה (450 מ"ג ליום) של טרנס-רזברטרול במשך 12 שבועות, מה שהביא להגברה בממוצע הנטו. נפח ורמת אולטרפילטרציה (UF). יתרה מכך, סמנים ביולוגיים של אנגיוגנזה, VEGF, קינאז כבד עוברי-1 (Flk-1), ושיעור האנגיופואטין (Ang)-2 בשפכי דיאליזה פריטוניאליים (PDE) פחתו באופן ניכר בחולים שטופלו עם מינון גבוה של RSV, בעוד שרמות הקולטן לאנגיופואטין (Tie-2) והטרומבוספונדין-1 (Tsp-1) בשפכים הוגדלו עם טיפול ב-RSV. מידע זה מרמז שלמתן RSV היו תוצאות מגבירות אנגיוגנזה בחולי PD ותפקוד כלייתי מוגבר [26]. יתרה מכך, טיפול ב-RSV הפחית באופן משמעותי את ריכוזי הקראטינין בסרום ושמר את ה-GFR, דבר המצביע על שיפור בתפקוד הכליות. לכן, החוקרים הציעו ש-RSV הוריד את התנגודת לאינסולין ואת מערכת ההפעלה והגדיל את רמות ה-pAkt: Akt בטסיות הדם וסילוק אורטו-טירוזין בשתן [25].

כמו כן, בוצעה ניתוח של 24 חולים שאובחנו עם יתר לחץ דם בין גיל 45 ל-65 ועם נזק אנדותל בסיסי שהשתתפו בניסוי מוצלב אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו. לכל מטופל ניתנה מנה בודדת של טרנס-רזברטרול (300 מ"ג) או פלצבו. מדידות של לחץ דם (BP), לחץ דם סיסטולי של אבי העורקים (SBP) והתרחבות מתווכת זרימה ברכיאלית (FMD) נוטרו לפני ו-1.5 שעות לאחר ההתערבות. התוצאות העיקריות שדווחו היו ש-FMD גדל במידה ניכרת בקרב נשים אך לא גברים שקיבלו טרנס-רזברטרול. תוצאות אלו מצביעות על כך שחולים בעלי יתר לחץ דם עם הפרעה בתפקוד האנדותל, בעיקר נשים ואלה עם LDL-c גבוה, הראו שיפור בתפקוד האנדותל עם מינון בודד של טרנס-רזברטרול, אם כי לא היו שיפורים משמעותיים בטווחי לחץ הדם ההיקפיים והמרכזיים [27,109] .

יתר על כן, בניסוי קליני אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו שנערך ב-60 חולים עם אבחנה של T2DM ואלבומינוריה, רסברטרול ניתן באקראי במינון של 500 מ"ג ליום או פלסבו לתקופה של 90 יום, ולוזארטן היה בנוסף במינון של 12.5 מ"ג ליום לכל נבדקי המחקר. התוצאות שלהם הראו כי ריכוזי האלבומין/קריאטינין הממוצעים בשתן הופחתו באופן משמעותי בקבוצת ה-RSV, ופינוי אלבומין בשתן, גלוקוז בפלזמה בצום (FPG), אינסולין, הערכת מודל הומאוסטזיס של תנגודת לאינסולין (HOMA IR), והמוגלובין מסוכרר (HbA1c) כולם ירדו במידה ניכרת בקבוצת ה-RSV בהשוואה לקבוצת הפלצבו, בעוד שהאפקט נוגד החמצון של RSV הוערך על ידי מדידת רמות הסרום של SOD1, גלוטתיון פרוקסידאז (GSH-Px) וקטלאז (CAT). מטופלים שטופלו ב-RSV הראו עליות משמעותיות ברמות הסרום של SOD1, GSH-Px, CAT ו-NO בהשוואה לפלסבו, מה שמאשר את הפעולות נוגדות החמצון שלו. הכותבים הגיעו למסקנה ש-RSV יכול להיות יעיל כתוספת לחסמי קולטני אנגיוטנסין (ARBs) כדי להפחית את הפרשת אלבומין בשתן אצל נבדקים עם נפרופתיה סוכרתית [24].

כפי שצוין, נראה כי היתרונות הבריאותיים של RSV הם נרחבים, כאשר תופעות הלוואי המופחתות של RSV הופכות אותו לאופציה מעניינת לשימוש טיפולי המכוון לנזק כלייתי. עם זאת, מחקרים נוספים וניסויים קליניים הכרחיים להבנה מלאה של הפעולות של RSV על פגיעה כלייתית [107,110].

