חלק שני פוסטביוטיקה ומחלת כליות

פוסטביוטיקה במחלות שאינן כליות

הנתונים מפוסט-ביוטיקה במחקרים בבני אדם מוגבלים. סלמינן וחב'. דנו לאחרונה במחקרים הפוסט-ביוטיים הקליניים במבוגרים ובקבוצות ילדים שזוהו ברישום Cochrane Central של ניסויים מבוקרים ובחיפוש במסד הנתונים של MEDLINE אחר מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs), מחקרי עוקבה ומטה-אנליזה במבוגרים וילדים [5] (טבלאות) 1 ו-2) [24–54]. הם זיהו חמישה עשר ניסויים קליניים עם פוסטביוטיקה. שלושה מחקרים בדקו פוסט-ביוטיקה במחלות מעיים, אלו היו שניים בתסמונת המעי הרגיז (IBS) ואחד בשלשול כרוני. בחמישה מחקרים, נעשה שימוש בפוסטביוטיקה לטיפול במחלות ריאות ונשימה. השאר היו מעורבים בחולים עם סרטן, צהבת חסימתית, שחפת והליקובקטר פילורי. שלושה מהם נועדו לטפל במתח כרוני או לשפר את התגובה והביצועים הדלקתיים במהלך האימון [31]. מתוך מחקרים אלה, אחד-עשר עשו שימוש בחיידקים מומתים ובארבעה ליזטים של חיידקים.

מספר מחקרים דיווחו על יעילות למתן דרך הפה. Lactobacillus acidophilus מומת בחולים חיוביים להליקובקטר פילורי שטופלו ב-rabeprazole, clarithromycin ואמוקסיצילין הביאו לשיעור חיסול גבוה יותר מאשר אנטיביוטיקה בלבד (p=0.02) [24]. בחולים עם IBS, Bifidobacterium bifidum MIMBb75 מושבת בחום הפחית את הכאב ביחס לקבוצת הפלצבו [26]. חולים עם שלשול כרוני שטופלו ב-L. acidophilus LB (Lacteol Fort) שהומת בחום הראו גם תסמינים משופרים [27]. סטודנטים לרפואה שטופלו עם זן L. gasseri CP2305 מושבת בחום הראו ירידה משמעותית בחרדה ובהפרעות שינה (p<0.05) [30]. בתינוקות מוקדמים, RCT אחד ראה שכיחות מופחתת של התרחבות בטן וקלפרוטקטין צואה תחתון (p=0.001) כאשר טופלו בפורמולה שהוססה על ידי Bifidobacterium breve ו-S. thermophilus [44]. סקירה שיטתית ששקלה ארבעה מחקרים בתינוקות בריאים הראתה שפורמולה מותסס יכולה לספק יתרונות לתסמינים במערכת העיכול [55]. מטה-אנליזה של ארבעה RCTs שכללו ילדים עם גסטרואנטריטיס חריפה דיווחה כי Lactobacillus acidophilus LB מושבת בחום הפחיתה את משך השלשול בחולים מאושפזים אך לא במרפאות חוץ, בהשוואה לפלסבו [45-47]. בניסוי פוסט-ביוטי, ה-Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 מושבת בחום מנע מחלות זיהומיות שכיחות בילדים שהשתתפו במעונות יום כנראה על ידי גירוי חסינות מולדת או נרכשת [49]. ניסוי קליני אחר אישר שתוסף עם חלב דל פרה מותסס עם L. paracasei CBA L74 יכול להיות גישה תקפה למניעת מחלות זיהומיות שכיחות בילדים [50]. לבסוף, מחקר אחד חקר את התוסף של פורמולה לתינוקות עם L. המפורסם GG בר-קיימא או מושבת בחום ומצא שרק L. מפורסם GG בר-קיימא עשויה להיות אסטרטגיה יעילה לטיפול באלרגיה לחלב פרה ואקזמה אטופית [52].

בסך הכל, קיימות עדויות מוגבלות המצביעות על כך שלפוסטביוטיקה עשויה להיות השפעות מועילות בטיפול במחלות ויש לחקור זאת בפירוט בניסויים קליניים מבוקרים מתוכננים היטב.

לחץ כאן כדי לדעת מהו ה-Cistanche

פוסטביוטיקה במחלת כליות

למיטב ידיעתנו, לא נערכו עד כה מחקרים בבני אדם שחקרו את השימוש בפוסטביוטיקה במחלת כליות. עם זאת, חיפוש ב-PubMed שבוצע במאי 2022 זיהה מספר מחקרים פרה-קליניים שבדקו את התפקיד והתפקוד של פוסט-ביוטיקה במחלות הקשורות לכליות במודלים של בעלי חיים (חומרים משלימים). בחיפוש זה, מצאנו גם כתבי יד שפורסמו בין השנים 2020-2022 שהשתמשו במונח "פוסטביוטי" כדי להתייחס לתרכובות שלא ייחשבו כפוסטביוטיות לפי הגדרת הקונצנזוס של 2019 [5]. בהקשר זה, חומצת השומן הקצרה (SCFA) והנגזרת שלה N-[2-(2-Butyrylamino-ethoxy)-ethyl]-butyramide (BA-NH-NH-BA) מיוצרים על ידי Cutibacterium acnes ומדווחים כממיסים סידן פוספט [56]. מחקר שיישם BA-NH-NH-BA באופן מקומי במודל עכברי של גירוד אורמי, ראה בתרכובת זו פוסטביוטיקה [56]. עם זאת, זה אינו תואם את ההגדרה החדשנית שהוצעה על ידי פאנל ISAAP שכן מטבוליט מיקרוביאלי מטוהר עצמו אינו יכול להיחשב כפוסטביוטי [56].

