פרספקטיבות על הטיפול האורולוגי בחולי פרקינסון חלק 2

סקירה כללית של PD
אפידמיולוגיה של PD

PD משפיע על 1-2 לכל 1000 מהאוכלוסייה בכל עת. שכיחות PD עולה עם הגיל, היא משפיעה על 1% מהאוכלוסייה מעל גיל 60 (22). גיל ההתחלה החציוני הוא 60 שנים; משך המחלה הממוצע מאבחנה ועד מוות הוא 15 שנים.

יותר ויותר אנשים מכירים בכך ששמירה על גוף בריא ורגשות שליליים היא הגדרה מקיפה יותר לבריאות. אחד המרכיבים החשובים של בריאות גופנית הוא התפקוד הקוגניטיבי שלנו, במיוחד הזיכרון.

בשנים האחרונות, נבדקים רבים חקרו את הקשר בין שכיחות וזיכרון. מחקרים אלו מראים שמגוון מצבים יכולים להשפיע על תפקוד קוגניטיבי, כולל מחלות לב וכלי דם, סוכרת, נזק מוחי ודיכאון עמוק. מצד שני, הרגלי חיים שונים, כמו אכילה בריאה, פעילות גופנית, ניהול מתחים ומנוחה, משפיעים במידה מסוימת גם על היכולות הקוגניטיביות של אנשים, כולל זיכרון.

אכילה בריאה היא דרך מרכזית לשמירה על תפקוד קוגניטיבי וזיכרון. עלינו לצרוך מספיק סיבים תזונתיים, חלבון, ויטמינים, מינרלים וכו' כדי לשמור על בריאות טובה ולשפר את תפקוד המוח. בפרט, בחרו מזונות עשירים בנוגדי חמצון, כמו אוכמניות, אגוזי מלך, בקלה ועוד. מזונות אלו יכולים להתנגד לנזקי רדיקלים חופשיים ובכך להגן על הזיכרון שלנו.

בנוסף, פעילות אירובית היא גם גורם חשוב. פעילות גופנית מגבירה את הפלסטיות של המוח, מה שאומר שהמוח שלנו יכול לארגן את עצמו מחדש ולהתחבר לרשתות עצביות שונות בעבר. הפלסטיות הזו יכולה לעזור לנו להגיב מהר יותר וטוב יותר כשלומדים מידע חדש וגם יכולה לשפר את הזיכרון שלנו. זה מה שאנו מכנים בדרך כלל "קואורדינציה פיזית ונפשית", ופעילות גופנית יכולה לשפר את הבריאות הגופנית והתפקוד הקוגניטיבי שלנו.

ניהול מתח ושינה הם גם היבטים חשובים של בריאות גופנית וקוגניטיבית. למרות שמחקר ראשוני מצביע על כך ש-8 שעות שינה קבועות עשויות שלא להיות קשורות ישירות לבריאות המוח ולזיכרון, לניהול מתח יש קשר ישיר לתפקוד המוח של אנשים. מתח גורם למוח להפריש כימיקלים כמו קורטיזול, אשר יכול להשפיע באופן זמני על הקישוריות של רשתות עצביות, ובכך להשפיע על היכולת שלנו להתמקד ולזכור. לכן, עלינו ללמוד להפחית מתח, להבטיח שינה מספקת ולפתח הרגלים טובים, כמו תרגילים לחיזוק זיכרון והפחתת הפרעות של מכשירים אלקטרוניים.

לסיכום, למי שרוצה להיות בעל גוף בריא ותפקוד קוגניטיבי חזק, תזונה בריאה, פעילות גופנית מתונה, ניהול מתחים ושינה הם גורמי מפתח. כל אלו עשויים לתרום לבריאות הפיזית הכללית שלנו וכן לבריאות הזיכרון שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על תוספי תזונה כדי להגביר את הזיכרון

מין זכר מוכר כגורם סיכון בולט לפתח PD. הן השכיחות והשכיחות של PD גבוהים פי 1.5 עד 2.0 בגברים מאשר בנשים. הגיל בהופעה הוא 2.1 שנים מאוחר יותר בנשים (53.4 שנים) מאשר בגברים (51.3 שנים) (23).

