חלק 3: פעילות אנטי-סרטנית של צ'לקונים טבעיים וסינתטיים

לחץ על הקישור כדי ללמוד את חלק 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

לחץ על הקישור כדי ללמוד את חלק 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

למידע נוסף צרו קשרtina.xiang@wecistanche.com

4. נגזרות סינתטיות של כלקונים עם תכונות אנטי סרטניות

פעילות נגד סרטןשל כלקונים טבעיים הובילו לעניין מוגבר בזיהוי כלקונים סינתטיים חדשים בעלי תכונות אנטי סרטניות. המטרות לסינתזה של צ'לקונים חדשים פעילים ביולוגית הן זיהוי של תרכובות בעלות תכונות פיזיקוכימיות וביולוגיות מעולות. כדי להשיג כלקונים בעלי תכונות אנטי סרטניות מעולות, נעשה שימוש בשלוש שיטות אפנון של כלקונים טבעיים: (1) מודולציה של שני השאריות הארומטיות (האלדהיד והאצטופנון) של הכלקונים; (2) החלפת שאריות ארומטיות בשאריות הטרוארומטיות; ו (3) השגת הכלאיים על ידי צימוד עם מולקולות אחרות עםאנטי גידולנכסים. תחליפים שונים על שני השרידים הארומטיים של הכלקונים, בהתאם למיקומם, משפיעים עלאנטי סרטןיכולת על ידי התערבות במטרות ביולוגיות שונות [158]. ידוע שהתכונות הביולוגיות של הכלקונים תלויות בנוכחות ובמספר קבוצות הידרוקסי ומתוקסי בשתי תת-היחידות הארומטיות. לדוגמה, כלקונים עם שלוש קבוצות מתוקסי במולקולה על מיקומי 3,4 ו-5 של האצטופנון מעכבים את פעילות ההובלה של P-glycoprotein ומונעים תחילת עמידות לטיפול [155,159].

לחץ כאן למידע נוסף על מוצרים

4.1.XN נגזרות אציל

החל מהרעיון שהאסטריפיקציה שלפלבנואידיםהיא דרך לשנות את האופי ההידרופובי של תרכובות, סדרה של נגזרות מונו-ודיאצטיליות של XN (תרכובות 14-20, טבלאות S1 ו-S2) סונתזה על ידי Zolnierczyk et al. הפעילויות האנטי-פרוליפרטיביות של XN ונגזרותיו נבדקו במבחנה על קווי תאים HT-29. שלוש תרכובות מהסדרה (תרכובות 14-16) הראו ביולוגיות דמויות XN ולארבעה תרכובות שנבדקו (תרכובות 17-20) היו ביולוגיות נמוכות יותר. מהסדרה שהתקבלה, לאף תרכובת לא הייתה פעילות גבוהה יותר מ-XN [215].

סדרה נוספת של נגזרות XN התקבלה על ידי מחזור קבוצת הפרניל מהמבנה שלה. לפיכך, סדרה של שש נגזרות מחזוריות של כלקונים (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 21-26) הושגו על ידי Poplonski et al. הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית של התרכובות שהתקבלו הוערכה על שלוש שורות תאים אנושיים (MCF-7, PC-3 ו-HT-27). העוצמה של נגזרות XN הוערכה בשיטת SRB. כל התרכובות שהתקבלו הראו פעילות ביולוגית מתונה/מוגברת, שורת התאים הפגיעות ביותר היא MCF-7. תרכובות 21 ו-23((E)-1-(5-הידרוקסי-7-מתוקסי-2,2-דימתיל-2H-כרומן-6- yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one and(E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one) הראה את הטוב ביותר פעילות בקווי PC-3, פעולתם דומה לפעילות התקן (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes המכיל חלק דיאריל את'ר

וואנג וחב'. סינתזו נגזרות של כלקון עם שארית דיאריל אתר (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 27-42) במולקולה והעריכו את הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית שלהן על שלוש שורות תאים (MCF-7, HepG2 ו- HCT116). התוצאות מראות שלרוב התרכובות פעילות בינונית/טובה, בשלושת שורות התאים, עם IC50 בין 3.44 ±0.19 ל-8.89±0.42μM. מהסדרה שהתקבלה, התרכובת שהוחלפה ב-4-מתוקסי על האלדהיד (טבלאות S1 ו-S2, תרכובת 28) היא התרכובת הפעילה ביותר (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, ו6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2 ו-HCT116, בהתאמה). החלפת קבוצת 4-מתוקסי ב-4-דיאלקימינו (טבלאות S1 ו-S2, תרכובת 29) הביאה לירידה משמעותית בחוסר הפעילות. תרכובת זו היא מעכב חזק של פילמור טובולין, עם מנגנון דמוי קולכיצין. בנוסף, ל-4-methoxychalcone (תרכובת 28) יש תכונות אנטי-פרוליפרטיביות על תאי MCF-7 על ידי הגדלת אחוז התאים בשלב G2/M. בנוסף, הכלקון גורם לאפופטוזיס של תאי MCF-7, כפי שנקבע בשיטת Annexin V-FITC/PI. מחקרי עגינה מצביעים על אנרגיות קישור של -8.0 קק"ל/מול לקשירת תרכובת טובולין 28, שבכיס היא מאמץ קונפורמציה בצורת Y. הקבוצות 4-מתוקסי ו-trimethoxyphenyl של התרכובות יוצרות קשרים הידרופוביים חזקים עם שאריות Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 ו-Ala354. בנוסף, קבוצת הפניל של התרכובות יוצרת אינטראקציה של קטיון עם שארית Lys254. בנוסף, התרכובת יוצרת שני קשרי מימן עם שאריות Asn101 ו-Ser178. אינטראקציות אלו מקלות על העיגון של תרכובת 28 לאתר קשירת טובולין [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes המכילים חלק סולפונאמיד