מספר מחקרים על פוסט-ביוטיקה ומחלות כליות לא היו אינפורמטיביים במיוחד מכיוון שהם חקרו בעלי חיים בריאים או היו ראשוניים מדי ולא התייחסו להשלכות הפונקציונליות והאינ-vivo לאחר המתן. בעכברים מבוגרים או מבוגרים, טיפול עם פרוביוטיקה או פרוביוטיקה ותערובת פוסט-ביוטיקה (זני לקטובצילוס וביפידובקטריום ותרכובות הפוסט-ביוטיקה שלהם שנבחרו לפעילות נוגדת חמצון אפשרית) הפחית את הלחץ החמצוני כפי שהוערך על ידי MDA (מלונדאלדהיד) בכליות [57]. עם זאת, ההשפעה על תפקוד הכליות לא הוערכה, והאם השילוב של פוסט-ביוטיקה עם פרוביוטיקה נוסף על ההשפעה של פרוביוטיקה בלבד לא הוערכה רשמית, אם כי נצפתה מגמה של השפעה גדולה יותר בקבוצות המינון הגבוה יותר.

15 שבועות של דיאטה בתוספת פוסט-ביוטיקה המבוססת על חיידקי חומצה לקטית בארנבות זכרים בריאים לא היו קשורים להבדלים בפרמטרים של תפקוד הכליות, כולל אוריאה בסרום וקריאטינין [58]. בהתבסס על התכנון, מחקר זה צריך להיחשב כמחקר בטיחות, שכן ההשפעה על מצב מחלה לא הוערכה.

ה-OM הפוסטביוטי-85 הוא ליזאט סטנדרטי של 21 זני חיידקים, שנמצאים לעתים קרובות בדרכי הנשימה האנושיות, שעובר ניסויים קליניים עבור מצבי נשימה מגוונים, והוא כבר אושר במספר מדינות באירופה [59]. ה-EMA מגביל את השימוש בו למניעת זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה [60]. ניסוי קליני שחוקר ילדים לאחר האפיזודה הראשונה של תסמונת נפרוטית אידיופטית עדיין אינו מגויס (NCT05044169) אך מתכנן לרשום 83 חולים שאליהם יינתן OM-85 למשך 6 חודשים לאחר הפוגה עם נקודת סיום ראשונית של 1- שיעור הישרדות ללא הישנות שנה. מכיוון שלעיתים קרובות מקדימים להישנות התסמונת הנפרוטית זיהומים, ההשערה של OM-85 מפחית את השכיחות של זיהומים חיידקיים בדרכי הנשימה, ובכך מפחיתה הישנות הקשורות לזיהום. למרבה הצער, השוואה לפלסבו לא נשקללה, מה שהופך את תוצאות הניסוי לקשות לפירוש. בתאי אפיתל מתורבתים, כולל תאי קוף Vero E6 שמקורם בכליות, OM-85 הוריד את הוויסות של ACE2 ו-TMPRSS2 וכתוצאה מכך, עיכב זיהום בתאי SARS-CoV-2 [61]. אף על פי שתוצאות אלו מבטיחות, היעדר מחקרים in vivo וקליניים מעכב את יכולת התרגום והישימות של תצפיות אלו. למרות הנתונים החלשים והראשוניים בדרך כלל על פוסט-ביוטיקה ומחלות כליות, דווחו תוצאות מבטיחות, בעיקר פרה-קליניות, עבור פוסט-ביוטיקה בהיפרוקסלוריה, AKI, מחלת כליות הנגרמת בשומן עתיר שומן ויתר לחץ דם, כפי שנדון להלן.

Cistanche tubulosa

פוסטביוטיקה בהיפרוקסאלוריה: Oxalobacter formigenes Lysates

בהיפרוקסלוריה, ספיגת אוקסלט מוגברת מהתזונה או ייצור אוקסלט אנדוגני גורמת להפרשת אוקסלט מוגברת בשתן שעלולה להוביל לסידן אוקסלט (CaOx) אורוליתיאזיס ויצירת גבישי CaOx ברקמת הכליה, מה שעלול להוביל לחישוב כליות ובסופו של דבר לאי ספיקת כליות. ותצהיר CaOx מערכתי או אוקסאלוזיס [62]. גבישי CaOx עלולים לגרום לפציעה בכליות, דלקת וחסימת צינורות המניעים את האובדן המתקדם של תפקוד הכליות, מה שמוביל בסופו של דבר לצורך בטיפול חלופי כליות במקרים החמורים ביותר [63-65]. היפרוקסלוריה נובעת מייצור יתר של אוקסלט בכבד הנגרמת על ידי הפרעות גנטיות של חילוף החומרים של גליאוקסלט (היפרוקסלוריה ראשונית) או בליעה של מבשרי אוקסלט, או ספיגת אוקסלט מוגברת במעיים (היפרוקסלוריה משנית). היפרוקסלוריה משנית שכיחה יותר ובדרך כלל קלה יותר מהיפרוקסאלוריה ראשונית וניתנת לטיפול באמצעות דיאטה (דיאטה דלת אוקסלט, תזונה המכילה סידן). עם זאת, היפרוקסלוריה עלולה לגרום ל-AKI אם בליעת אוקסלט פתאומית מוגזמת (למשל, מיץ) במיוחד אם זה קשור לירידה בזמינות הסידן במעיים (למשל, במהלך חוסר ספיגה של שומן מכיוון ששומן משלב סידן) שכן גבישי סידן אוקסלט במעי אינם נספגים אלא מופרשים בצואה .

