חלק ראשון גנטיקה של מחלת כליות: התפקיד הבלתי צפוי של הפרעות נדירות

תַקצִיר

מאות גורמים גנטיים שונים למחלת כליות כרונית מוכרים כיום, ולמרות שהם נדירים בנפרד, יחד הם תורמים משמעותיים למצבים מבוגרים וילדים כאחד. גישות גנטיקה מסורתיות הסתמכו במידה רבה על זיהוי משפחות גדולות עם מספר חברים שנפגעו והן היו בסיסיות לזיהוי מחלות כליה גנטיות. עם הניצול המוגבר של רצף מקביל באופן מסיבי ושיפורים בזקיפות גנוטיפ, אנו יכולים לנתח גרסאות נדירות בקבוצות גדולות של אנשים שאינם קשורים, מה שמוביל לטיפול מותאם אישית בחולים ולהתקדמות מחקרית משמעותית. סקירה זו מעריכה את התרומה של הפרעות נדירות לטיפול בחולים ולמחקר של מחלות כליה גנטיות ומדגישה התקדמות מפתח המשתמשות בטכניקות חדשות כדי לשפר את יכולתנו לזהות קשרים חדשים בין מחלות גנטיות.

מילות מפתח

מחלת כליות גנטית, ניתוח קריסת, רפואה מדויקת, רצף מקביל מסיבי, גנומיקה, מחלת כליות כרונית

לחץ כאן כדי לדעתמהן היתרונות של Cistanche

מבוא

מחלת כליות כרונית (CKD) היא מצב מורכב המקיף מחלות אינדיבידואליות רבות המאופיינות בהפרעות במבנה או בתפקוד הכליות (1). בעולם, מחלת כליות נפוצה, בשכיחות מוערכת של 9 אחוזים, והיא תורמת עיקרית לתחלואה ולתמותה (2). בדומה למחלות נפוצות אחרות, ל-CKD יש תורשתיות גבוהה יחסית, עם הערכות תורשתיות רחבות הנעות בין 19% ל-54% בהתאם לסמן הביולוגי המשמש (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01], וגרסאות נדירות (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

הגרסאות הנדירות המעורבות במחלת כליות מגוונות במעמדן, בתורשה, בגן הנגוע ובפנוטיפ הקליני שלהם. לדוגמה, גרסאות מבניות נדירות ווריאציות במספר העתקות הגנים נקשרו להתפתחות של אנומליות מולדות של הכליות ודרכי השתן (CAKUT), וגרסאות חד-נוקלאוטידיות והחדרות ומחיקות קטנות (אינדלים) נקשרו למחלות כליה. על פני הספקטרום הפנוטיפי (14, 15). וריאנטים סומטיים נדירים הוערכו כפגיעה שנייה בהתפתחות ציסטה במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD) וכגרסאות המניעות בהמטופואזה משובטית של פוטנציאל בלתי מוגדר (CHIP), מצב לא ממאיר הקשור לגיל שעלול לגרום לעלייה. סיכון לאי ספיקת כליות וסיבוכים של CKD (16, 17). וריאנטים נדירים של פסיפס משפיעים גם על חומרת תסמונת אלפורט מקושרת X, מה שמצביע על מורכבות נוספת בקביעת ההשפעה של וריאנט (18).

בסקירה זו, אנו מתארים את התפקיד של גרסאות נדירות בגנטיקה של מחלת כליות. אנו בוחנים את מקומם המרכזי במחקרי אבחון, לרבות ההשלכות על הטיפול בחולים והשימוש בבדיקות גנטיות בפרוגנוסטיקה ובטיפול. לאחר מכן אנו חוקרים את הגישות האופייניות המופעלות כדי לזהות ולאמת קשרים חדשים של וריאנט נדיר עם מחלה. אנו מסכמים עם חקירת מערכי נתונים גדולים ושילוב של נתונים קליניים מרישומי בריאות אלקטרוניים, המציעים הזדמנויות להעריך השפעות גנטיות בקנה מידה שהיה בלתי אפשרי בעבר.