, -נגזרות בלתי רוויות של סולפונאמיד (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 43-54) הושגו ואופיינו מבחינה פיזיקוכימית על ידי Castano et al. מסדרה של תרכובות, לתרכובות 43,44, 45 ו-50 הייתה השפעה ציטוטוקסית ב-10 מיקרומטר. כל המולקולות ההיברידיות היו פעילות בקו התא HTC-116 (-78.33-44.62 אחוז ) ו-U251 (קו תאים גליובלסטומה,-4.20-35 .40 אחוז). תרכובות 44 ו-50 היו הפעילות ביותר ברוב שורות התא （IC50=0.57-12.4 מיקרומטר עבור תרכובת 44 ו-1.56-40.1 uM עבור תרכובת 37）. ל- Chalcone 44 היו הפעילויות הטובות ביותר בקווי תאים סרטניים מסוג K562 (IC50=0.57 μM). לתרכובת הייתה גם יכולת טובה לעכב קווי HCT-116 (IC50=1.36 uM, LOX IMVI מלנומה קווים （IC50=1.28 μM）, ו-MCF-7 （IC50 =1.30 מיקרומטר） 【218】.

4.4. Bis-Calcone Derioatioes

תרכובות שיש להן שתי יחידות משנה של צ'לקונים במולקולה נקראות ביס-כלקונים. חלק מהביס-כלקונים הם חומרים ציטוטוקסיים על קווי תאים אנושיים שונים (A549, DU145, KB (קו תאי גידול יוצר קרטין), HeLa ו- KB-VN). ביס-כלקונים עם שייר ביפניל במולקולה פעילים בקווי תאים MCF-7, MDA-MB 231, HeLa ו-HEK-293 (כליה עוברית אנושית). החל מהנחות אלה, סונתזה סדרה של שמונה ביס-כלקונים (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 55-62), שהפעילות האנטי-סרטנית שלהם הוערכה על קווי תאים MCF-7 ו-Caco2 בשיטת MTT. לכל התרכובות מהסדרה הייתה פעילות cis-platinum מעולה בקווי התאים שנבדקו. הביס-כלקון שהוחלף בשתי קבוצות פלואורו בעמדות 2 ו-5 (תרכובת 61) היו בעלי ערכי ה-IC50 הטובים ביותר בקווי התאים MCF-7 (1.9 מיקרומטר), מה שמעיד על פעילות טובה יותר בקירוב משאר התרכובות. מהסדרה. שינויים מורפולוגיים שנקבעו על תאי MCF-7 ב-24 שעות על ידי ה-bis-chalcone מדגימים ירידה משמעותית ברמת מפגש התאים בהשוואה לתרכובות אחרות. עבור שורות התאים Caco2, התוצאות היו דומות לאלו של MCF-7. בנוסף, לתרכובות 61 ו-62 הייתה הרעילות הגבוהה ביותר בקווי התאים, ולתרכובות 58 ו-59 הייתה הפעילות הנמוכה ביותר [140].

4.5. כלקונים עם חנקן במולקולה

לאמינולקונים ידועים השפעות ציטוטוקסיות חזקות. לדוגמה, 2-כלקוני אמינו עם שארית מתילנדיאוקסי במולקולה מראים פעילות טובה מאוד על שורות תאים של קרצינומה של תאי קשקש של האף-לוע (KB-VIN). בנוסף, מחקר אחר מצביע על כך שלכלקוני אמינו 2-לא מוחלפים על האלדהיד יש השפעות פרו-אפופטוטיות על 20 סמנים אפופטוטיים [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-אמינו (תרכובת 77). כמו כן, נצפה שהשילוב של קבוצת ניטרו בעמדה 4 של האלדהיד (תרכובות 66, 72 ו-78) גרם לירידה בחוסר הפעילות [220].