היפרוקסלוריה ראשונית מסוג 1 (PH1) היא מחלה גנטית נדירה הנגרמת על ידי מחסור בפעילות האנזים אלנין-גליאוקסילאט טרנסמינאז בכבד. בהיותה הצורה החמורה ביותר של היפרוקסלוריה, נעשו מאמצים ניכרים לפיתוח טיפולים חדשים. אפשרויות הטיפול הנוכחיות עבור PH1 אינן אופטימליות. עד כה, טיפולים תומכים מתמקדים בצריכת נוזלים גבוהה ובמעכבי התגבשות וכן בטיפולי פירידוקסין [66]. עם זאת, ההתפתחות הסופית של אי ספיקת כליות קשורה לאוקסלוזיס ולמוות בטרם עת. השתלת כבד משחזרת את פעילות האנזים אלנין-גליאוקסילט טרנסמינאז בכבד. טיפולים חדשים המבוססים על הפרעות RNA (RNAi) יכולים לכוון לאנזימים במעלה הזרם ולהפחית או למנוע ייצור אוקסלט. לשם כך, lumasiran, המיקוד לכבד גליקולאט אוקסידאז (GO) כבר אושר על ידי EMA וה-FDA, בעוד ש-nedosiran, המכוון לכבד lactate dehydrogenase A (LDH-A) עובר כעת RCTs [67].

תמצית Cistanche ואבקת Cistanche

פרוביוטיקה ולאחרונה גם פוסט-ביוטיקה נחקרו לטיפול בהיפרוקסלוריה פרה-קלינית וב-PH אנושי. O. formigenes הוא חיידק אנאירובי המצוי במעיים שעשוי לסייע בהפחתת הסיכונים לפתח אבני אוקסלט בשתן [68,69]. O. formigenes מסתמך אך ורק על אוקסלט לצמיחתו והוא חיידק מפרק אוקסלט מרכזי המונע רעילות כליות בבעלי חיים הניזונים מתזונה צמחית עשירה באוקסלט [69]. מחקרים קליניים מצביעים על קשר בין היעדר O. formigenes במעיים לבין התפתחות של מחלת אבן אוקסלט והיפרוקסלוריה [70-72]. באופן מעניין, טיפול עם O. formigenes שלמים כדי ליישב את המעי (כלומר, פרוביוטיקה) או O. formigenes lysates מובלעים (כלומר, פוסט-ביוטיקה) הפחיתו את הפרשת אוקסלט בשתן בחולדות [73]. קולוניזציה מלאכותית או טבעית של חולדות בקרה של Sprague-Dawley עם O. formigenes מקדמת פירוק אוקסלט ויש גם עדויות לאינטראקציה פיזית עם הרירית המתחילה הפרשת אוקסלט המעי הגס. הפרשת אוקסלט בשתן ירדה אף היא. במחקרים ארוכי טווח, נפרוקלצינוזיס הופחת [74]. באופן מעניין, סידן תזונתי השפיע על היכולת לשמור על קולוניזציה של O. formigenes, אשר הייתה מתמשכת רק כאשר הסידן התזונתי היה נמוך, כלומר, כאשר כמות הסידן הזמין להיקשר לאוקסלט הייתה נמוכה [73]. זה ייצור בעיה עבור היעילות של טיפול O. formigenes חי, שכן היתרונות הפוטנציאליים של O. formigenes על ספיגת אוקסלט במעיים יכולים להיות מקוזזים על ידי הצורך לשמור על דיאטה דלת סידן. ניתן לשחזר את היתרונות של פרוביוטיקה על ידי שימוש ב-O. formigenes מכוסה פוסט-ביוטי בליזטים מיובשים בהקפאה פעמיים ביום במשך חמישה ימים, שגם הפחיתו את הפרשת האוקסלט בשתן ב-50 אחוז ותמכו בהפרשת אוקסלט המעי הגס בחולדות היפרוקסאלוריות עם אי ספיקת כליות [73]. על פי ההשערה, לליזאט O. formigenes יש גם פונקציה של secretagogue וגם אפקט פירוק אנזימטי על אוקסלט לומינלי. כמוסות הג'לטין ששימשו במחקר הכילו ליזאט מיובש בהקפאה של זן O. formigenes, oxalyl CoA ותיאמין pyrophosphate (8:1:1) ובכך מתאימות להגדרה הנוכחית של ISAAP של פוסטביוטיקה. למרבה הצער, השוואת התוצאות המתקבלות עם הפרוביוטיקה (חי O. formigenes) והפוסט-ביוטיקה (הקפאה-מתה O. formigenes) אינה אפשרית, שכן חיידקים מתים נבדקו רק בחולדות עם אי ספיקת כליות שנגרמה על ידי כריתת כליה חד צדדית ולא בחולדות בריאות [ 73]. תוצאות אלו תומכות ברעיון שהתרופה הפוסטביוטית O. formigenes יכולה לתרום לשמירה על האיזון בין אוקסלט כליות לאקסלט [73], אולם יש לאשר את היעילות של הפוסטביוטיקה במחקרים קליניים. אם יעיל להפחתת עומס אוקסלט in vivo בבני אדם, O. formigenes פוסט-ביוטי עשוי לטפל בכמה מהבעיות הקשורות ל-O. formigenes פוסט-ביוטי: הקושי לגדל ולתחזק בחיים אנאירובית קפדנית, ההשפעה השלילית הפוטנציאלית של דיאטות המכילות סידן (א. המלצה נוכחית למניעת ספיגת אוקסלט) על שמירה על קולוניזציה של O. formigenes in vivo ועל ההשפעה השלילית של קורסים אנטיביוטיים על קולוניזציה של O. formigenes [75,76]. כמחסום פוטנציאלי נוסף להצלחת הטיפול הפרה-ביוטי ב-O. formigenes, קולוניזציה קשורה למיקרוביוטה מורכבת יותר (מגוון אלפא גבוה יותר), ולקשר של O. formigenes עם טקסים מרובים אחרים הידועים גם כמעוררים על-ידי אוקסלט במכרסמים. מודלים מיקרוביוטת מעיים מובחנת יותר מחולים עם אנשים חיים ללא מחלת אבן השתן [75,77,78]. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-O. formigenes עשוי להגן טוב יותר מפני מחלות הקשורות לאוקסלט בשילוב עם מרכיבים אחרים של המיקרוביוטה. בסופו של דבר, פוסט-ביוטיקה עשויה להיות מתוכננת שתקדם את המיקרוביוטה הקשורה הזו.