תוספי Cistanche

הגדרות אבחון קליני

מחלת כליות גנטית היא מונח גג הלוכד מאות הפרעות נדירות עם סיבה גנטית מזוהה. עד כה זוהו למעלה מ-600 הפרעות מונוגניות עם פנוטיפים של כליות ואורולוגיות (איור 1) (19). כמעט כל המצבים הגנטיים הללו נראים אצל פחות מ-1 מכל 2,000 אנשים, אך במצטבר הם מייצגים את הגורם החמישי בשכיחותו לאי ספיקת כליות (20). בעוד שכמה הפרעות מונוגניות מהוות חלק גדול מהמקרים, שאר המקרים מיוחסים למספר רב של הפרעות נדירות. לזנב הארוך הזה בהפצה של מחלות כליה מונוגניות יש השלכות חשובות על אלגוריתמים אבחנתיים קליניים ומאמצי גילוי גנים. מספר מחקרים אבחוניים בוצעו כדי להגדיר טוב יותר את התפוקה האבחונית וההשלכות הקליניות של בדיקות גנטיות באוכלוסיות חולים שונות עם מחלת כליות. אחד הממצאים המרכזיים במחקרים אלה הוא שרוב הגרסאות הפתוגניות שזוהו נדירות מאוד, עם MAF מקסימום (מקסימום) של פחות מ-1 × 10-4, או פרטיות בתוך משפחה אחת.

1. מצבי ילדים

במקור חשבו שמחלות גנטיות הן בעיקר ילדים, ולכן מחקרים אבחוניים מוקדמים יותר התמקדו בהערכת מטופלים בילדים (11, 21). מחקר אחד כזה השתמש ב-ES כדי להעריך 187 מטופלים ילדים עם תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים וזיהה סיבה גנטית ב-49 (26 אחוזים) מקרים ו-77 גרסאות אבחנתיות (22). מעניין שלמרות ההורשה הרצסיבית של מצבים אלה, כל הגרסאות היו נדירות ביותר; 32 (42 אחוזים) נעדרו מהספרות, 39 (51 אחוזים) נעדרו מ-Exome Aggregation Consortium (ExAC), ול-25 נוספים (32 אחוזים) היה MAF מקסימלי של פחות מ-1 × 10- 4. חריג אחד הוא תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים בילדים הנגרמת על ידי וריאנטים ב-NPHS2, המציעה דוגמה מעניינת לאינטראקציה של וריאנטים נפוצים ונדירים במחלה. NPHS2 p.R229Q הוא הווריאציה הפתוגני המזוהה הנפוצה ביותר באוכלוסיית חולים זו, עם MAF מקסימלי ב-ExAC של 0.029. עם זאת, וריאנט NPHS2 p.R229Q אינו גורם למחלה כאשר הוא קיים במצב הומוזיגוטי והוא פתוגני רק כאשר הוא מזווג עם וריאנטים נדירים אחרים של NPHS2 (23). במחקר המצוטט, הווריאציות המזיקות שנמצאו בטרנס ל-NPHS2 p.R229Q אצל אנשים שנפגעו היו תמיד נדירות ולעתים קרובות פרטיות, כאשר NPHS2 p.E264Q הוא הנפוץ ביותר ב-ExAC, עם MAF מקסימלי של 0.003. באופן דומה, הערכת הסיבות הגנטיות ל-CAKUT ב-232 משפחות זיהתה 32 וריאנטים סיבתיים שונים ב-32 מקרים (14 אחוזים) המשפיעים על 22 גנים כאשר 16 (50 אחוז) מהווריאציות הללו נעדרו מהספרות ו-28 (88 אחוז) נדירות מאוד או נעדרות. מתוך מסד הנתונים של אגרגציה של הגנום (gnomAD) (24).