סדרות של צ'לקונים אמינו וניטרוקלקונים התקבלו על מנת להעריך את הציטוטוקסיות שלהם. הפעילות נקבעה בשיטת MTT על קווי תאי מלנומה. בהשוואה ל-nitroalcones, לכלקוני אמינו (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 81-91) יש את היתרון של מסיסות מוגברת במדיה ביולוגית. נקבע כי החלפה של כלקונים בקבוצת אמינו היא חיובית, הפעילות של תרכובות אלו עדיפה על זו של ניטו-קלקונים. ערכי IC50 הראו כי נוכחות של קבוצת אמינו על האלדהיד גרמה לעלייה בציטוטוקסיות ולתרכובות של קבוצת אמינו על האצטופנון יש פעילות חלשה יותר. לדוגמה, לתרכובת 87 (בה קבוצת האמינו נמצאת על שארית האלדהיד) יש ציטוטוקסיות גבוהה יותר מאשר לתרכובת 86 (בה קבוצת האמינו נמצאת על שארית האצטופנון). בנוסף, מספר קבוצות המתוקסי על האצטופנון קובע את העוצמה המעכבת של תרכובות אלו. נתונים שהתקבלו מצביעים על כך שחלקוני אמינו שהוחלפו בשתיים או שלוש קבוצות מתוקסי פעילים יותר. במקרה של צ'לקונים שהוחלפו בקבוצת אמינו בעמדה 3 של האלדהיד (תרכובות 87 ו-90), הציטוטוקסיות גבוהה יותר בהשוואה לתרכובות מוחלפות באמינו בעמדה 4 (תרכובות 88 ו-89). מהכלקונים שהתקבלו, לתרכובת 87 (עם קבוצת אמינו בעמדה 3 של האצטופנון ועם ארבע קבוצות מתוקסי) הייתה הפעילות הטובה ביותר [221].

וואנג וחב'. השיג סדרה של צ'לקונים אמינו (תרכובות {{0}}, טבלאות S1 ו-S2) שהוערכו לגבי פעילות אנטי סרטנית על קווי תאים (HTC116 ו-HepG2) בשיטת MTT. כל התרכובות נמצאו בעלות יכולת ציטוטוקסית טובה/בינונית. לתרכובת החנקן הבלתי מוחלפת (תרכובת 92) הייתה הפעילות הטובה ביותר (IC50=0.28 ± 0.06 עבור HCT116 ו-0.19 ± 0.04 עבור HepG2). החלפה של האמין בקבוצות אלקיל (תרכובות 93,94,96 ו-98) גרמה לירידה משמעותית בפעילות אנטי-פרוליפרטיבית. נצפתה ירידה ניכרת בפעילות על האמינו צ'לקון עם שני שרידי 4-(טרטבוטיל)בנזיל (תרכובת 99). תוצאות שהתקבלו מהערכה חוץ גופית של יכולת עיכוב טובולין עבור תרכובת 92 מצביעות על כך שהמטרה המולקולרית שלה היא טובולין, ערך IC50 עבור אמינו כלקון הוא 7.1 uM ועבור קולכיצין הוא 9.0 מיקרון. כמו כן, נצפה שלכלקון האמינו (תרכובת 92) יש את היכולת להגדיל את שיעור התאים בשלב G2/M ולחסום את מחזור התא. מחקרי עגינה לתרכובת 92 מראים שהיא נקשרת לאתר הקישור של קולכיצין בטובולין. הכלקון האמינו מאמץ מבנה "בצורת L" בכיס הטובולין. קבוצת 4-methoxynaphthyl של הכלקון האמינו ממוקמת בכיס ההידרופובי, כשהיא מוקפת בשאריות Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 ו-Ala354, איתם היא יוצרת קשר הידרופובי חזק [222].

שינוי של קבוצת האמינו במבנה של amino chalcone קובע בכל פעם עלייה בפעילות האנטי סרטנית של תרכובות [223]. מתוך הנחה זו, ביצענו מחקר ספרותי על הפעילות האנטי-גידולית של חלק מהכלקונים ההטרוציקליים עם חנקן במולקולה (אזולים).

4.5.1.אזולים

אזולים (אימידאזול, אוקסאזול, פיראזול, טטרזול, תיאזול, 1,2,3-טריאזול ו-1,2,4-טריאזול, איור 8) מהווים את המחלקה החשובה ביותר של הטרוציקלים חנקן. אזולים הם פרמקפורים חשובים לזיהוי חומרים אנטי סרטניים חדשים. חלק מנגזרות אזול (cicatrizing, carboxyamidotriazole ו-AZD8835) משמשות קלינית או נמצאות בניסויים קליניים לטיפול בסוגי סרטן שונים. הכלאה של כלקונים עם אזולים נחשבת לדרך חשובה לזהות חומרים אנטי סרטניים חדשים [162].