תוסף Cistanche

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>פי 2.4) בתאי Caco-2-BEE במעי אנושי בהשוואה למדיום הבקרה [68]. לעומת זאת, מדיום מותנה מ-Lactobacillus לא עורר ספיגת אוקסלט. העלייה שנצפתה בהובלת אוקסלט עשויה להיות כרוכה באיתות באמצעות חלבון קינאז A (PKA), שכן זה עוכב על ידי H89 והצריך הובלה על ידי 4,4'-דיאיזותיוציאנוסטילבן-2,2'-דיסולפוני חומצה (DIDS) הרגישה. מחליף אניוני. ישנם שני מחליפי אניונים רגישים ל-DIDS ידועים: SLC26A2 (הידוע גם בשם SulfateAnion Transporter 1 ו-Diastrophic dysplasia sulfate transporter, DIDST) ו-SLC26A6 (הידוע גם כ-CFEX ו-PAT1). נוקאאוט SLC26A6 באמצעות siRNA הוביל לירידה של 50 אחוז בהובלת אוקסלט ב-Caco-2-BEE שטופל במדיום מותנה (68]. תוצאות אלו לא שוחזרו על ידי אחרים (79), עם זאת, יש לציין כי הן קבוצות בדקו זנים שונים של O. formigenes אשר הוכחו בעבר כמקדמים טרנספורט אוקסלט במעי עכברים שהתיישב: זן גירה של כבשים של Oxalobacter (OxB, ATTC #35274) (68] וזן אנושי של Oxalobacter (HC-1) (79]. In vivo, בעכברי PH1 שטופלו במדיום O. formigenes conditioned, פוסט-ביוטיקה, (מתן רקטלי), הפרשת האוקסלט בשתן הופחתה באופן משמעותי (32.5 אחוזים) והפרשת האוקסלט המעי הגס הדיסטלית גדלה (42 אחוזים) (68איור 3) לפיכך, המדיום הפוסט-ביוטי O. formigenes OxB, ATTC #35274 מווסת את הובלת אוקסלט הן בתאי אפיתל מעיים אנושיים בתרבית במבחנה והן ב- vivo במעי הגס של עכברים. עם זאת, ייתכן שתצפיות אלו אינן חלות על זני Oxalobacter אחרים. מחקר עדכני יותר. הבחינה שהעלייה בשטף האוקסלט על פני המעי הגס של עכברים שהתיישבו עם Oxalobacter חי עדיין נצפתה בעכברים שחסרים להם לטרנספורטרים האפיקליים של אוקסלט Slc26a6 ו-Slc26a3/Dra (80), מה שמצביע על כך שגם מעבירי אוקסלט אחרים עשויים להיות מעורבים (79].

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 אחוז ל<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ נבדק ב-RCT שונים: בשלב II, ניסוי פתוח המכוון לחולי PH1 בדיאליזה, מתן Oxabact™ במשך 24 חודשים הפחית את רמות האוקסלט בפלזמה ושיפור או התייצב תפקוד הלב, כמו גם המצב הקליני בהשוואה לפלסבו [81]. Oxabact™ גם שיפר את התקדמות המחלה הקלינית בתינוק עם PH1 חמור [82]. עם זאת, ניסויים מבוקרי פלצבו לא היו כל כך מוצלחים. הניסוי האקראי האחרון שלב III, כפול סמיות מבוקר פלצבו, חקר את היעילות של Oxabact™, שניתנה דרך הפה במשך שנה, בהפחתת רמות אוקסלט בחולי PH, אך לא הצליח למצוא הבדל משמעותי באוקסלט בפלזמה בהשוואה לפלסבו. (עמ'=0.06) [83]. מחקרים אחרים עם Oxabact™ גם לא ראו הבדלים לעומת פלצבו, כולל שני מחקרים אקראיים, מבוקרי פלצבו, כפול סמיות העריכו אוקסלט בשתן בחולי PH שטופלו ב-Oxabact™ במשך 24 שבועות [84,85]. בהקשר זה, לא מופיעים ניסויים פעילים של Oxabact™ ב-clinicaltrials.gov החל מה-16 ביוני 2022 ומחקר הרחבה שלב 3 להערכת היעילות והבטיחות לטווח ארוך של Oxabact™ בחולים עם PH (NCT03938272) הופסק ביולי 2021 כאשר ניסוי ההורים לא הצליח לעמוד בנקודת הסיום העיקרית. בזמן הסיום, לא נצפה יתרון של Oxabact™ עבור נקודת הסיום העיקרית החוקרת eGFR. לפיכך, ניסיונות התיישבות אנושית על ידי O. formigenes אינם יכולים להיחשב מוצלחים. האם זה עשוי להיות תוצאה של בעיות בזמינות הביולוגית של הפרוביוטיקה או הכדאיות של O. formigenes בתכשירים, כרגע לא ברור. שמירה על O. formigenes בחיים התגלתה כמאתגרת בשל הצורך האנאירובי שלה. היציבות שלו עשויה גם להוות מגבלה, שכן הדבר יכול להיות מושפע גם במהלך עיבוד תעשייתי וגם במהלך האחסון. יתרה מכך, היחס בין חיידקים חיים/מתים יכול להשתנות באופן מהותי במהלך חיי המדף, ולהשפיע על היעילות הכוללת שלהם. בהתאם לכך, כדי להתגבר על אתגרים כאלה, יש לשקול גישה פוסט-ביוטית תוך התחשבות באסטרטגיות מינון ואסטרטגיות שונות.