2. הרחבה לחולים מבוגרים

נעשה שימוש ב-ES כדי להעריך אוכלוסיות חולים מגוונות עם מחלת כליות, כולל אנשים עם מחלה של מבוגרים. המחקר הגדול ביותר שעשה זאת כלל 3,315 אנשים עם CKD מכל סיבה שהיא, מתוכם 2,144 פיתחו אי ספיקת כליות ו-2,837 היו מבוגרים בכניסה למחקר (15). מחקר זה זיהה אבחנה מולקולרית ב-307 אנשים (9.1 אחוזים) שהובילה לאבחנה של 66 מחלות כליה מנדליות שונות. המחקר זיהה 343 גרסאות אבחנתיות, מתוכן 340 99 אחוזים) נדירים ב-gnomAD. רוב הגרסאות היו נדירות מאוד, עם MAF מקסימלי של פחות מ-1 × 10−4 (n=84, 24 אחוזים), או פרטיים (n=229, 67 אחוזים) (איור 2א).

3. השפעות של אבחון גנטי

אחד הממצאים המרכזיים של מחקרי אבחון הוא שרוב האבחנות הגנטיות משפיעות ישירות על הטיפול בחולים, אפילו עם המספר המצומצם של טיפולים ממוקדים הקיימים כיום. גרופמן וחב'. (15) מצא כי אבחנה גנטית הובילה להשפעה קלינית ב-89 אחוז מהמקרים, כולל ב-76 אחוז מהמקרים בהם עלה חשד למחלת כליות גנטית לפני הבדיקה. ההשפעות הקליניות הללו הוערכו בדיעבד ונעו בין מידע על פרוגנוזה לשינוי החלטות על השתלות וטיפול. חשוב לציין, אבחנה גנטית בחולים עם CKD של אטיולוגיה לא ידועה הבהירה את הגורם למחלת כליות בכל המקרים, נשאה השלכות פרוגנוסטיות עבור 77 אחוזים, החלה טיפול תת-מקצועי ממוקד עבור 77 אחוזים, ושינה טיפול עבור 62 אחוזים. נתונים פרוספקטיביים התומכים בתועלת הקלינית של בדיקות גנטיות למחלת כליות פורסמו לאחרונה על 204 חולים עם חשד למחלת כליות גנטית שעברו ES. השפעה קלינית ישירה דווחה עבור 47 (59 אחוזים) חולים עם אבחנה גנטית ו-73 (91 אחוז) משפחות (25). ההשפעות הקליניות כללו מניעה של 10 ביופסיות של כליה, שינויים בתוכניות הטיפול ב-16 מקרים, ומעקב אחר ב-35 ששוב הונעו על ידי גרסאות נדירות (איור 2ב).