4.5.2. אימידאזול

לאימידאזול (איור 8), הטרוציקל בן חמישה אטומים, יש קוטביות מוגברת עקב נוכחותם של שני אטומי חנקן. למערכת יש אופי אמפוטרי (יכול להיות לה תכונות בסיסיות או חומציות). ידוע כי אימידאזול קיים בתרכובות פעילות ביולוגית רבות בעלות תכונות אנטי סרטניות [224,225]. נגזרות שונות של 2- בנזימידאזול מוחלפות פעילות בשורות תאים של אדנוקרצינומה של השד, קרצינומה כבדית אנושית וקרצינומה של המעי הגס אנושית [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. השיגו imidazolechalcones (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 104-121) כדי להעריך את יכולתם לעכב טובולין. הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית של התרכובות הוערכה בארבע שורות תאים סרטניים שונות (A549, MCF-7, MCF-7/MX(קו תאי סרטן שד אנושי עמיד למיטוקסנטרון), ו-HepG2). תרכובות רבות מהסדרה שהתקבלה הראו פעילות אנטי-פרוליפרטיבית בינונית/גבוהה בריכוזים מיקרומולריים. באופן כללי, ל-imidazole chalcones היה ציטוטוקסיות גבוהה יותר בקווי תאים A549 בהשוואה לשאר סוגי התאים שנותחו. לתרכובת שהוחלפה בשלוש קבוצות מתוקסי על האצטופנון (טבלאות S1 ו-S2, תרכובת 121) הייתה הפעילות הטובה ביותר, אשר ניתן להסביר על ידי נוכחות של תת-יחידת טרימתוקסיפניל כפרמקפורה חשובה למעכבי טובולין חזקים (למשל, combretastatin A4, איור 7). הציטוטוקסיות המוגברת של theimidazolechalcone עם שארית trimethoxyphenyl (תרכובת 121) נבעה מהאינטראקציה שלו עם טובולין. תרכובות שבהן שארית הפניל על האצטופנון הוחלפה בשארית נפתיל (תרכובת 108, תרכובת 117) הייתה בעלת עוצמה טובה. זה יכול להיות מוסבר על ידי היכולת של chalcones אלה לחדור את קרום התא עקב הליפופיליה המוגברת. לתרכובות אלה יש אינטראקציות חיוביות עם אתרים פעילים של טובולין. יישום שיטת הפילמור של טובולין הראה שהכלקונים של האימידאזול שהתקבלו מעכבים, באופן תלוי ריכוז, פילמור טובולין באופן דומה לקומברטאסטטין A4. בנוסף, הציטוטוקסיות של התרכובות הפעילות ביותר בסדרה נמצאה בקורלציה עם חסימה של מחזור התא בשלב G2/M והשראת אפופטוזיס תאית. מחקרי עגינה הראו שלאימידאזולכלקון עם שלוש קבוצות מתוקסי (תרכובת 121) על האצטופנון יש את היכולת הטובה ביותר להיקשר לאתר הקישור לקולכיצין של טובולין. לתרכובת שתי אינטראקציות באמצעות קשרי מימן עם שיירים פעילים קטליטית (Ser178 ו-Ala316) ואינטראקציה של קטיון-II עם Asn258. אינטראקציות הידרופוביות אחרות נצפו בין התרכובת לשאריות Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 ו-Leu248. אינטראקציות הידרופוביות וקשרי מימן שנוצרו בין התרכובת לטובולין נמצאו כאחראים להשפעה המעכבת שלה [227].

4.6.1. פירזול

פיראזול (איור 8) הוא מרכיב חשוב בהטרו-מחזורים בעלי חמישה איברים במולקולות. שני אטומי חנקן נמצאים בעמדות צמודות. מתוכם, אחד בסיסי ואחד ניטרלי. זוהו שיטות רבות להשגת נגזרות פיראזול, שהן מרכיבים חשובים בכימיה רפואית. מחקרים הראו שלחלק מנגזרות פירזול יש תכונות אנטי סרטניות. לדוגמה, פיראזול כפרמקפורה לתרכובות אנטי סרטניות כגון Ruxolitinib (סרטן דם), Axitinib(כִּליָהסרטן), ו-Crizotinib (סרטן ריאות) [228-231].

4.6.2. נגזרות Pyrazole Chalcone

סדרה של תשעה כלקונים עם פיראזול במולקולה (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 122-130) סונתזה על מנת להעריך את הפוטנציאל האנטי סרטני שלהם. ציטוטוקסיות הוערכה במבחנה על קווי תאים A549 בשיטת MTT. התרכובת שהוחלפה בשארית trimethoxyphenyl על האצטופנון (תרכובת 124) הייתה הפעילה ביותר, והפוטנציאל האנטי-סרטני שלה קיים בריכוזים מקרומולקולריים. התוצאות שהתקבלו הן בהתאם לנתונים מהספרות המצביעים על פעילות פרמקולוגית של פיראזולים עם שארית טרימתוקספניל במולקולה (אנטי סרטן, א-