הפניות

24. קנדוצ'י, פ.; ארמוצי, א.; קרמוניני, פ.; Cammarota, G.; ברטולוצי, פ.; פולה, פ.; גסבריני, ג. Gasbarrini, A. A. Lyophilized and inactivated Culture of Lactobacillus Acidophilus מגביר את שיעורי חיסול ההליקובקטר פילורי. מזון. פרמקול. ת'ר. 2000, 14, 1625–1629. [CrossRef] [PubMed]

25. Tarrerias, AL; קוסטיל, ו.; ויקארי, פ.; Létard, JC; אדניס-למאר, פ.; אייסין, א.; בטיסטלי, ד.; Bonnaud, G.; קרפנטייר, ש.; Dalbiès, P.; et al. ההשפעה של מדיום תרבות מותסס של לקטובצילוס LB על חומרת הסימפטומים: חקירה תצפיתית ב-297 מטופלים עם תסמונת המעי הרגיז השולטת בשלשול. לַחפּוֹר. Dis. 2011, 29, 588–591. [CrossRef] [PubMed]

26. אנדרסן, ו'; גססמן, י. Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) בטיפול בתסמונת המעי הרגיז: ניסוי קליני רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. Lancet Gastroenterol. הפטול. 2020, 5, 658–666. [CrossRef]

27. Xiao, S.-D.; Zhang, DZ; לו, ה.; Jiang, SH; ליו, HY; וואנג, GS; שו, GM; Zhang, ZB; לין, GJ; Wang, GL Multicenter, אקראי, ניסוי מבוקר של Lactobacillus Acidophilus LB שנרצח בחום בחולים עם שלשול כרוני. עו"ד ת'ר. 2003, 20, 253–260. [CrossRef] [PubMed]

28. ג'ונס, סי; Badger, SA; ריגן, מ.; קלמנטס, BW; יהלום, ט.; פארקס, RW; Taylor, MA אפנון של תפקוד מחסום המעיים בחולים עם צהבת חסימתית המשתמשים בפרוביוטיקה LP299v. יורו J. Gastroenterol. הפטול. 2013, 25, 1424–1430. [CrossRef] [PubMed]

29. טאקיישי, ט.; קורף, ח; ואן בל, TL; רוברט, ש.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; גלרי, ל.; Spagnuolo, I.; סטיידלר, ל. ואן הוינגם, ק.; et al. היפוך של סוכרת אוטואימונית על ידי שחזור של סובלנות ספציפית לאנטיגן באמצעות לקטוקוקוס לקטיס מהונדס גנטית בעכברים. ג'יי קלין. תחקור. 2012, 122, 1717–1725. [CrossRef] [PubMed]

30. נישידה, ק.; סוואדה, ד.; קוואנו, י.; טנאקה, ח.; Rokutan, K. היתרונות הבריאותיים של טבליות Lactobacillus gasseri CP2305 במבוגרים צעירים שנחשפו למתח כרוני: מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. תזונה 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. הופמן, JR; הופמן, MW; זליכה, ח; גפנר, י. Willoughby, DS; פיינשטיין, יו.; Ostfeld, I. ההשפעה של שבועיים של Bacillus Coagulans פרוביוטי מומת על תגובות אנדוקריניות, דלקתיות וביצועים במהלך אימון הגנה עצמית אצל חיילים. J. Strength Cond. מילון 2019, 33, 2330–2337. [CrossRef]

32. Montané, E.; Barriocanal, AM; Arellano, AL; ולדררמה, א. צאנז, י. פרז-אלווארז, נ.; קרדונה, פ.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. ניסוי קליני פיילוט, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו של תוסף המזון Nyaditum Resae® במבוגרים עם או בלי זיהום בשחפת סמויה: בטיחות ואימונוגניות. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [CrossRef] [PubMed]

33. ג'אנג, ג'; גואו, ש.; לי, ג; Jiang, X. השפעות טיפוליות של Mycobacterium Phlei מומת בשאיפה בחולים מבוגרים עם אסטמה מתמשכת מתונה. אימונותרפיה 2012, 4, 383-387. [CrossRef]

34. טנדון, חבר הכנסת; פיליפס, מ.; ווטר, ג.; דאנקלי, מ.; קומאנס, פ.; Clancy, R. Oral Immunotherapy with Inactivated Nontypeable Haemophilus influenzae מפחית את חומרת החמרות חריפות ב-COPD חמור. חזה 2010, 137, 805–811. [CrossRef] [PubMed]

35. זגולסקי, או.; Str˛ek, P.; קספרוביץ, א.; Białecka, A. יעילות של ליסאט חיידקים רב-ערכיים ואוטו-חיסונים נגד קולוניזציה של חיידקים בדרכי הנשימה העליונות על ידי פתוגנים פוטנציאליים: מחקר אקראי. Med. Sci. מונית. 2015, 21, 2997–3002. [CrossRef] [PubMed]

36. בריידו, פ.; מליולי, ג.; Cazzola, M.; פברי, ל.; בלסי, פ.; מורטה, ל.; Canonica, GW; קבוצת מחקר של AIACE. מתן תת לשוני של PMBL (polyvalent Mechanical Bacterial Lysate) בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית בינונית, חמורה או חמורה מאוד (COPD) לפי הסיווג הספירומטרי של GOLD: רב מרכזי, כפול סמיות, אקראי, מבוקר, שלב IV מחקר (מחקר AIACE: Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation). פולם. פרמקול. ת'ר. 2015, 33, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

37. בריידו, פ.; מליולי, ג.; קנדולי, פ.; קבלות, א.; Di Gioacchino, M.; פררו, ו'; אינקורוויה, סי; Mereu, C.; רידולו, ע.; רולא, ג.; et al. החיידק Lysate Lantigen B מפחית את מספר האפיזודות החריפות בחולים עם זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה: התוצאות של ניסוי קליני רב-מרכזי כפול סמיות, מבוקר פלצבו. אימונול. Lett. 2014, 162, 185–193. [CrossRef]