נראה כי השכיחות הכוללת של PD נמוכה יותר במחקרי המזרח בהשוואה למערביים. במטה-אנליזה של 39 מחקרים אירופיים עד 2004, המחברים דיווחו על שיעור שכיחות של 108-257/100,000 כאשר חשבו רק על מחקרים באיכות גבוהה שהשתמשו בקריטריון אבחון סטנדרטי (24).

פתוגנזה של PD

המאפיינים הפתולוגיים העיקריים של PD הם אובדן של נוירונים דופמינרגיים עם דפיגמנטציה שלאחר מכן של substantia nigra pars compacta ונוכחות של גופי לואי (25).

נגעים מתרחשים בתחילה בגרעין המוטורי הגבי של עצבי הלוע הגלוסי והווגי וגרעין הריח הקדמי. לאחר מכן, אפורים גרעיניים ואזורי קליפת המוח הפגיעים פחות מושפעים בהדרגה (26).

נגעי חוט השדרה עשויים לתרום לתסמינים קליניים (כאב, עצירות, איזון ירוד, תלונות בדרכי השתן התחתונות והפרעות בתפקוד המיני) המתרחשים בשלבים הפרה-מוטוריים והמוטוריים של PD ספורדי (27). PD אינו עומד בקריטריונים מרכזיים שיש לאבחן כ פריונופתיה. עם זאת, צורות חריגות של א-סינוקלאין נראות להתפשט במוחם של חולי PD.

הממצא של גופי Lewy ו-a-synuclein מפקידים נוירונים עובריים פנימיים שהושתלו למעלה מעשור קודם לכן בסטריאטום יכול לתמוך בקיומו של פתוגן דמוי פריון כגורם ל-PD (28).

גורמי סיכון של PD

הופיעו מנבאים משמעותיים של PD (לפי סדר החוזק): שימוש בחומרי הדברה, היסטוריה משפחתית של מחלות נוירולוגיות והיסטוריה של דיכאון. ההסתברות החזויה ל-PD הייתה 92.3% (יחס סיכויים=12.0) כאשר כל שלושת המנבאים חיוביים (29).

גורמי סיכון פוטנציאליים נוספים כוללים רעלנים סביבתיים, תרופות, מיקרוטראומה מוחית, נזק מוקד-מוחי, ופגמים גנומיים (30). קיים קשר בין אנמיה שחווית בשלב מוקדם בחיים לבין התפתחות מאוחרת יותר של PD (31).

חשיפה לרעלים בסביבה נקשרה לניוון עצבי הקשור ל-PD, במיוחד מתכות כבדות, חומרי הדברה וסמים אסורים (32). מחלות זיהומיות מסוימות כגון גבשושית, קדחת ארגמן, שפעת, שעלת וזיהומי הרפס סימפלקס עשויים למלא תפקיד בהתפתחות PD (33).

תרומה גנטית ל-PD

A-synuclein (SNCA) היה הגן ל-PD הראשון שזוהה במשפחה איטלקית-אמריקאית גדולה (משפחת Contursi) עם תורשה אוטוזומלית דומיננטית (34). סה"כ 18 לוצי PD היו מועמדים באמצעות ניתוח קישור (PARK1-15) או מחקרי אסוציאציה ברחבי הגנום (PARK16-18).

מוטציות בתוך הגנים ב-6 מהלוקוסים הללו (SNCA,LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 ו-ATP13A2) הוכחו באופן סופי כגורמים לפרקינסוניזם משפחתי.

בנוסף, פולימורפיזמים נפוצים בתוך 2 מאותם גנים (SNCA ו-LRRK2) ושונות בשני גנים אחרים שלא הוקצו למקום PARK (MAPT ו-GBA) הם גורמי סיכון מאומתים היטב ל-PD (35).