תמצית Cistanche

4. פרוגנוזה

השונות בהצגה הקלינית של צורות גנטיות של מחלות כליה סיבך את מתן מידע פרוגנוסטי לחולים, גם כאשר מזוהה סיבה גנטית. בנוסף, רוב הווריאציות הפתוגניות הקשורות למחלת כליות הן נדירות מאוד או פרטיות בתוך משפחה, מה שמגביל את יכולתנו לספק פרוגנוזה על סמך וריאנטים בודדים. עם זאת, מתאמי גנוטיפ-פנוטיפ היו חלק מהגנטיקה האנושית מאז הקמתה, לעתים קרובות תוך שימוש במאפייני וריאנטים הניתנים להכללה כגון סוג ההשפעה על החלבון, תכונות חומצת האמינו שהשתנתה או מיקומו של הווריאציה בתוך החלבון. בנפרולוגיה, שני היישומים הבוגרים ביותר של גישה זו מסתכלים על ADPKD ותסמונת אלפורט. עבור חולים עם ADPKD, מערכת הניקוד PROPKD (חזויה של תוצאות כליות במחלת כליות פוליציסטיות) פותחה ואומתה כדי לחזות את הגיל החציוני של הפרט באי ספיקת כליות על ידי שילוב נתונים קליניים וריאנטים (26). גרסאות קטיעה ב-PKD1 נושאות את הסיכון הגבוה ביותר לאי ספיקת כליות, ואחריה גרסאות PKD1 שאינן קטועות, ולאחר מכן וריאנטים ב-PKD2, ונראה גם שהחדרות ומחיקות בלתי קטועות בתוך המסגרת ב-PKD1 שמשנות את אורך החלבון נושאות סיכון גבוה יותר מאשר גרסאות החמצה ( 27). באופן דומה, עבור חולים עם תסמונת אלפורט, גרסאות שטויות נושאות את הפרוגנוזה החמורה ביותר בעוד גרסאות שחבור ו-missense מעידות על פנוטיפים בינוניים ומתונים, בהתאמה. גורמים אחרים כגון מיקומו של הווריאציה בתוך הגן, מיקומו ביחס להפרעות שאינן קולגניות וחומצת האמינו המחליפה הוכחו גם הם כמשפיעים על הפרוגנוזה של המטופל (28-30). כלים עתידיים עשויים לכלול גם מידע חיזוי מגרסאות נפוצות ונדירות כדי לשפר את כוחם (31). הזמינות של מערכי נתונים גדולים יותר תאפשר שילוב של יותר גרסאות, ובאופן אידיאלי משפחות שונות יותר עם אותן גרסאות, בפיתוח של כלים פרוגנוסטיים חזקים כדי לאפשר תחזיות טובות יותר. כלים כאלה יכולים להשפיע באופן משמעותי על ניסויים קליניים, שכן ניתן היה לחלק את המשתתפים על סמך ההתקדמות הצפויה של מחלתם.

כדורי Cistanche

5. טיפול

מחקרים אבחוניים הראו שלקבלת אבחנה גנטית יכולה להיות השפעה ישירה על הטיפול (טבלה 1). דוגמאות כוללות שימוש בתוספי קואנזים Q10 (CoQ10) במינון גבוה לחולים עם תסמונת נפרוטית וגרסאות אבחנתיות במסלול CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) ושימוש במעכבי קסנטין אוקסידאז לחולים עם AP (אדנין פוספוריבוסילטרנספראז) חסר (32, 33). אבחון גנטי יכול להגביל את החשיפה לטיפולים לא יעילים; לדוגמה, כאשר מזוהה גורם גנטי לתסמונת הנפרוטית, לרוב לא נעשה שימוש בדיכוי חיסוני, מכיוון שרוב מקרי התסמונת הנפרוטית הגנטית לא יגיבו וטיפולים אלו טומנים בחובם סיכונים משמעותיים (34). מחקרים עתידיים צריכים להעריך את היתרונות של הימנעות מהשפעות שליליות, כגון הפחתת זיהום וסיכוני סרטן מהגבלת דיכוי חיסוני עקב בדיקות גנטיות. יתרה מכך, היכולת לזהות חולים לא מאובחנים עם מחלות מונוגניות יכולה לסייע בריבוד סיכונים בניסויים קליניים כדי לייעל את העוצמה ולהפחית את החשיפה לתופעות לוואי.