38. Krusteva, E.; חרסטובה, ש.; דמיאנוב, ד; בוגדנוב, א.; Altaparmakov, I.; Pacelli, E. מחקר קליני של השפעת התכשיר DEODAN על לויקופניה, המושרה על ידי ציטוסטטיקה. Int. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 487–492. [CrossRef]

39. אינדריו, פ.; לדיסה, ג.; מאוטון, א.; Montagna, O. השפעת פורמולה מותסס על גודל התימוס ו-PH של הצואה אצל תינוקות בריאים. רופא ילדים מילון 2007, 62, 98–100. [CrossRef]

40. מוריסט, מ.; אוברט-ג'אקין, סי; סוליין, פ.; מונרת-ווטרין, ד-א; Dupont, C. פורמולת חלב מותסס ללא הידרוליזה מפחיתה אירועי עיכול ונשימתיים אצל תינוקות בסיכון גבוה לאלרגיה. יורו ג'יי קלין. נוטר. 2011, 65, 175–183. [CrossRef]

41. Mullié, C.; יעזור, א.; טיבו, ה.; אודו, מ.-פ.; זינגר, ע.; קלח, נ.; קרמפ, או.; רומונד, מ.-ב. תגובה מוגברת של נוגדני מעיים ספציפיים לפוליו-וירוס עולה בקנה אחד עם קידום של Bifidobacterium Longum-Infantis ו-Bifidobacterium Breve בתינוקות: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. רופא ילדים מילון 2004, 56, 791–795. [CrossRef]

42. Thibault, H.; אוברט-ג'אקין, סי; Goulet, O. השפעות של צריכה ארוכת טווח של פורמולת תינוקות מותסס (עם Bifidobacterium Breve C50 ו-Streptococcus Thermophilus 065) על שלשול חריף אצל תינוקות בריאים. J. Pediatr. גסטרואנטרול. נוטר. 2004, 39, 147–152. [CrossRef] [PubMed]

43. רועי, פ.; אוברט-ג'אקין, סי; אוארט, סי; Gontier, C. היתרונות של פורמולת תינוקות מעובה עם פעילות לקטאז בניהול הפרעות עיכול שפירות בילודים. קֶשֶׁת. רופא ילדים 2004, 11, 1546–1554. [CrossRef] [PubMed]

44. Campeotto, F.; סואו, א.; קפל, נ.; מאגנה, פ.; וילון, ו'; פראריס, ל.; וליגורה-דופרית, א'-ג'; סוליין, פ.; לרו, ב.; קלח, נ.; et al. פורמולה מותסס בתינוקות לפני לידה: סובלנות קלינית, מיקרוביוטה במעיים, וויסות מטה של ​​קלפרוטקטין צואה ווויסות עלייה של IgA הפרשת צואה. בר. י. נוטר. 2011, 105, 1843–1851. [CrossRef] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Davila, LE; Servin, AL מחקר ניסיוני וניסוי קליני אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו להערכת הפעילות האנטי-הפרשית של זן Lactobacillus Acidophilus LB כנגד שלשולים שאינם נוירוטאווירוסים. רפואת ילדים 2007, 120, e795–e803. [CrossRef]

46. ​​סלזאר-לינדו, ע.; Figueroa-Quintanilla, D.; Caciano, MI; Reto-Valiente, V.; Chauviere, G.; קולין, פ.; קבוצת מחקר לקטאול. יעילות ובטיחות של לקטובצילוס LB בטיפול בשלשול חריף קל בילדים. J. Pediatr. גסטרואנטרול. נוטר. 2007, 44, 571–576. [CrossRef]

47. סימאקצ'ורן, נ.; פיצ'איפת, ו'; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; טונגפרדיט, פ.; Varavithya, W. הערכה קלינית של תוספת של Lactobacillus Acidophilus LB, שנרצח בחום, לטיפול בהחזרת הפה בטיפול בשלשול חריף בילדים. J. Pediatr. גסטרואנטרול. נוטר. 2000, 30, 68–72. [CrossRef]

48. קאילה, מ.; Isolauri, E.; סאקסלין, מ.; ארווילומי, ח.; Vesikari, T. Viable versus Inactivated Lactobacillus Strain GG in Acute Rotavirus Diarrhoea. קֶשֶׁת. Dis. יֶלֶד. 1995, 72, 51–53. [CrossRef]

49. נוסרינו, ר.; פאפארו, ל. טרין, ג.; Pezzella, V.; אמורוסו, א.; Cosenza, L.; Cecere, G.; דה מרקו, ג'; Micillo, M.; אלבנו, פ.; et al. חלב פרה ואורז מותסס עם Lactobacillus paracasei CBA L74 מניעת מחלות זיהומיות בילדים: ניסוי אקראי מבוקר. קלינ. נוטר. 2017, 36, 118–125. [CrossRef]

50. קורסלו, ג'; כרטה, מ.; מרינלו, ר.; פיקה, מ.; דה מרקו, ג'; Micillo, M.; פרארה, ד'; ויגנרי, פ.; Cecere, G.; פרי, פ.; et al. השפעה מונעת של חלב פרה שהותסס עם Lactobacillus paracasei CBA L74 על מחלות זיהומיות נפוצות בילדים: ניסוי אקראי מבוקר רב-מרכזי. תזונה 2017, 9, 669. [CrossRef]

51. שריף, ו.; בהוטה, ז; שאואר, סי; טומלינסון, ג'; Zlotkin, S. Micronutrients (כולל אבץ) מפחיתים שלשול בילדים: The Pakistan Sprinkles Diarrhea Study. קֶשֶׁת. Dis. יֶלֶד. 2006, 91, 573–579. [CrossRef]