מאפיינים קליניים של PD

PD מורכב ממגוון של תכונות מוטוריות ולא מוטוריות (טבלה 1). נוכחות של ברדיקינזיה, רעד במנוחה, נוקשות ואובדן רפלקסים יציבה הם התסמינים המוטוריים הנפוצים ביותר של PD, אם כי ניתן לזהות מאפיינים קליניים אחרים גם במהלך התקדמות המחלה. כגון הפרעות בתפקוד הבולברי, הפרעות נוירו-אופטלמולוגיות והפרעות בדרכי הנשימה (36).

רוב התסמינים הלא מוטוריים אינם מגיבים ללבודופה באופן מלא ומוצעים לבטא פתולוגיה חוץ-ניגרית. תסמינים אלו כוללים תסמינים אוטונומיים, שינה, תחושתיים ונוירופסיכיאטריים (37).

אבחון של PD

קריטריוני האבחון הקליניים של האגודה להפרעות תנועה (MDS) ל-PD הזכירו שהקריטריון החיוני הראשון הוא פרקינסוניזם, המוגדר כברדיקינזיה, בשילוב עם לפחות רעד אחד במנוחה או קשיחות.

לאחר שאובחן פרקינסוניזם, האבחנה של PD מבוסס קלינית מחייבת היעדר קריטריונים של הדרה מוחלטת, לפחות שני קריטריונים תומכים וללא דגלים אדומים (38). הקריטריונים והדגלים האדומים הללו מסוכמים בטבלה 2.

נפילות מוקדמות, תגובה ירודה ללבודופה, סימטריה של ביטויים מוטוריים, חוסר רעד וחוסר תפקוד אוטונומי מוקדם הם כנראה שימושיים בהבחנה בין תסמונות פרקינסוניות אחרות ל-PD.

בדיקת הלבודופה או אפומורפין ובדיקת חוש הריח מועילים כנראה בהבחנה בין PD מתסמונות פרקינסוניות אחרות (39). MRI מבני שימושי כדי להבדיל בין PD מצורות משניות ולא טיפוסיות של פרקינסוניזם.

123I-ioflupanesingle-photon emission computed tomography (SPECT) היא כלי תקף באבחנה מבדלת בין PD לבין רעידות לא ניווניות. לבבי 123I-metaiodobenzylguanindine SPECT ו-18F-FDG טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) יש פוטנציאל להבדיל בין PD מפרקינסוניזם לא טיפוסי (40).

אבחנה מבדלת

למרות שהגורם השכיח ביותר לפרקינסוניזם הוא PD, האבחנה המבדלת כוללת גורמים רבים אחרים לפרקינסוניזם. מלבד פרקינסוניזם המושרה על ידי תרופות, הקשור לשינויים הנגרמים על ידי תרופות במעגל הגנגלייה הבסיסי המשני לחסימת קולטנים דופמינרגיים, המחקים הנפוצים ביותר של PD הם תסמונות פרקינסון, כגון MSA ו-Supranuclearpalsy פרוגרסיבי, דמנציה עם גופי Lewy (DLB), פרקינסוניזם כלי דם. (VP), תסמונת פרקינסונית הקשורה למחלה מוחית (41).

ניהול PD

קיימות מספר תרופות זמינות לטיפול בליקויים מוטוריים ב-PD. ראשית, נעשה שימוש בתרופות המגבירות את רמות הדופמין במוח כגון Levodopa. בנוסף, נעשה שימוש בתרופות המחקות דופמין כמו אגוניסטים של דופמין.

לבסוף, נעשה שימוש בתרופות המעכבות פירוק דופמין. מעכבי MAO-B יכולים לעכב את הפעילות של מונואמין אוקסידאז B. בדרך כלל, מעכבי MOA-B מפחיתים את הסימפטומים של PD. Selegiline או deprenyl הוא אחד המעכבים של MOA-B שפעיל מאוד נגד PD יחד עם levodopa. Tolcapone גם מפחית את הדרישה של levodopa לחולים, אך הוא יכול לגרום לרעילות חמורה בכבד.

ישנם שני סוגים של מעכבי catechol-O-methyl transferase (COMT) אנטקפון וטולקפון. מעכבי COMT משמשים להפחתת המינון של levodopa (42). ברוב החולים עם PD, תנודות מוטוריות ודיסקינזיות קלות יחסית וניתנות לניהול הולם על ידי התאמת התרופה דרך הפה.

עם זאת, עבור מטופלים שחווים תנודות מוטוריות משביתות ודיסקינזיות למרות טיפול רפואי אופטימלי, יש לשקול טיפולים בעזרת מכשירים (43).

מחקרים ניסיוניים רבים הולכים לבחון את היישומים של נוגדנים למיקוד ולפירוק מולקולות סינקלין חוץ-תאיות. טכניקות חיסון פסיביות ואקטיביות נגד a-synuclein הוכחו כמעבירות השפעות נוירו-הגנה במודלים של בעלי חיים (44).

תוצאות אורוולוגיות של PD

שכיחות של תסמינים אורולוגיים בקרב אוכלוסיית PD

שבעים וארבעה אחוז מהחולים עם מחלה מוקדמת עד בינונית מדווחים על יותר מתסמין אחד של הפרעה בשלפוחית ​​השתן. תסמינים חמורים של שלפוחית ​​השתן מדווחים ב-27-39% מחולי PD. תסמיני אחסון וריקון נפוצים מאוד בחולים עם PD.

ליותר מ-50% מהמטופלים יש תסמיני OAB (45). חומרת המחלה הנוירולוגית נמצאת בקורלציה להתרחשות של חוסר תפקוד ריק, ממצאים אלה מאששים את התוצאות של מחקרים אחרים שהראו כי תסמיני דרכי השתן התחתונות (LUTS) עולים בהתאם עם התקדמות PD (46).

תסמינים קליניים אורולוגיים

הדפוס והמנגנון של תסמיני האחסון הובהרו חלקית, שכן ההשערה המוצעת הכי הרבה היא שלפלט הגרעינים הבסיסיים יש השפעה מעכבת כללית על רפלקס ההלקאה אצל אנשים בריאים, ועם אובדן תאים ב-substantia nigra, פעילות יתר של דטרוזור מתפתחת באמצעות חוסר יכולת לבצע מפעיל את עיכוב הטוניק בתיווך קולטן דופמין D1.

מנגנון מקביל עשוי להיות שב-PD, הנוירונים המעכבים דופמינרגיים שמקורם ב-substantia nigramay נפגעים יותר מהנוירונים הדופמינרגיים המעוררים שמקורם באזור הטגמנטלי הגחון, ובכך מעוררים דחיפות ותדירות.

מידע חושי לקוי מאפור פריאקוודוקטלי יכול גם לתרום לתסמיני אחסון (47). עם זאת, הפרעות ריקון אלו טרם התבררו, והיו רק דיווחים בודדים כי קיימות תת-פעילות של דטרוזור מגיב ל-Dopa או פגיעה בהרפיית השופכה, ושתן שאריות שלאחר ריק (PVR) אינו מתרחש לעתים קרובות. ממצאים אלה מצביעים על כך שלחולי PD מוקדם ולא מטופלים יש גם לא רק הפרעות אחסון אלא גם הפרעות ריקון תת-קליניות (48).

Detrusor בפעילות או חסימת מוצא שלפוחית ​​השתן (BOO) עומדים בבסיס המנגנון של ביטול תסמינים בחולים עם PD. חולי PD שומרים לרוב על יעילות ריקון מקובלת ונפח PVR נמוך.

בינתיים, PD משפיעה בעיקר על קשישים, וחופפת את קבוצת הגיל עם תחלואה גבוהה של היפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH). BOO נוירוגני בחולי PD עדיין מושך פחות תשומת לב (49). Dyssynergia מסוג Detrusor sphincter (DSD) היא סיבה נדירה לתפקוד לקוי של ריקון ב-PD. DSD נצפה בביטול בשיעור של 0-3% (50). תת פעילות שלפוחית ​​​​השתן אצל עד 50% מהחולים עם PD.