המטרה הסופית היא לפתח טיפולים מרפאים. אחת הדוגמאות המתקדמות ביותר בנפרולוגיה היא היישום של טיפול גנטי למחלת פאברי (35). מחלת Fabry נגרמת על ידי יותר מ-1,000 וריאנטים שונים בגן GLA, רובם נדירים מאוד או פרטיים, המובילים לפעילות מופחתת של -galactosidase A והצטברות של גליקוספינגוליפידים (36). הטיפול המקובל במחלה זו הוא טיפול בתחליפי אנזים (ERT), המצריך עירויים קבועים ויכול להוביל לנוגדנים אנטי-תרופות מגבילים טיפול. עם זאת, במחקר בטיחות פיילוט, חמישה גברים עם מחלת Fabry הקלאסית עקב גרסאות פספוס נדירות ביותר שטופלו ביציבות ב-ERT טופלו בטיפול גנטי (35). הם עברו טיפול גנטי Ex vivo בתיווך של lentivirus, שבו תאי גזע/אבות המטופואטיים הועברו עם גן GLA פונקציונלי, ולאחר מכן הוכנסו מחדש באמצעות השתלת תאי גזע המטופואטית אוטולוגית. חולים אלו הראו נורמליזציה עמידה של פעילות לויקוציטים-גלקטוזידאז A ורמות גליקוספינגוליפידים יציבות שאפשרו לשלושה (60 אחוז) מהם להפסיק את ה-ERT שלהם, עם פרופיל תופעות לוואי סביר. מחקר זה נותן לנו תקווה שעם חידוד נוסף, טיפולים מרפאים עשויים להיות זמינים עבור יותר מהמטופלים שלנו.

מחלת פאברי מספקת גם דוגמאות מעניינות אחרות לטיפול מותאם אישית, כולל טיפול מלווה והחלטות טיפוליות עבור מטופלות. מנגנון נפוץ של מחלה במצב זה הוא שינוי בסחר בחלבונים המוביל להפחתה בפעילות האנזים. Migalastat היא מולקולת מלווה המשחזרת את תפקוד האנזים ומציגה יעילות קלינית הדומה ל-ERT ב-35-50 אחוז מהאנשים עם וריאציה ניתנת לגישה, אך אין לה השפעה על אנשים עם וריאנטים בלתי ניתנים לשינוי (37, 38). סגוליות וריאנטית זו הופכת את הבדיקות הגנטיות לשלב מפתח באופטימיזציה של הטיפול בחולים עם מחלת פאברי. זמן רב חשבו שבשל אופי ה-X-linked של המחלה, הנקבות היו נשאות לא מושפעות; עם זאת, כעת ברור שנשים רבות מושפעות וכי קיים משחק גומלין מורכב בין מאפייני הווריאציה הספציפיים ואי-אקטיבציה מוטה של ​​X שמוביל להצגות קליניות הטרוגניות ביותר (39). זה סיבך את ההחלטה מתי וכיצד לטפל בחולות מחלת פאברי, מכיוון שחלק מהאנשים נהנים מטיפול אך חסרים לנו כלים לחזות תגובה לפני שהחולים יהיו סימפטומטיים, מה שמדגיש תחום הזקוק למחקר נוסף.

אבקת Cistanche

טיפולים ממוקדים אחרים הופכים לזמינים עבור חולים עם מחלות כליה גנטיות, תוך שימוש בטכניקות חדשות כמו הפרעות RNA (RNAi), antisense-oligonucleotides (ASO) ו- CRISPR-Cas9. RNAi הוכיחה הבטחה גדולה לטיפול במחלות כליה גנטיות, עם ניסויים חיוביים בשלב III באמצעות פטיסיראן לטיפול בעמילואידוזיס טרנסטירטין תורשתית עקב וריאנטים של TTR ולומאסיראן לטיפול בהיפרוקסלוריה ראשונית מסוג 1 עקב גרסאות AGT (40, 41). טיפולים אלה תוכננו להיות אגנוסטיים וריאנטים, המאפשרים להשתמש בהם לטיפול באנשים עם מגוון וריאנטים נדירים שונים. CRISPR-Cas9 נחקר בקבוצה קטנה של אנשים עם טרנסטירטין עמילואידוזיס והוכח כמפחית את ייצור ה-TTR בסרום באמצעות דפיקת גנים ממוקדת באמצעות טכניקת מסירה in vivo (42). הוכח כי טיפול ב-ASO דילוג על אקסון בגרסאות קטועות של COL4A5 בעכברים גורם לשיפורים קליניים והיסטולוגיים על ידי שינוי השפעת החלבון למחיקת אקסון בתוך המסגרת (43). זה עשוי להפוך לאופציה טיפולית עבור חולים עם מגוון גרסאות נדירות של קטיעה של COL4A5, שבדרך כלל גורמות למחלה קשה אך טרם נחקרו בבני אדם. גישות טיפוליות לנפרופתיה הקשורה ל1-APOL כוללות שימוש בטיפולי ASO להפחתת ביטוי APOL1 ושימוש במעכבי מולקולות קטנות של APOL1 כדי להפחית את תפקודו (44). טיפולים ממוקדים ומותאמים אלו עשויים להיות מיושמים במחלות גנטיות שונות ומציעים למטופלים שלנו תקווה לטיפולים טובים יותר בעתיד.