52. Kirjavainen, PV; סלמינן, SJ; Isolauri, E. חיידקים פרוביוטיים בניהול מחלות אטופיות: מדגישים את חשיבות הכדאיות. J. Pediatr. גסטרואנטרול. נוטר. 2003, 36, 223–227. [CrossRef] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; הסו, סי-ה. היעילות והבטיחות של Lactobacillus Paracasei שנרצח בחום לטיפול בנזלת אלרגית רב שנתית הנגרמת על ידי קרדית אבק הבית. רופא ילדים אלרגיה אימונול. 2005, 16, 433–438. [CrossRef] [PubMed]

54. Rampengan, NH; Manoppo, J.; Warouw, SM השוואה של יעילות בין פרוביוטיקה חיה ומומתה בילדים עם תת-ספיגה של לקטוז. דרום מזרח אסיה J. Trop. Med. בריאות הציבור 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; סקורקה, א.; Pie'scik-Lech, M. פורמולות לתינוקות מותססים ללא חיידקים חיים: סקירה שיטתית. יורו J. Pediatr. 2015, 174, 1413–1420. [CrossRef]

56. קשרי, ש; וואנג, י.; הר, ד"ר; וואנג, ש.-מ.; יאנג, W.-C.; צ'ואנג, T.-H.; חן, צ.-ל.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes מתווך תסיסה כדי לדכא את הגירוד המושרה על ידי סידן פוספט: נגזרת של חומצת בוטירית עם פוטנציאל לגרד אורמי. ג'יי קלין. Med. 2020, 9, 312. [CrossRef]

57. לין, ו.-י.; לין, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; הו, ח.-ה. פרוביוטיקה ומטבוליטים שלהם מפחיתים מתח חמצוני בעכברים בגיל העמידה. Curr. מיקרוביול. 2022, 79, 104. [CrossRef]

58. דיאז קאנו, JV; ארגנטה, מ.-ג'; García, M.-L. השפעת פוסטביוטיקה המבוססת על חיידקי חומצה לקטית על איכות הזרע ובריאותם של ארנבות זכרים. חיות 2021, 11, 1007. [CrossRef]

59. הודעה למזכירות CHMP/EMA על הפניה לפי סעיף 31 של הוראה 2001/83/EC. זמין באינטרנט: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (נגישה ב-5 ביוני 2022 ).

60. EMA/351772/2019 תרופות חיידקיות ליסאט למצבי נשימה לשימוש רק למניעת זיהומים חוזרים. זמין באינטרנט: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysate-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (נגישה ב-5 ביוני 2022).

61. פיבניוק, ו'; פיבניוק, או.; DeVries, A.; Uhrlaub, JL; מיכאל, א.; פיבניוק, ד.; VanLinden, SR; Conway, MY; האן, ש.; מאלון, SP; et al. ה-OM-85 Bacterial Lysate מעכב זיהום SARS-CoV-2 של תאי אפיתל על ידי הורדת ויסות ביטוי הקולטן של SARS-CoV-2. J. Allergy Clin. אימונול. 2022, 149, 923–933.e6. [CrossRef]

62. באצ'טה, י.; Wood, KD Hyperoxaluria ראשוני סוג 1: הגיע הזמן לפריים טיים? קלינ. כליה J. 2022, 15, i1–i3. [CrossRef]

63. רובין, ש.; הופה, ב.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Verhulst, A. Hyperoxaluria: A Gut-Kidney Axis? כליות אינט. 2011, 80, 1146–1158. [CrossRef]

64. וויטינג, סי; לנגמן, CB; אסימוס, ד.; באום, מ.א.; קאוש, א.; מילנר, ד.; טסיאן, ג'; Worcester, E.; אלין, מ.; ווסט, מ.; et al. פתופיזיולוגיה וטיפול בהיפרוקסאלוריה אנטרית. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2021, 16, 487–495. [CrossRef]

65. דמולין, נ.; עידן, ש; גיליון, ו'; מורל, ג'; Jadoul, M. Pathophysiology and Management of Hyperoxaluria and Oxalate Nephropathy: סקירה. אמ. J. Kidney Dis. 2022, 79, 717–727. [CrossRef] [PubMed]

66. גופטה, א.; סומרס, MJG; Baum, MA Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1. Clin. כליה J. 2022, 15, i9–i13. [CrossRef]

67. Dejban, P.; Lieske, JC New Therapeutics for Hyperoxaluria Primary Type 1. Curr. דעה. נפרול. יתר לחץ דם. 2022, 31, 344–350. [CrossRef] [PubMed]

68. ארוואנס, ד.; יונג, י.-צ.; אנטונופולוס, ד.; קובל, י. Granja, I.; באשיר, מ.; קארר, ע.; Roy-Chowdhury, J.; מוש, מ.; אספלין, ג'; et al. גורמים ביו-אקטיביים שמקורם ב-Oxalobacter Formigenes מעוררים את הובלת אוקסלט על ידי תאי אפיתל מעיים. ריבה. Soc. נפרול. 2017, 28, 876–887. [CrossRef] [PubMed]

69. דניאל, SL; מוראדי, ל.; פאיסטה, ה.; עץ, ק"ד; Assimos, DG; הולמס, RP; נזאל, ל. האץ', מ.; Knight, J. Forty Years of Oxalobacter formigenes, מומחה משפיל אוקסלטים. יישום סביבה. מיקרוביול. 2021, 87, e0054421. [CrossRef] [PubMed]

70. סידהו, ח; שמידט, ME; קורנליוס, JG; Thamilselvan, S.; חאן, SR; הסה, א.; Peck, AB מתאם ישיר בין Hyperoxaluria/Oxalate Stone Disease לבין היעדר החיידק השוכן בדרכי העיכול Oxalobacter Formigenes: מניעה אפשרית על ידי ריקולוניזציה במעיים או טיפול בהחלפת אנזים. ריבה. Soc. נפרול. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. קליינשמידט, ק.; מהלמן, א.; Hautmann, R. פירוק מיקרוביאלי של אוקסלט תזונתי במעי אנושי וריכוזי אוקסלט בשתן בחולים עם סידן אוקסלט אורוליתיאזיס ואנשי בקרה. תחקור. אורול. 1994, 5, 222–224.

72. ליו, מ.; Devlin, JC; הו, ג'; וולקובה, א.; Battaglia, TW; הו, מ.; Asplin, JR; בירד, א.; לוקה, פ.; לי, ה.; et al. תרומות גנטיות ותעתוק מיקרוביאליות לפירוק אוקסלט על ידי המיקרוביוטה של ​​המעיים בבריאות ובמחלות. Elife 2021, 10, e63642. [CrossRef]

73. האץ', מ.; קורנליוס, י. אליסון, מ.; סידהו, ח; פק, א.; Freel, RW Oxalobacter Sp. מפחית את הפרשת אוקסלט בשתן על ידי קידום הפרשת אוקסלט אנטרי. כליות אינט. 2006, 69, 691–698. [CrossRef]

74. ורהולסט, א.; דהמל, ב.; לינדנר, ע.; אקרמן, ME; D'Haese, PC Oxalobacter Formigenes טיפול מעניק השפעות הגנה במודל חולדה של היפרוקסאלוריה ראשונית על ידי מניעת שקיעת סידן אוקסלט בכליות. Urolithiasis 2022, 50, 119–130. [CrossRef] [PubMed]

75. נזאל, ל. פרנסואה, פ.; הנדרסון, נ.; ליו, מ.; לי, ה.; קו, ה.; וואנג, סי; גאו, ז.; פרז, GP; Asplin, JR; et al. השפעת טיפול אנטיביוטי על Oxalobacter formigenes קולוניזציה של מיקרוביום המעי והפרשת אוקסלט בשתן. Sci. Rep. 2021, 11, 16428. [CrossRef]

76. הירמת, ש.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: תקווה חדשה כסוכן ביו-תרפי חי בניהול אבנים בכליות של סידן אוקסלט. Anaerobe 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. מילר, AW; צ'וי, ד.; פניסטון, KL; Lange, D. עיכוב של מחלת אבן השתן על ידי רשת חיידקים מרובת מינים מבטיחה הומאוסטזיס אוקסלט בריא. כליות אינט. 2019, 96, 180–188. [CrossRef]

78. טיסינזי, א.; מילאני, ג; Guerra, A.; אלגרי, פ.; Lauretani, F.; נובן, א.; מנקבלי, ל.; Lugli, GA; טורוני, פ.; דוראנטי, ש.; et al. הבנת ציר המעי-כליה בנפרוליתיאזיס: ניתוח של הרכב ופונקציונליות המיקרוביוטה של ​​המעיים של יוצרי אבנים. בטן 2018, 67, 2097–2106. [CrossRef] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. תפקידו של הובלת אוקסלט במעיים בהיפרוקסלוריה והיווצרות אבנים בכליות בבעלי חיים ובאדם. Urolithiasis 2017, 45, 89–108. [CrossRef] [PubMed]

80. Hatch, M. אינדוקציה של הפרשת אוקסלט אנטרי על ידי Oxalobacter Formigenes בעכברים אינו מצריך נוכחות של חלבוני תחבורה אוקסלט אפיים Slc26A3 או Slc26A6. Urolithiasis 2020, 48, 1–8. [CrossRef]

81. Hoppe, B.; Pellikka, PA; דהמל, ב.; באנוס, א.; לינדנר, ע.; Herberg, U. השפעות של Oxalobacter formigenes בנבדקים עם היפרוקסאלוריה ראשונית מסוג 1 ומחלת כליות סופנית: מחקר שלב II. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2021, 36, 1464–1473. [CrossRef]

82. פאפ, ל.; אהלנשטיאל-גרונוב, ט. בירטל, י. Krohne, TU; Hoppe, B. Oxalobacter Formigenes טיפול בשילוב עם דיאליזה אינטנסיבית מוריד פלזמה אוקסלט ומפסיק את התקדמות המחלה בחולה עם אוקסאלוזיס אינפנטילי חמור. רופא ילדים נפרול. 2020, 35, 1121–1124. [CrossRef]

83. אריסטה, ג'; קולארד, ל.; אברוג, ש.; Moochhala, SH; גולד, E.; בוסטה, א.; בן חמידה, מ.; דה, ש.; Hunley, TE; ג'ראיה, פ.; et al. EPHex: מחקר אקראי שלב 3, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, להערכת יעילות ובטיחות ארוכת טווח של Oxalobacter formigenes בחולים עם היפרוקסאלוריה ראשונית. רופא ילדים נפרול. 2022. [CrossRef]

84. מילנר, ד.; הופה, ב.; Groothoff, J. מחקר אקראי שלב II/III להערכת היעילות והבטיחות של Oxalobacter formigenes הניתנים דרך הפה לטיפול בהיפרוקסאלוריה ראשונית. Urolithiasis 2018, 46, 313–323. [CrossRef]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Cochat, P.; ניאודט, פ.; קמפר, MJ; Deschênes, G.; Unwin, R.; Milliner, D. יעילות ובטיחות של Oxalobacter formigenes להפחתת אוקסלט בשתן בהיפרוקסלוריה ראשונית. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2011, 26, 3609–3615. [CrossRef]

קיארה פברו 1, לורה ג'ורדנו 2, סילביה מריה מיהאילה 2, רוזלינדה מסרייוו 2, אלברטו אורטיז 1,3,4 ומריה דולורס סאנצ'ז-נינו 1,3,5,

1 המחלקה לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 מדריד, ספרד

חטיבה 2 לפרמקולוגיה, מכון אוטרכט למדעי פרמצבטיקה, אוניברסיטת אוטרכט, 3584 CG אוטרכט, הולנד

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 מדריד, ספרד

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 מדריד, ספרד

5 Departamento de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 מדריד, ספרד