מנגנון חולשת הדטרוזור ב-PD נותר לא ברור ומחייב חקירה נוספת (51). מחקר העלה שלדטרוזור חלש ב-PD עשוי להיות מקור מרכזי. יש צורך לעקוב אחר PVR בקפידה בחולי PD עם הפרעת הליכה מתקדמת מכיוון ש-PVR עשוי לעלות בחולים כאלה (52). תסמינים חסימתיים עשויים לנבוע מטיפול בתרופות אנטי-פרקינסוניות מיוחדות.

כמו כן, יש לציין כי ניתן לראות גופי לואי במספר סוגים של נוירונים, כולל רכיבים מרכזיים והיקפיים של מערכת העצבים האוטונומית, ב-PD מתקדם. לפיכך, תסמינים חסימתיים בחולים עם PD עלולים לנבוע מהיפורפלקסיה של מיתון עקב פגיעה במערכת העצבים האוטונומית (53). המנגנונים האחראים לתסמיני שתן בחולי PD מסוכמים באיור 1.

תפקוד לקוי של שתן תחתון נוירוגני (NLUD) יכול לעורר חרדה ודיכאון בחולים. מחקר יושם על ידי Benli et al. לחקור האם NLUD, הנראה לעתים קרובות ב-PD, משפיע על התפתחות של חרדה ודיכאון בחולים אלה. המחקר כלל 32 גברים (66.6%) ו-16 נשים (33.3%); בסך הכל נרשמו 48 נבדקים. המסקנה הייתה ששכיחות NLUD, חרדה ודיכאון גדלה ב-PD. בנוסף, נמצא כי NLUD מהווה גורם סיכון להתפתחות של חרדה ודיכאון (54).

סולמות קליניים

סולם התוצאות ב-PD עבור סימפטומים אוטונומיים (SCOPA-AUT) הוא סולם ספציפי להערכת חוסר תפקוד אוטונומי בחולי PD. הוא כולל שישה פריטי שתן שמעריכים הן את שלבי האחסון והן שלבי הריקון. SCOPA-AUT הוא סולם מקובל, עקבי, אמין ותקף (55).

ציון סימפטום הערמונית הבינלאומי (IPSS) שימש הן בגברים והן בנשים עבור חולים עם מחלות נוירולוגיות; כמה צוותים השתמשו בו בחולי PD, כולל בשלב לא מתקדם, ואחרי DBS. Overactive Bladder SymptomScore (OABSS) שימש להערכת תסמיני שתן בחולי PD אך הוא זקוק לאימות נוסף (56).

ממצאים על מחקרים אורודינמיים

הבדיקה האורודינמית מומלצת לחולי PD גברים עם הפרעות בתפקוד הריקון. זה יכול להראות היפר-רפלקסיה של דטרוזור הקשורה ל-BOO או תפקוד לקוי של דטרוזור עם BOO (57). ממצאים אורודינמיים יכולים להבדיל בין חולים עם MSA לבין אלו עם PD.

מטופלים עם MSA הראו קצב זרימה מקסימלי נמוך יותר, PVR גדול יותר עם ירידה בהיענות ופגיעה בכושר ההתכווצות, בעוד שלמטופלים עם PD הייתה שכיחות גבוהה יותר של פעילות יתר של דטרוזור ודליפה קשורה (58). מחקר שנערך על ידי Vurture et al. מציע מאוד שניתן לייחס את הרוב המכריע של תסמיני OAB בחולים עם PD ל-DO על אורודינמיקה (97.1%).

עם זאת, השיעורים הגבוהים של חריגות אחרות כגון BOO (36.8%), תת-פעילות של דטרוזור (47%) ו-PVR מוגבר (16.7%) מצביעים על כך ש-DO נוירוגני אינו התורם היחיד לתסמיני OAB בחולים עם PD (59).

דגש מיוחד על נוקטוריה ב-PD

נוקטוריה היא תסמין לא מוטורי שכיח ב-PD אך נחקר בצורה גרועה. נוקטוריה עשויה להתבטא כתוצאה מירידה ביכולת התפקודית של שלפוחית ​​השתן או פוליאוריה לילית; עם זאת, לרוב הסיבה היא רב גורמים. ידוע כי הפרעות בוויסות הקצב הצירקדי מתרחשות עם הפרעות שינה ב-PD שעלולות גם לתרום לנוקטוריה (60).

יומן שלפוחית ​​השתן מספק הערכה פרוספקטיבית בזמן אמת של תסמיני שלפוחית ​​השתן, שהיא חסכונית ופשוטה יחסית למטופלים. זה מספק הערכה מדויקת יותר של תדירות שעות הלילה ושל נפחי שתן ליליים. יומן שלפוחית ​​השתן הוא כלי חיוני להערכת נוקטוריה בחולים עם PD (61).

ניהול תסמיני האחסון (סימפטומים של OAB) בחולי PD

אלגוריתם מפורט לניהול תסמיני האחסון בחולי PD מסוכם באיור 2.

אמצעים כלליים וטיפול פיזי טיפול התנהגותי כלל תרגילי שרירי רצפת האגן, אימון שלפוחית ​​השתן וניהול נוזלים ועצירות. על הספקים לשקול טיפול התנהגותי כטיפול ראשוני בתסמיני שתן ב-PD.

זה הוכח במחקר קטן שנערך על ידי Vaughan et al. (62). מחקר יושם על ידי McDonald et al. להעריך את ההיתכנות והיעילות של אימון שלפוחית ​​השתן (BT) עבור LUTS מטריד ב-PD.

38 משתתפים חולקו באקראי (18 לעצות שמרניות (CA), 20 לקבוצות BT). גם CA וגם BT היו קשורים לשיפורים משמעותיים בנפח ריקון, מספר הניתוחים, ציוני חומרת הסימפטומים ומדדים של איכות חיים (כולם p < 0.05).

לאחר 12 שבועות, בהשוואה ל-CA, BT היה קשור לעליונות משמעותית בתפיסת השיפור של המטופל (p=0.001). לאחר 20 שבועות, BT נשאר קשור לשיפור גדול יותר בהפרעות בחיי היומיום (63).

טיפול דופמינרגי

לא ברור אם תרופות מסוג L-dopa יכולות לשפר הפרעות במחלת הריקון. חלקם דיווחו ש-L-dopa משפר את תסמיני ההפלטה, אבל אחרים דיווחו על תוצאות סותרות. בנוסף, ההשפעות של תפקוד על שלפוחית ​​​​השתן של L-dopa אינן ידועות (64).

הגירוי המעורב החריף של קולטני D1 ו-D2 על ידי אפומורפין דווח כדי להפחית את ההתנגדות ליציאת שלפוחית ​​השתן. לעומת זאת, דווח כי גירוי דופמינרגי חריף על ידי אתגר L-dopa מחמיר את פעילות היתר של דטרוזור ומפחית את קיבולת שלפוחית ​​השתן בחולים עם PD. עם זאת, ההשפעה המחמירה של מתן L-dopa חריף מתנגשת עם הניסיון הקליני של שיפור בתפקוד שלפוחית ​​השתן שדווח על ידי PD במהלך טיפול L-dopa (65).

ממצאים אלו מצביעים על כך שההשפעות של טיפול דופמינרגי על שליטה בשלפוחית ​​השתן שונות מאוד, על פי הפעילות הרצפטורית שלהם, מה שמייצר אפקט מצטבר של טיפול יומי רב תרופתי שקשה לחזות. הפעלה משולבת ומאוזנת של קולטני D1/D2 יכולה להיות מועילה לטיפול בתסמיני שתן הנגרמים על ידי היפר-רפלקסיה של דטרוזור ב-PD כפי שהדגימו Brusa וחב'.

הם ערכו מחקר עם תווית פתוחה שבו לבודופה בשחרור מורחב לפני השינה הראה שיפור משמעותי בתסמיני OAB, במיוחד נוקטוריה (66). וינג' ואח'. הגיעו למסקנה בניסוי שלהם שטיפול דופמינרגי מקל על חוסר תפקוד קוגניטיבי, שכן נראה שהוא משפר את השליטה התפקודית של שלפוחית ​​השתן אצל אלו מהמטופלים שלהם, הנהנים מתרופות במהלך שלב האחסון שלהם (67).

For more information:1950477648nn@gmail.com