הפניות

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) קבוצת עבודה CKD. הנחיות לתרגול קליני של KDIGO 2012 להערכה וניהול של מחלת כליות כרונית. כליות אינט. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. נטל גלובלי, אזורי ולאומי של מחלת כליות כרונית, 1990–2017: ניתוח שיטתי עבור מחקר הנטל העולמי של מחלות 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. השוואת תורשתיות של הערכות מבוססות ציסטטין C וקריאטינין של תפקוד הכליות והקשר שלהם לתורשה של מחלות לב וכלי דם. ריבה. Heart Assoc. 4(1): e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. קטלוג של לוקוסים גנטיים הקשורים לתפקוד הכליות מניתוחים של מיליון פרטים. נאט. ג'נט. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. צבירה משפחתית של CKD ותורשתיות של סמנים ביולוגיים של הכליות באוכלוסיה הכללית: The Lifelines Cohort Study. אמ. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. ספקטרום האילוץ המוטציוני נכמת מתוך שונות ב-141,456 בני אדם. טבע 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. ניתוח של שונות גנטית מקודדת חלבון ב-60,706 בני אדם. טבע 536(7616):285–91

8. פרויקט 1000 הגנומים. בַּת זוּג. 2015. התייחסות עולמית לשונות גנטית אנושית. טבע 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. תועלת קלינית של בדיקות גנטיות בילדים ומבוגרים עם תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. טיפול חלופי כליות למחלות נדירות המשפיעות על הכליה: ניתוח של רישום ERA-EDTA. נפרול. השתלת דיאליזה. 29 (מוסף 4): iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. סקר גנטי קליני בחולים מבוגרים עם מחלת כליות. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. חסר תורשתיות של מחלות מורכבות: מקרה פתור? המהם ג'נט. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. הערכת תרומתם של גרסאות נדירות לתורשה של תכונה מורכבת מנתוני רצף שלם של הגנום. נאט. ג'נט. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. נוף וריאציות מספר העותקים של אנומליות מולדות של הכליות ודרכי השתן. נאט. ג'נט. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. תועלת אבחון של רצף אקסומים למחלת כליות. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. מוטציות סומטיות באפיתל הציסטה הכלייתית במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית. ריבה. Soc. נפרול. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. קשר של hematopoiesis clonal של פוטנציאל בלתי מוגדר עם תפקוד כליות גרוע יותר ואנמיה בשתי קבוצות של חולים עם מחלת כליות כרונית מתקדמת. ריבה. Soc. נפרול. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. פסיפס סומטי ותדירות וריאציות שזוהו על ידי רצף הדור הבא בתסמונת אלפורט מקושרת X. יורו ג'יי המם. ג'נט. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. הנטל של וריאנטים פתוגניים מועמדים להפרעות בכליות ובגניטורינאריות הנובעות מרצף אקסומים. אן. מתמחה. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. מחלות כליה תורשתיות נדירות: אתגרים, הזדמנויות ונקודות מבט. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. מניעת מורשת מחלת הכליות - התמקדות בילדות. כליות דיס. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. פרופיל גנומי וקליני של קבוצת תסמונת נפרוטית לאומית דוגלת בגישה של רפואה מדויקת לניהול מחלות. כליות אינט. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhard DK, Kaposi A, et al. 2018. הפתוגניות התלויה במוטציה של NPHS2 p.R229Q: מדריך להערכה קלינית. זִמזוּם. מוטאט. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. רצף אקסום שלם מזהה מוטציות סיבתיות במשפחות עם אנומליות מולדות של הכליות ודרכי השתן. ריבה. Soc. נפרול. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. השפעה קלינית של בדיקות גנומיות בחולים עם חשד למחלת כליות מונוגנית. ג'נט. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A, et al. 2016. ציון ה-PROPKD: אלגוריתם חדש לניבוי הישרדות כלייתית במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית. ריבה. Soc. נפרול. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. חידוד מתאם גנוטיפ-פנוטיפ במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית. ריבה. Soc. נפרול. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. מתאמי גנוטיפ-פנוטיפ עבור גרסאות COL4A3-COL4A5 וכתוצאה מכך החלפות Gly בתסמונת אלפורט. Sci. רפ' 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. מתאמי גנוטיפ-פנוטיפ משפיעים על התגובה לתרופות מכוונות אנגיוטנסין בחולים יפניים עם תסמונת אלפורט זכרית הקשורה ל-X. כליות אינט. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. מתאם גנוטיפ-פנוטיפ בתסמונת אלפורט מקושרת X. ריבה. Soc. נפרול. 21(5):876–83