תכונות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-טובולין). עבור התרכובות שהתקבלו, מחקרי עגינה העריכו אינטראקציות מחייבות בין Lys347, Lys356 ו-Glu354. התוצאות מצביעות על נוכחות של אינטראקציות מחייבות חזקות בין קבוצת המתוקסי של התרכובת עם שארית טרימתוקסיפניל על האצטופנון ואטום המימן של Lys356, בין חמצן קרבוניל עם אטום המימן של Lys356 ו-LYS347, ובין המימן מבנזופירון עם אטום של Lys4747 [232]. חוואש וחב'. השיג מולקולות כלקון היברידיות עם 1,{{10}}פיראזולים משולבים (טבלה S1, תרכובות 131-172) עם הטרו-מחזור. הפעילות הביולוגית של הנגזרות נותחה עבור שורות תאים HCT116, hepatocellular (Hub7) ו-MCF-7. באופן כללי, לתרכובות שהייתה להן תת-יחידה תיאניל במיקום השלישי של הפירזול (תרכובות 131-138) הייתה פעילות אנטי-פרוליפרטיבית טובה מאוד. לתרכובות עם קבוצות מתוקסי במיקומים 3 ו-4 או 2 ו-5 של הפניל על הכלקון (תרכובות 135,136,143,144,160 ו-170) היו ערכי IC50 של 0.4-3.4 uM על Hub7, MCF,{33}},{33} ותאי HCT116. החלפה של שארית ה-thienyl עם benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(תרכובות 139-150) הביאה לירידה משמעותית בציטוטוקסיות [233].

4.6.3. טטרזול

טטרזול, הטרומחזור כפול בלתי רווי בעל חמישה אטומים, מכיל ארבעה אטומי חנקן ואטום פחמן אחד. לחומרים פעילים ביולוגית עם טטרזול במולקולה יש זמינות ביולוגית מוגברת, והחלפת החומצה הקרבוקסילית בטטרזול גורמת לעלייה בזמינות הביולוגית ולהפחתה בהשפעות השליליות. נגזרת הטטרזול לטרוזול משמשת קלינית לטיפול בסרטן שד חסין טמוקסיפן [234].

נגזרות טטרזול כלקון

מונאם וחב'. השיג סדרה של צ'לקונים טטרזול (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 173-179). עבור התרכובות שהתקבלו, הוערכה ציטוטוקסיות בשיטת MTT על קווי תאים HCT116, PC3 ו-MCF-7 וב-Vero B (קוף ירוק אפריקאיכליות). התוצאות הושוו עם cisplatin ו-5-fluorouracil. לרבות מהתרכובות שהתקבלו הייתה פעילות גבוהה מזו של התקנים בקווי תאים HCT-116 ו-PC-3. מחזור של צ'לקונים לפירזולינים המקבילים הביא לירידה בפעילות [235].

4.6.4. תיאזול

תיאזול, הטרוציקל המופק מתיוסמיקרבזיד, קיים בתרכובות בעלות תכונות אנטי-טפיליות, אנטי-פטרייתיות ואנטי-פרוליפרטיביות. תרכובות עם 1,3-טריאזול המוחלף בעמדות 2 ו-4 הן פרמקפוריות לסוכני גידול עם פעילות משמעותית. לנגזרות של תיאזול יש תכונות אנטי-פרוליפרטיביות המתואמות עם עיכוב של מטאלופרוטאזות, חלק מהקינאזות וחלבונים ממשפחת Bdl2 [236]. לשני הטרואטומים (חנקן וגופרית) יש זוגות אלקטרונים בעלי יכולת ליצור קשרי מימן עם שאריות חומצות אמינו של חלבוני קולטן. אינטראקציות אלו אחראיות לפעולה האפופטוטית של תרכובות תיאזול על תאים סרטניים. ההטרוציקל הוא פרמקפורה לחומרים נוגדי סרטן כגון אפוטילונים, איסאבפילון, בלומיצין, תיאזפורין, דסאטיניב ו-kud773[237].

נגזרות תיאזול כלקון

פרגלי וחב'. שהושגו תיאזול צ'לקונים (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 173-178). הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית של התרכובות שהתקבלו נקבעה על שלוש שורות תאים (HepG2, A549 ו-MCF-7). תרכובת 178(3-(4-מתוקסיפניל)-1-({ ל-{10}}מתיל-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-one) הייתה בעלת פעילות אנטי-סרטנית מעולה לעומת דוקסורוביצין ומגוון רחב של פעילויות ל-Chalcone יש IC50=1.56, 1.39 ו-1.97 מיקרומטר בקווי HepG2, A549 ו-MCF-7, בהתאמה, הערכים הם מחצית מערכי הדוקסורוביצין (IC50=3. 54,3.19 ו-4.39 מיקרומטר, בהתאמה). מששת הכלקוני תיאזול, חמש תרכובות הראו ציטוטוקסיות טובה מאוד בשורות התאים שנבדקו, ולתרכובת שהוחלפה בשארית 2,4-כלורופניל (תרכובת 178) הייתה רמת פעילות בינונית. כדי להעריך את הסלקטיביות בין תאים גידוליים לתאים נורמליים, נבדקו שלושה צ'לקונים בעלי פוטנציאל ציטוטוקסי טוב מאוד בקו תאי הריאה הלא סרטניים WI-38. ערכי IC50 מוגברים (93.44-137 .36 uM) הצביע על ציטוטוקסיות סלקטיבית בתאי ריאה ממאירים נמצא שהכלקון הבטוח ביותר הוא זה שהוחלף ב-4-methoxyphenyl (תרכובת 173). צ'לקון זה עיכב תאי HepG2, A549 ו-MCF-7 88.04,98.8 ופי 69.72 מתאי WI38. הנגזרת גם חסמה משמעותית את מחזור התא בשלב G2/M. הכלקון הגדיל את תכולת ה-DNA בשלב G2/M פי 2.6 והפחית את כמות ה-DNA בשלבי G0/G1 ו-S בהשוואה לתאי בקרה. בנוסף, התרכובת גרמה לעלייה של פי 14.3- באחוז התאים הפרה-G1 בהשוואה לקבוצת הביקורת, מה שהצביע על תפקיד אפשרי של הכלקון באפופטוזיס. היכולת האפופטוטית של התרכובת הוערכה בשיטת Annexin V-FITC. אחוז התאים האפופטוטיים עלה באופן משמעותי, מה שמעיד על יכולתה של התרכובת לגרום לאפופטוזיס. מחקרי עגינה של שלושת הכלקונים הפעילים ביותר מראים שהם נקשרים ל-ATP באתר הקישור CDK1, אנרגיות הקישור הן -6.373, -5.857 ו-5.519. התרכובות נקשרות באותו אופן לחומצת האמינו Leu83, על ידי יצירת שני קשרי מימן בין גופרית תיאזול ובין קבוצת 2-אמינו-מתיל ל-Leu83. בנוסף, לשני צ'לקונים יש יכולת ליצור קשר מימן נוסף עם שארית Glu81 של אנזים המטרה ברמת הגופרית על התיאזול [238].

Suma et al השיגו ואיפיינו מבחינה פיזיקוכימית וביולוגית עשרה כלקונים עם שארית תיאזול-אימידאזופירידין במולקולה (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 179-188). התרכובות שהתקבלו נבדקו בארבע שורות תאים (MCF-7, A549, DU-145 (קו תאי קרצינומה של הערמונית), ו-MDA MB231 (קו תאי קרצינומה של השד)). השיטה שבה נבדקה הפעילות האנטי-סרטנית הייתה שיטת MTT, והתקן בו נעשה שימוש היה אטופוזיד. לתרכובת הפעילה ביותר מהסדרה היו שלוש קבוצות מתוקסי בעמדות 3, 4 ו-5 של האצטופנון (תרכובת 180). ערכי IC5{{20}} של תרכובת 18{{24 }} עבור MCF-7, A549,DU-145 ו-MDA MB-231 היו 0.18± {{30}}.094 מיקרומטר, 0.66 ± 0.071 מיקרומטר, 1.03 ± 0.45 מיקרומטר ו-0.065 ± 0.082 מיקרומטר, בהתאמה.

לתרכובת עם קבוצת מתוקסי בודדת על אצטופנון (תרכובת 182) הייתה פעילות אנטי סרטנית נמוכה בהרבה. ממחקרי SAR, נצפה כי נוכחות של שלוש קבוצות מתוקסי (תורמי אלקטרונים) קובעת עלייה משמעותית בפעילות הביולוגית במקרה של נגזרות תיאזול-אימידאזופירידין. מחקרי עגינה בוצעו על שלוש מטרות פוטנציאליות: חלבון קינאז CLK1(5X81), EGFR (2J5F) וטובולין (1SAO). ציונים שהתקבלו הצביעו על מתאם בין פעילות התרכובות לבין פעולתן על CLK1 [239].

4.6.5.טריאזול

טריאזול הוא תרכובת אורגנית הטרוציקלית פנטה-אטומית המכילה שלושה אטומי חנקן ושני אטומי פחמן. הוא קיים בשתי צורות איזומריות, 1,2,3-טריאזול ו-1,2,4-טריאזול [240]. ההטרוציקל הוא פרמקפורה חשובה למולקולות בעלות תכונות אנטי סרטניות, נוגדות HIV, אנטי דלקתיות ואנטי שחפת. התרכובת 1,2,3-טריאזול היא מרכיב בסיסי בכימיה רפואית מכיוון שיש לה את היכולת ליצור קשרי מימן עם מטרות ביולוגיות חשובות [241]. התרכובת 1,2,4-טריאזול משפיעה גם על הליפופיליה, הקוטביות והיכולת של מולקולות ליצור קשרי מימן [242].

נגזרות טריאזול כלקון

מחקרים מהספרות מראים שלמולקולות היברידיות 1,2,3-triazole-chalcone יש פעילויות אנטי-סרטניות בולטות מחדש על שורות תאים SK-N-SH (IC50=1.52 uM) על ידי גרימת אפופטוזיס [243] . הכלאה של טבעת 1,2,4-טריאזול עם צ'לקון גרמה גם לעיכוב משמעותי של צמיחת תאי סרטן וגרמה לאפופטוזיס של תאי A549 התלויים בפעילות קספאז 3 עם IC50=4.4 מיקרומטר (תרכובת 189) בהשוואה ל-IC של Platin50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al.סינתזה 1,2,3-triazole chalcones (טבלאות S1 ו-S2, תרכובות 190-198) והציטוטוקסיות שלהם נקבעה בניסוי ובסיליקו. קווי התאים הסרטניים שעליהם נקבעה ציטוטוקסיות היו MCF-7, HeLa ו-MDA MB231, והשיטה בה נעשה שימוש הייתה שיטת MTT. מתוך תשע התרכובות שנבדקו, נגזרת הטריאזול עם כלור במיקום המטא של התחליף המחובר לטריאזול ושתי קבוצות מתוקסי על האצטופנון (תרכובת 196) הראתה את הפעילות הטובה ביותר בכל הקווים שנבדקו (למשל, IC50 עבור MCF-7=1.27 מיקרומטר ו-0.02 מיקרומטר ב-24 ו-48 שעות, בהתאמה), התוצאות שהתקבלו עבור תרכובת זו דומות לאלו של cis-platin. נצפתה ירידה בתאים ברי קיימא על ידי הגדלת הריכוז. תוצאות היישום של שיטת כדאיות התא הראו שלכלקוני טריאזול יש זמינות ביולוגית טובה דרך הפה. דמיון לתרופה נקבע על פי מספר הקשרים החופשיים המסתובבים והכללים של Lipinski, Veber, Eagan ו-Mugge. לכל התרכובות מהסדרה היו פרופילים פרמקוקינטיים טובים ועמדו בקריטריונים לתרופות. הסדרה כללה פרמקפורים בעלי גרעין טריאזול הקשור לשארית -OCH2-. תרכובות בעלות קבוצות תורמות אלקטרונים, בפרט, מולקולות המוחלפות בכלור במיקום מטא של טבעת הטריאזול ושתי קבוצות מתוקסי בעמדות מטה ופארא של אצטופנון (תרכובת 150), עם כלור במיקום המטא של התחליף על הטריאזול והידרוקסי קבוצה במיקום מטה של ​​צ'לקון (תרכובת 194), או מתיל במיקום מטה של ​​התחליף המחובר לטריאזול ועם שני שאריות מתוקסי (תרכובת 193) היו הסוכנים הציטוטוקסיים הפעילים ביותר מהסדרה. אופן קשירה אפשרי עבור תרכובות שהתקבלו נקבע עבור EGFR kinase. למולקולות היה טווח שבין -8.102 ל--6.008 קק"ל/מול וערכי אנרגיות הקישור בין -83.05 ל-43.696 קק"ל/מול. תרכובת עם כלור במיקום מטה של ​​תחליף המחובר לטריאזול וקבוצת הידרוקסי במיקום מטא של צ'לקון (תרכובת 198) הראתה את הציונים הגבוהים ביותר (-8.102 ו--83.05 קק"ל/מול). תרכובת זו יוצרת אינטראקציה של קשרי מימן עם Asp800, אינטראקציה I-II חזקה עם Phe856 ו-Phe997, ואינטראקציה II-קטיון עם Lys745. עבור כל התרכובות מהסדרה, הפניל המחובר לטריאזול יוצר אינטראקציות II-II עם Phe856. קבוצת ההידרוקסי הפנולית יוצרת אינטראקציות באמצעות קשרי מימן עם חומצת אמינו Asp800 [245].

5. מסקנות

סרטןהיא מחלה המופעלת על ידי מנגנונים רבים ומהווה בעיה מרכזית בבריאות הציבור. כלקונים הם מבשרים לכל שאר הפלבנואידים ולתרכובות הטרוסיקליות רבות אחרות. היתרונות של תרכובות אלו קשורות לתכונות הביולוגיות הרבות שלהן, לחוסר ההשפעות השליליות שלהן, לאפשרות להשיג אותן בקלות ולאפשרות ליצור תרכובות פעילות ביולוגית רבות על ידי אפנון המבנה הבסיסי שלהן. בנוסף, הכלקונים הם נקודת מוצא לזיהוי תרכובות אנטי סרטניות חדשות. לצ'לקונים טבעיים וסינתטיים יש תכונות אנטי-גידוליות in vivo ו-in vitro והם פעילים גם בסוגי סרטן עמידים לתרופות.

מנגנון חשוב של הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית של כלקונים הוא עיכוב של טובולין והפרעה של תרכובות אלו להרכבת המיקרוטובולים. החלפה של כלקונים בשלוש קבוצות מתוקסי חיובית לפעילות האנטי-טובולין שלהם, שכן לתרכובות אלו מבנה דומה ל-A4 combretastatin. הכלאה של כלקונים עם פרמקופורים אנטי סרטניים חיובית לפעילותם. לדוגמה, הכנסת אזול למולקולה של תרכובות אלו הובילה לעלייה משמעותית בתכונות הביולוגיות שלהן. ניתן לתאם עובדה זו עם הקישור של תרכובות אלה ועם השינוי הטוב בפרמטרים ליפופיליים.

הפניות

1. יאנג, ל.; ספינה.; ז'או, ג'; שו, ג'; פנג, ו.; ג'אנג, ג'. ג'אנג, ג'; וואנג, X.; דונג, ז.; חן, פ.; et al. מיקוד מסלולי תאי גזע סרטניים לטיפול בסרטן. העברת אותות. יַעַד. ת'ר. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. פרסי, ע.; דוראן-פריגולה, מ.; דמאגי, מ.; רוש, ו.; אלוי, פ.; קליבלנד, ג'יי; Gillies, R. Ruppin, E. ניתוח מערכת של פגיעות pH תוך תאי לטיפול בסרטן. נאט. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. ואסן, נ.; באזלגה, י. היימן, ד' השקפה על עמידות לתרופות בסרטן. טבע 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. צ'נג, י.; הוא, ג; וואנג, מ.; מא, X.; מו, פ.; יאנג, ש.; האן, ג'; Wei, X. מיקוד לרגולטורים אפיגנטיים לטיפול בסרטן: מנגנונים והתקדמות בניסויים קליניים. העברת אותות. יַעַד. ת'ר. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. לו, י.; צ'אן, YT; טאן, HY; לי, ש; וואנג, נ.; פנג, Y. ויסות אפיגנטי בסרטן אנושי: התפקיד הפוטנציאלי של תרופות אפי בטיפול בסרטן. מול. סרטן 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. ממן, ש.; Witz, I. היסטוריה של חקר הסרטן בהקשר. נאט. כומר סרטן 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. אקדח, ש"י; לי, SWL; Sieow, JL; Wong, SC מיקוד תאי חיסון לטיפול בסרטן. חיזור ביול. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; פאוול, J. מטבוליזם של תאי חיסון בסרטן. נאט. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. פארס, י. פארס, מ.; חכח, ח; סלהאב, ח.; Fares, Y. עקרונות מולקולריים של גרורות: סימן היכר של סרטן שנבחן מחדש. העברת אותות. יַעַד. ת'ר. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. ליאו, ע.; Nguyen, T.; ריין, ש.; Kim, J. חומצות אמינו בסרטן. Exp. מול. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. מוראטה, מ. דלקת וסרטן. סביבה. בריאות הקודם Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. ג'אנג, ש.; לי, ט.; ג'אנג, ל.; וואנג, X.; דונג, ה.; לי, ל.; פו, ד.; לי, י.; זי, X.; ליו, HM; et al. נגזרת כלקון חדשנית S17 משרה אפופטוזיס באמצעות ויסות-על תלוי DR5 בתאי סרטן הקיבה. Sci. נציג 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; צ'וי, HW; אה, חן; לי, MH; קים, E.; יון, ג.; צ'ו, SS; פארק, SM; צ'ו, י"ש; צ'אה, JI; et al. Licochalcone D מכוון ישירות ל-JAK2 לאפופטוזיס המושרה בקרצינומה של תאי קשקש בבני אדם. J. Cell. פיזיול. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. יון, CW; קים, HJ; לים, ג'ה; Lee, SH חלבוני הלם חום: סוכנים להתפתחות סרטן ומטרות טיפוליות בטיפול נגד סרטן. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. בראון, מ.; רכט, ל.; Strober, S. ההבטחה של מיקוד מקרופאגים בטיפול בסרטן. קלינ. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; עראי, מ.; קויאנו, ט.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, isopimarane diterpenes חדשים מ-Boesenbergia pandurata עם פעילות התגברות של TRAIL. טטרהדרון Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. האו, י.; ג'אנג, סי; שמש, י.; Xu, H. Licochalcone A מעכב שגשוג, הגירה ופלישה של תאים באמצעות ויסות מסלול האיתות PI3K/AKT בקרצינומה של תאי קשקש בפה. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; בודאק, י.; Gürdere, MB; ארטורק, פ.; ינצילק, ב.; תסלימי, פ.; Gülçin, I.; Ceylon, M. סינתזה של נגזרות של כלקון-אימיד וחקירה של הפעילות האנטי-סרטנית והאנטי-מיקרוביאלית שלהן, פרופילי עיכוב של אנזימים פחמן אנהידראז ואצטילכולינאסטראז. קֶשֶׁת. פיזיול. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; שארמה, ד.; קליה, ק.; Takada, R. ננו-תרפיות ממוקדות לגידול מיקרו-סביבה לטיפול ואבחון סרטן: סקירה. אקטה ביומטר. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. יאן, X.; Qi, M.; לי, פ.; ז'אן, י.; Shao, H. Apigenin בטיפול בסרטן: השפעות אנטי-סרטניות ומנגנוני פעולה. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]