3.2.12. סולפורפאן

זהו רכיב ביו-אקטיבי המהווה מבשר של גלוקוזינולט בירקות ממשפחת המצליבים, במיוחד בנבטי ברוקולי צעירים (BS) [111,112]. הפעולות הסבירות של sulforaphane (SFN; 1-isothiocyanate-4-methyl-sulphinyl butane) ב-CKD כרוכות במניעה או הפחתה של פגיעה מבנית ושינויים בתפקוד הכלייתי; הפחתה של פרוטאינוריה על ידי מתן דלקת באמצעות ביטוי מוגבר של mRNA של Nrf2, NADPH quinone oxidoreductase 1 (NQO-1), HO-1 ו-SOD; והקטנת מערכת ההפעלה. יתרה מכך, התוצאות של מודלים פרה-קליניים רבים של מחלת כליות מצביעות על כך ש-SFN יכול לפעול במספר מסלולים בנזק לכליות, במיוחד בשיפור הדלקת ומערכת ההפעלה, ולכן יכול לייצג אסטרטגיית בחירה לשיפור הפרוגנוזה של חולי CKD על ידי מניעת התקדמות של CKD [113–115].

באותו אופן, תוספי BS כבר ממוסחרים זה מכבר עבור היתרונות הבריאותיים המבטיחים של SFN, אשר משרה את מסלול NrF2 ואת הגנים המכילים כימותרפיה במורד הזרם, כולל אנזימים שלב 2. רוב תוספי ה-BS הזמינים מסחרית מכילים BS ארוז כ-Glucoraphanin (GR), אשר עובר הידרוליזה ל-SFN על ידי מיקרוביוטת המעיים, אשר מגבירה באופן סינכרוני את פעילות הסרום של אנזימים שלב 2 כגון NQO1 וגלוטתיון S-transferase (GST), וגם איתות Nrf2. , במספר רקמות אנושיות. החוקרים הציעו שלמינונים נמוכים (30 מ"ג ליום) של GF יש פעולות הגנה כימיות חיוביות בבני אדם [99]. כמו כן, ההשפעות נוגדות החמצון מיוחסות ל-SF, כפי שהוצג בניסוי אקראי מבוקר פלצבו בחולים גברים שאובחנו עם כבד שומני. מחקר זה הציע שתוספי תזונה עם תמצית BS כולל מבשר ה-SF GR עשוי להצליח בשיפור תפקוד הכבד באמצעות הפחתה של מסלול מערכת ההפעלה [100]. באותו אופן, נערך מחקר קליני להערכת ההשפעות האנטי-דלקתיות של אבקת BS (BSP) עם תכולת סולפורפאן גבוהה, במסגרתו ניתחו החוקרים את הסמנים הביולוגיים הדלקתיים בחולים שאובחנו עם T2DM, אשר הוקצו אקראית לשלושה טיפולים קבוצות למשך 4 שבועות. הקבוצות קיבלו 10 גרם/יום BSP (n=27), 5 גרם/ד BSP (n=29), או פלצבו (n=25). התוצאות הראו שחלבון תגובתי C רגיש בנסיוב (hs-CRP) ואינטרלוקין-6 (IL-6) היו נמוכים יותר בקבוצה A (מנה של 10 גרם ליום) בהשוואה לקבוצת הביקורת לאחר התערבות. זה הצביע על כך של-BSP עשיר בסולפורפאן היו השפעות חיוביות על סמנים ביולוגיים דלקתיים בחולים עם T2DM [28]. מצד שני, מחקר קליני העריך את הפעולות של תוספת ממושכת עם BS על פרמטרים דלקתיים (TNF-, IL-6, IL-1 ו-CRP) ב-40 נבדקים בריאים בעלי עודף משקל. שלב הטיפול כלל מתן BS במינון של 30 גרם ליום למשך 10 שבועות ושלב המעקב היה 10 שבועות של התזונה הרגילה ובליעה חופשית של BS. התוצאות הראו כי ערכי IL-6 ו-CRP ירדו במידה ניכרת לאורך שלב הבקרה וכי ריכוזי הסמנים הדלקתיים נשמרו נמוכים [116]. בנוסף, החוקרים בחנו את ההשפעות האנטי-דלקתיות של SF במחקר אקראי מבוקר בקרב צעירים בריאים והדגימו את ההשפעות של ירקות ממשפחת המצליבים עם תכולת SF גבוהה על פרמטרים דלקתיים ספציפיים בסרום, במיוחד הירידה ב-IL-6, CRP, וקולטן TNF מסיס (sTNFRI), תוך הקפדה להזכיר שריכוזים אלו היו גבוהים יותר בקרב אנשים עם גנוטיפים של GSTM 1-null [117].

4. דיון

מחלת כליות מתפתחת בדרך כלל עם הזמן, ולכן היא לא מאובחנת לעתים קרובות עד מאוחר יותר, כאשר תפקוד הכליות נפגע באופן חמור. מבחינה פתופיזיולוגית, CKD הוא תוצאה של נגעים פתולוגיים רבים המבטלים חלק מהנפרונים; לאחר מכן, הנפרונים מפצים יתר על המידה עם סינון יתר. עם הזמן נוצרים יתר לחץ דם גלומרולרי, אלבומינוריה ואובדן פעילות הכלייתית. הלחץ הגלומרולרי המוגבר גורם לפגיעה באנדותל נימי הגלומרולרי, פגיעה בפודוציטים המצפים את הנימים וחדירות מוגברת של המקרומולקולות. [118,119]. בנוסף, מעורבים מתונים פרו-דלקתיים מוגברים המעוררים שגשוג תאים פיברוטיים. יתר על כן, העלייה במולקולות ECM גורמת להתפתחות של צלקות ונזק לכליות [120]. נכון לעכשיו, קיימות גישות טיפוליות ל-CKD, כאשר כל האלטרנטיבות מכוונות לביטול או מניעת הידרדרות ההפרעה, כולל תרופות, טיפול שמרני, דיאליזה והשתלה [121].

מחקרים המליצו כי דיאטות עשירות בירקות ופירות עוזרות לשלוט במשקל הגוף ולהגן מפני הפרעות כרוניות, כולל מחלות מטבוליות וכלי דם, סרטן ו-CKD [20,122,123]. רק מספר מצומצם של ניסויים ניתחו תוספי תרכובת ביו-אקטיבית בבני אדם. יש לבצע מחקר נוסף כדי לקבוע את המינון ושיטת הניהול הטובים ביותר של תרכובות ביו-אקטיביות [114,115]. יתרה מזאת, חקירות עתידיות צריכות להיות מכוונות לניתוח מנגנוני האיתות/סלולר המסוימים המווסתים על ידי תרכובות ביו-אקטיביות התורמות למניעה או להחלשה של נזק לכליות. יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את הפרמטרים הפרמקוקינטיים של תרכובות ביו-אקטיביות, כגון מסלול הניהול האידיאלי, מינון וזמינות ביולוגית, מטבוליזם, פיזור רקמות ופינוי, ופרמטרים פרמקודינמיים, כגון מנגנוני הפעולה המולקולריים של תרכובות ביו-אקטיביות. להוכיח את יעילותם ובטיחותם בטווח הקצר והארוך במחקרים קליניים.

5. מסקנות

סקירה זו מדגישה את התפקוד המועיל של תרכובות צמחי מרפא ביו-אקטיביים בשיפור תפקוד הכליות. נראה שלתרכובות טבעיות שהוסברו בדוח זה יש כמה יתרונות בשיפור מערכת ההפעלה, דלקת ויכולת נוגדת חמצון. מספר NPCs מפחיתים פיברוזיס עקב מערכת ההפעלה המושרה על ידי היפרגליקמיה, מחלישים פרוטאינוריה, מורידים המטוריה ולחץ דם סיסטולי ומפעילים השפעות אנטי-נפרוטוקסיות, ולפיכך הם מבטיחים כלים טיפוליים להפחתת או למנוע את הופעתה והתקדמותה של פתוגנזה של KD. תרכובות ביו-אקטיביות טבעיות נחשבות לביצוע פעולות חשובות בתוך המסלולים המכניסטיים ובעלות תכונות קליניות מבטיחות; עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבל הבנה מעמיקה יותר של הפונקציות הפתופיזיולוגיות הספציפיות שלהם, ומומלצת בחום הערכת השפעות אלו בניסויים גדולים יותר.

תרומות מחבר: מושגיות, LA-C., ו-MLM-F.; מתודולוגיה, GTG-M.; EAG-M.; IG-V.; אימות, LA-C.; GTG-M. ו-MLM-F.; ניתוח פורמלי, GTG-M.; LA-C.; IG-V.; חקירה, GTG-M.; DLD-A.; LA-C.; MLM-F.; EAG-M.; IG-V.; משאבים, MLM-F.; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, LA-C.; כתיבה-סקירה ועריכה, LA-C.; DLD-A.; MLM-F.; IG-V.; GTG-M.; הדמיה, LA-C.; MLM-F.; IG-V.; פיקוח, EAG-M.; ניהול פרויקטים, MLM-F. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד. מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני. הצהרת מועצת הביקורת המוסדית: לא רלוונטית. הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטית. הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטית. ניגודי אינטרסים: המחברים מצהירים שאין ניגוד עניינים.

לורנה אווילה-קרסקו 1,2,*, אלדה ארסאלי גרסיה-מיורגה 2, דייזי ל. דיאז-אווילה 2, אידליה גרזה-ולוז 1, מרגריטה ל' מרטינז-פיירו 1 וגואדלופה טי גונזלס-מטאו 3,4

1 מעבדה לרפואה מולקולרית, היחידה האקדמית לרפואת האדם ומדעי הבריאות, אוניברסיטת זקאטקס האוטונומית, Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6, Ejido la Escondida, Zacatecas 98160, מקסיקו;

2 היחידה האקדמית לרפואת האדם ומדעי הבריאות, המחלקה הטיפולית והפרמקולוגיה, האוניברסיטה האוטונומית של זקטקס, זקאטקס 98160, מקסיקו; emayorga3@gmail.com (EAG-M.);

3 מכון המחקר של לה פאז (IdiPAZ), בית החולים האוניברסיטאי לה פאז, 28046 מדריד, ספרד;

4 מחקר ביולוגיה מולקולרית, מרכז סברו אוצ'ואה, המועצה הספרדית למחקר מדעי (CSIC), 28049 מדריד, ספרד*

הפניות

1. אווילה-קרסקו, ל.; מג'אנו, פ.; Sanchez-Tomero, JA; סלגס, ר.; לופז-קבררה, מ.; אגילרה, א.; González Mateo, G. תרכובות צמחים טבעיים כמאפננים של מעבר אפיתל למזנכימלי. חֲזִית. פרמקול. 2019, 10, 715. [CrossRef]
2. Lv, JC; Zhang, LX שכיחות ונטל מחלות של מחלת כליות כרונית. עו"ד Exp. Med. ביול. 2019, 1165, 3–15. [CrossRef]
3. חן, ת"ק; קניסלי, ד"ה; Grams, ME אבחון וניהול מחלת כליות כרונית: סקירה. JAMA 2019, 322, 1294–1304. [CrossRef]
4. Zare, E.; אלירזאי, א.; בחטיארי, מ.; Mansouri, A. הערכת ההשפעה של תמצית שום על סמנים דלקתיים בסרום של חולי דיאליזה פריטונאלית: מחקר ניסוי קליני כפול סמיות אקראי. BMC Nephrol. 2019, 20, 26. [CrossRef] [PubMed] 5. Mashhadi, NS; זקרקיש, מ.; מוחמדיסל, י. זרעי, מ.; מוחמדשאהי, מ.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin משפר את חילוף החומרים של גלוקוז ומפחית את לחץ הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. אסיה פאק. ג'יי קלין. נוטר. 2018, 27, 341–346. [CrossRef] [PubMed]
6. שוקרי-משהדי, נ.; תחמסבי, מ.; מוחמדי-אסל, י. זקרקיש, מ.; Mohammadshahi, M. ההשפעות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות של תוספת אסטקסנטין על הביטוי של miR-146a ו-miR-126 בחולים עם סוכרת מסוג 2: אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו ניסוי קליני. Int. ג'יי קלין. תרגול. 2021, 75, e14022. [CrossRef] [PubMed]
7. דונג, ש.; Sun, L. תרופה סינית מסורתית בייקלין וטיפול באינסולין על תפקוד תאי בטא בלבלב בסוכרת מסוג 2 שאובחנה לאחרונה. סַנְטֵר. Med. 2013, 8, 348–350.
8. יאנג, מ.; קאן, ל.; וו, ל.; ז'ו, י.; Wang, Q. השפעת baicalin על תפקוד הכליות בחולים עם נפרופתיה סוכרתית והמנגנון הטיפולי שלה. Exp. ת'ר. Med. 2019, 17, 2071–2076. [CrossRef] [PubMed]

9. רחימי, פ.; מסבח-נמין, ס"א; אוסטדרהימי, א.; עבדימנש, ש; Separham, A.; Asghari Jafarabadi, M. Effects of Betalains על גורמי סיכון אתרוגניים בחולים עם מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים. פונקציית אוכל. 2019, 10, 8286–8297. [CrossRef]
10. קמנר, ש.; לורנץ, ג.; Wobst, J.; קסלר, ט.; וון, מ.; Günthner, R.; סטוק, ק.; היימן, יו.; Burkhardt, K.; באומן, מ.; et al. עומס חנקתי בתזונה מוריד את לחץ הדם ואינדקס ההתנגדות הכלייתית בחולים עם מחלת כליות כרונית: מחקר פיילוט. תחמוצת החנקן 2017, 64, 7-15. [CrossRef]
11. לי, ZY; ליו, ב.; ג'ואנג, XJ; שן, י"ד; טיאן, משאבי אנוש; ג'י, י.; לי, LX; Liu, F. השפעות של ברברין על רמות ציסטטין C בסרום ויחס אלבומין/קריאטין בשתן בחולים עם סוכרת מסוג 2. Zhonghua Yi Xue Za Zhi Chin. 2018, 98, 3756–3761. [CrossRef]
12. שמש, ט.; דונג, ו.; ג'יאנג, ג'; יאנג, ג'; ליו, ג'. זאו, ל.; Ma, P. Cordyceps militaris mejora la enfermedad renal crónica al afectar la vía de señalización redox TLR4/NF-κ B. Oxid Med. תא לונגב. 2019, 7850863. [CrossRef]
13. אלוורנגה, ל.; סלארולי, ר.; Cardozo, LFMF; סנטוס, ארס; דה בריטו, JS; קמפ, JA; רייס, ד.; de Paiva, BR; Stenvinkel, P.; לינדהולם, ב.; et al. השפעת תוספת כורכומין על הביטוי של גורמי שעתוק דלקתיים בחולי המודיאליזה: מחקר אקראי, כפול סמיות ומבוקר. קלינ. נוטר. 2020, 39, 3594–3600. [CrossRef]
14. פנהי, י.; קיאנפור, פ.; מוהטשמי, ר.; ג'עפרי, ר.; סימנטל-מנדיה, LE; Sahebkar, A. Curcumin מוריד שומנים בדם וחומצת שתן בנבדקים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: ניסוי אקראי מבוקר. J. Cardiovasc. פרמקול. 2016, 68, 223–229. [CrossRef]
15. Jiménez-Osorio, AS; García-Niño, WR; גונזלס-רייס, ש.; Álvarez-Mejía, AE; Guerra-León, S.; סלזאר-סגוביה, י. פלקון, I.; Montes de Oca-Solano, H.; מאדרו, מ.; Pedraza-Chaverri, J. ההשפעה של תוסף תזונה עם כורכומין על מצב חיזור והפעלת Nrf2 בחולים עם מחלת כליות כרונית חלבונית ללא סוכרת או סוכרתית: מחקר פיילוט. ג'יי רן. נוטר. 2016, 26, 237–244. [CrossRef] [PubMed]
16. Khajehdehi, P.; פקפטרת, מ.; Javidnia, K.; אזד, פ.; מלקמקאן, ל. נסאב, MH; Dehghanzadeh, G. תוסף אוראלי של כורכום מחליש פרוטאינוריה, משנה רמות גורם גדילה ואינטרלוקין-8 בחולים עם נפרופתיה סוכרתית גלויה מסוג 2: מחקר אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו. סקנד. J. Urol. נפרול. 2011, 45, 365–370. [CrossRef] [PubMed]
17. Khajehdehi, P.; זנג'נינג'אד, ב.; אפפלקי, ע.; נזריניה, מ.; אזד, פ.; Malekmakan, L. תוספת אוראלית של כורכום מפחיתה פרוטאינוריה, המטוריה ולחץ דם סיסטולי בחולים הסובלים ממחלת זאבת נפריטיס חוזרת או עקשנית: מחקר אקראי ומבוקר פלצבו. ג'יי רן. נוטר. 2012, 22, 50–57. [CrossRef]
18. פקפטרת, מ.; בסירי, פ.; מלקמקאן, ל. Roozbeh, J. השפעות של כורכום על גרד אורמי בחולי מחלת כליות בשלב סופי: ניסוי קליני אקראי כפול סמיות. J. Nephrol. 2014, 27, 203–207. [CrossRef]
19. שוסקס, ד.; לפייר, סי; קרוז-קוריאה, מ.; Muruve, N.; רוסריו, ר.; פרומקין, ב.; בראון, מ.; Copley, J. השפעות מועילות של הביו-פלבנואידים כורכומין וקוורצטין על תפקוד מוקדם בהשתלת כליה גופנית: ניסוי אקראי מבוקר פלצבו. השתלה 2005, 80, 1556–1559. [CrossRef] [PubMed]
20. בורחס, CM; פאפאדימיטריו, א.; דוארטה, דא; Lopes de Faria, JM; Lopes de Faria, JB השימוש בפוליפנולים של תה ירוק לטיפול באלבומינוריה שיורית בנפרופתיה סוכרתית: ניסוי קליני אקראי כפול סמיות. Sci. נציג 2016, 6, 28282. [CrossRef] [PubMed]
21. חן, ט.-ש.; ליאו, ש.-י.; וו, ה.-צ.; צאי, פ.-ג'; צאי, צ'-ח; Huang, C.-Y.; צ'אנג, י.-ל. יעילות תמצית Epigallocatechin-3-Gallate ו-Amla (Emblica Officinalis) לטיפול בחולי סוכרת-Uremic. J. Med. אוכל 2011, 14, 718–723. [CrossRef]
22. אושידה, י.; סוגנומה, ח.; Yanaka, A. מבשר sulforaphane במינון נמוך גלוקורפנין כתוסף תזונה משרה אנזימים כימו-פרוטקטיביים בבני אדם. מזון נוטר. Sci. 2015, 6, 1603–1612. [CrossRef] 23. טרייסי, CR; הנינג, JR; ניוטון, MR; אבירם, מ.; Zimmerman, MB מתח חמצוני ונפרוליתיאזיס: מחקר פיילוט השוואתי העריך את ההשפעה של תמצית רימונים על גורמי סיכון לאבנים ורמות גבוהות של עקה חמצונית של יוצרי אבנים ובקרות חוזרות. Urolithiasis 2014, 42, 401–408. [CrossRef] 24. Sattarinezhad, A.; Roozbeh, J.; שירזי יגנה, ב.; עומרני, GR; Shams, M. Resveratrol מפחית אלבומינוריה בנפרופתיה סוכרתית: ניסוי קליני אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו. סוכרת Metab. 2019, 45, 53–59. [CrossRef] [PubMed] 25. Brasnyó, P.; מולנר, ג'ורג'יה; מוהאס, מ.; מרקו, ל.; לאצי, ב.; צ'ה, ג'; Mikolás, E.; Szijártó, IA; מרעי, א.; חלמאי, ר.; et al. Resvera-trol משפר את הרגישות לאינסולין, מפחית מתח חמצוני ומפעיל את מסלול האקט בחולי סוכרת מסוג 2. בר. י. נוטר. 2011, 106, 383–389. [CrossRef] [PubMed] 26. Lin, C.-T.; שמש, X.-Y.; לין, A.-X. תוספת של טרנס-רזברטרול במינון גבוה משפר את הסינון האולטרה בחולי דיאליזה פריטונאלית: מחקר פרוספקטיבי, אקראי, כפול סמיות. רן. לְהִכָּשֵׁל. 2016, 38, 214–221. [CrossRef] 27. Marques, BCAA; טרינדאד, מ.; אקינו, JCF; Cunha, AR; Gismondi, RO; Neves, MF; Oigman, W. השפעות מועילות של תוספת טרנס-רזברטרול חריפה בחולים עם יתר לחץ דם מטופלים עם הפרעה בתפקוד האנדותל. קלינ. Exp. יתר לחץ דם. 2018, 40, 218–223. [CrossRef] [PubMed]
28. מירמירן, פ.; בהדוראן, ז; Hosseinpanah, F.; Keyzadc, A.; Azizid, F. השפעות של נבט ברוקולי עם ריכוז גבוה של sulforaphane על סמנים דלקתיים בחולי סוכרת מסוג 2: ניסוי קליני מבוקר פלצבו כפול סמיות אקראי. J. Funct. מזונות 2012, 4, 837–841. [CrossRef] 29. Cockwell, P.; פישר, ל.-א. הנטל העולמי של מחלת כליות כרונית. Lancet 2020, 395, 662–664. [CrossRef] 30. Webster, AC; Nagler, EV; Morton, RL; מאסון, פ. מחלת כליות כרונית. Lancet 2017, 389, 1238–1252. [CrossRef] 31. Kovács, N.; נגי, א.; דומברדי, ו'; Bíró, K. Inequalities in the Global Burden of Chronic Kidney Disease Due to Type 2 Diabetes Mellitus: An Analysis of Trends from 1990 to 2019. Int. J. Environ. מילון בריאות הציבור 2021, 18, 4723. [CrossRef] [PubMed]