31. Fahed AC,Wang M,Homburger JR, et al. 2020. רקע פוליגני משנה את החדירה של וריאנטים מונוגניים לתנאים גנומיים שכבה 1. נאט. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. משפחה המפרידה מחסור קטלני בקו-אנזים ראשוני Q10 עקב שתי גרסאות חדשות של COQ6. חֲזִית. ג'נט. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. חסר באדנין פוספוריבוסילטרנספראז. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. טיפול בצורות גנטיות של תסמונת נפרוטית. חֲזִית. רופא ילדים 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. טיפול גנטי בתיווך לנטי-וירוס למחלת פאברי. נאט. Commun. יב(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: סקירה במחלת פאברי. סמים 79(5):543–54

37. יוז DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. צ'פרון תרופתי אוראלי מיגאסטאט בהשוואה לטיפול באנזים חלופי במחלת פאברי: תוצאות של 18-חודש ממחקר ATTRACT שלב III האקראי. J. Med. ג'נט. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. טיפול במחלת פאברי עם הצ'פרון הפרמקולוגי מיגלסטאט. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. השפעת טיפול תחליפי אנזימים על תוצאות קליניות בחולות עם מחלת פאברי - סקירת ספרות שיטתית של פאנל מומחים אירופאי. מול. ג'נט. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, טיפול RNAi, עבור עמילואידוזיס טרנסטירטין תורשתית. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, טיפול RNAi עבור היפרוקסלוריה ראשונית מסוג 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. עריכת גן CRISPR-Cas9 in vivo עבור עמילואידוזיס טרנסטירטין. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. פיתוח טיפול דילוג על אקסון לתסמונת אלפורט מקושרת X עם וריאנטים קטועים ב-COL4A5. נאט. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. הסיפור המתפתח של נפרופתיה של אפוליפופרוטאין L1: סוף ההתחלה. נאט. הכומר נפרול. 18(5):307–20

מארק ד' אליוט, 1,2,3 הילה מילו ראסולי, 1,2 ועלי ג' ראווי 1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 המרכז לרפואה מדויקת וגנומיקה, המחלקה לרפואה, מכללת רופאים ומנתחים של אוניברסיטת קולומביה ואגלוס, ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב

3 המכון לרפואה גנומית, מכללת רופאים ומנתחים של אוניברסיטת קולומביה ואגלוס, ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב