חלק Ⅱ: AKT1 מיטוכונדריאלי צינורי מופעל במהלך פציעת ריפרפוזיה של איסכמיה ויש לו תפקיד קריטי בנטייה למחלת כליות כרונית.
Apr 04, 2023
הגדלת אבובית הכליה המיטוכונדריאלית AKT1 מוגנת מפני AKI ו-CKD שלאחר מכן
מאחר שעיכוב של AKT1 בתאי אפיתל כליות מחמיר את תפקוד הכליות ואת הישרדות בעלי החיים לאחר IRI, לאחר מכן חקרנו האם איתות AKT1 מיטוכונדריאלי צינורי משופר יכול להגן על הכליה מפני IRI. לשם כך, יצרנו קו עכבר דו-גנים עם הביטוי הספציפי לתא צינורי של AKT1 (mcaAKT) (עכברי KMCAKT) פעיל במיטוכונדריה המושרה על ידי טאם, באותה אסטרטגיה שפיתחנו עבור עכברי KMDAKT. תוצאות הכתם המערבי הראו כי במיטוכונדריה של עכברי TAM-KMCAKT, AKT1 פעיל באופן מכונן בא לידי ביטוי ספציפי בכליה, בעוד שהוא נעדר וספציפי לכליה בעכברי ביקורת. כמו קודם, כדי לוודא שהמוטנטי AKT1 ממוקם למיטוכונדריה בצינוריות, צביעה אימונופלואורסצנטית הראתה לוקליזציה משותפת של AKT1 מוטציה ומיטוכונדריה. מוטנט AKT1 לא זוהה מחוץ לצינוריות. כדי להעריך את פעילות mcaAKT, השוו את פעילות האנזים AKT1 במיטוכונדריה שבודדו מעכברים שטופלו ב-TAM ובשמן תירס. כצפוי, פעילות המיטוכונדריה הכלייתית AKT1 גדלה באופן משמעותי בעכברי TAM-KMCAKT.
כדי לחקור אם שיפור של AKT1 מיטוכונדריאלי צינורי יכול לשפר את התוצאה של IRI בעכברי TAM-KMCAKT ושמן תירס-KMCAKT המשתמשים ב-IRI חד צדדי בעוד ש-Nx משרה AKI נגדית. סרום BUN היה מוגבר בשמן תירס-KMCAKTעכברים בימים 7 ו-45 לאחר IRI בהשוואה לעכברי TAM-KMCAKT (p=0.03). Cr היה נמוך משמעותית בעכברי TAM-KMCAKT בימים 2, 7 ו-45 לאחר IRI. תוצאות אלו מצביעות על כך ששיפור של AKT המיטוכונדריאלי באבוביות הכלייתיות החליש את AKI המושרה על ידי IRI ושיפר את ההידרדרות בתפקוד הכלייתי וההתפתחות שלאחר מכן של CKD. היסטולוגיה של עכברים אלו הראתה כי פגיעה כלייתית הייתה חמורה יותר בעכברים שהוזרק להם שמן תירס. בהשוואה לכליות TAM KMCAKT, לפציעה הצינורית היו ציונים גבוהים יותר של Jablonski, אובדן גבול מברשת צינורי, תמוגה צינורית ושאר פסולת לומינלית תוך-צינורית (p=0.038). צביעת Masson Trichrome הראתה שטח פיברוטי מופחת (אחוז) בעכברי TAM-KMCAKT לאחר IRI (p<0.001). הייתה פחות פגיעה בצינורית וביטוי KIM-1 נמוך יותר בכליות TAM-KMCAKT. בדיקת TUNEL הראתה גידול בתאים אפופטוטיים בשמן תירסKMCAKTכליות לאחר IRI. בכליות TAM-KMCAKT, אפופטוזיס צינורי הופחת ב-52 אחוז ואפופטוזיס גלומרולרי ב-46 אחוז (p=0.0064 ו-p=0.0021). הפעלה של Caspase 3 ו-9 עוכבה בהתאם על ידי הפעלה של מיטוכונדריאלי AKT1 בצינוריות. חומרת הגלומרולוסקלרוזיס שהוערכה על ידי צביעת PAS הופחתה ב-38 אחוז (p=0.001) בעכברי TAM-KMCAKT בהשוואה לשמן תירסKMCAKTעכברים 45 ימים לאחר IRI. לפיכך, שיפור של המיטוכונדריאלי הצינורי הכלייתי AKT1 מגן על הכליה מפני אפופטוזיס צינורי המושרה על ידי IRI, מונע הצטברות פסולת בצינוריות ומחליש את הנזק הגלומרולרי לאחר פגיעה בצינורית.
ניתוח הישרדות של קפלן-מאייר שימש כדי להעריך אם השינויים ההיסטולוגיים והתפקודיים הכלייתיים שהוזכרו לעיל יכולים להסיק הישרדות. ואכן, שיעור ההישרדות של עכברי TAMKMCAKT לאחר IRI היה גבוה בהרבה מזה של עכברי KMCAKT שמן תירס (76.9 אחוז לעומת 20.8 אחוז, p<0.001). זה מעיד על כךמניפולציה של איתות מיטוכונדריאלי צינורי AKT1 יכולה להיחשב כמטרה פוטנציאלית לפיתוח גישות טיפוליות חדשות לשיפור התוצאות.
לחץ כאן כדי לקבלמוצרי תמצית Cistanche
מיטוכונדריה AKT1 מווסת נשימה מיטוכונדריה וייצור ATP באבובות הכליות
כדי לחקור את התפקיד הישיר של AKT1 המיטוכונדריאלי בתאי אפיתל צינורי כליה, בודדנו תאי אפיתל צינורי כלייתי ראשוניים (RTE) מעכברי KMDAKT. ניתוח תכשירי תאים עם נוגדן לסמן תאי אפיתל צינורי פרוקסימלי אקוואפורין 1 (aquaporin1) הראה ש-97 אחוז מתאי RTE ביטאו סמן זה (על ידי ספירת תאים ישירה במיקרוסקופ). 72 שעות לאחר טיפול ב-4-OH TAM או וקטור, תאי RTE נצבעו תחילה באדום של חומר מעקב מיטוטי ולאחר מכן הוצבעו באימונו-נוגדן anti-his-tag (ירוק). לא היה אות His-Tag בתאים שטופלו בוקטור, בהתאם להיעדר הצפוי של ביטוי mdnAKT. לעומת זאת, His-Tag זוהה בתאים שטופלו ב-4-OH TAM והתמקם יחד עם Mitotracker Red.
כדי לנתח כיצד איתות AKT1 במיטוכונדריה מסדיר את הביו-אנרגטיה של תאי RTE, השתמשנו בנתח חוץ-תאי של היפוקמפוס כדי להעריך את תפקוד המיטוכונדריה. OCR מציין את הערך הנמדד של נשימה חמצונית. הנשימה הבסיסית הכוללת של תאי KMDAKT RTE שטופלו ב-4-OH TAM הייתה גבוהה משמעותית מהביקורת (p<0.001). פרופיל הנשימה החלופי של תאי KMDAKT RTE שהותרבו עם 4-OH TAM היה גם גבוה יותר מהביקורת (p={{0}}.00076). פרופיל הנשימה התלוי ב-ATP של תאי KMDAKT RTE שהותרבו עם 4-OH TAM היה גבוה משמעותית מהביקורת (p<0.001). דליפה גבוהה יותר של פרוטונים בתאי KMDAKT RTE שטופלו ב-4-OH TAM הצביעה על נשימה לא מקושרת (p<0.001). הפחתת ייצור ATP בתאי RTE שמקורם ב-KMDAKT לאחר 4-השראת OH TAM. חמצון שומנים תאי המושרה על ידי טאם היה גבוה יותר באופן משמעותי, מה שמעיד על ROS מוגבר. השינויים בזרחן חמצוני לא נגרמו משינויים בתכולת המיטוכונדריה בתאים אלה. עם זאת, בכליות TAM-KMDAKT, ראינו רמות גבוהות יותר של Drp1, סמן של ביקוע מיטוכונדריאלי, דבר המצביע על כך שהדינמיקה של המיטוכונדריה מוסדרת. תוצאות אלו מצביעות על כך שעיכוב של איתות AKT1 במיטוכונדריאלי מוביל לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי נשימתי בלתי צמוד, אשר יחד עם ייצור ATP מופחת, מחמיר את האפופטוזיס בכליות KMDAKT תחת IRI.
כמו כן, חקרנו כיצד ההפעלה של AKT1 המיטוכונדריאלי מווסתת זרחון חמצוני בתאי RTE מבודדים מ-KMCAKT. התוצאות הראו את ההשפעה ההפוכה של AKT1 מיטוכונדריאלי בהשוואה לתאי KMDAKT RTE. נשימה בסיסית, נשימה חלופית, נשימה תלוית ATP, דליפת פרוטונים ופוטנציאל גליקוליטי היו נמוכים יותר בתאים שהתרבו עם 4OH-TAM. ממצאים אלו מצביעים על כך שהפעלת AKT1 במיטוכונדריה מגבירה את היעילות של זרחון חמצוני ומפחיתה ניתוק נשימתי. ניתוח drp1 הראה צביעה נמוכה יותר של drp1 בכליות TAM-KMCAKT, ואישר עוד יותר drp1 גבוה יותר בכליות TAM-KMDAKT ואת המעורבות של AKT1 המיטוכונדריאלי בוויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה.
אבקת Cistanche
דִיוּן
המחקר הנוכחי מראה כי IRI משרה הפעלה וטרנסלוקציה חריפה של AKT1 במיטוכונדריה של תאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים. נראה שהפעלת המיטוכונדריה AKT1 באבובית הפרוקסימלית בתגובה ל-IRI מייצגת מנגנון הגנה עצמית במהלך איסכמיה-פרפוזיה חוזרת. הסיבה לכך היא עיכוב של AKT1 מיטוכונדריאלי צינורי מחמיר את AKI ומקדם את ההתפתחות שלאחר מכן של CKD לאחר IRI. לעומת זאת, איתות מיטוכונדריאלי צינורי משופר AKT1 הגן על הכליה מפני IRI והחליש את התפתחות CKD. נתונים אלה מזהים תפקיד חדש עבור מסלול האיתות המיטוכונדריאלי הצינורי AKT1 במהלך האבולוציה של אי ספיקת כליות לאחר איסכמיה-רפרפוזיה כלייתית.
תפקידה של מיטוכונדריה ב- Renal Tubule AKI
רוב המיטוכונדריות הכליות ממוקמות באבוביות הפרוקסימליות. המיטוכונדריה משמשות כאברון העיקרי המטבול ייצור ATP של חומרי הזנה. מיטוכונדריאלי AKT1 מווסת זרחון חמצוני תאי, ייצור ROS והישרדות תאים כפי שהוצג במחקר זה, איתות מיטוכונדריאלי לקוי של AKT1 מייצר נשימה לא מקושרת ומפחית את ייצור ATP. למרות אפופטוזיס צינורית כליה היא ממצא נפוץ במודלים שונים של AKI, מסלולי האיתות במעלה הזרם מהמיטוכונדריה נותרו לא מובנים לחלוטין. IRI כלייתי מוביל להשראת גנים אפופטוטיים והפעלה של Caspases ו-endonucleases, התורמים להשראת פגיעה בתאי צינורית כליה אפופטוטיים. מוות נחשב כגורם מפתח בפיתוח AKI. בנוסף, תיקון והתחדשות צינוריים נחשבים לאירועים העיקריים בהחלמה של AKI. למרות שהפגיעה התת-קטלנית עשויה להיות הפיכה, מוות תאי צינורי מוביל לאובדן בלתי נמנע של תפקוד צינורי In vitro ו-in vivo מודלים, אופיינה הפעלה של מסלולים אפופטוטיים מוקנים ב-AKI כולל משפחת חלבוני Bcl-2 ומנגנונים אפופטוטיים מיטוכונדריאלים. . היעדר שיפועים אלקטרוכימיים טרנס-ממברניים מיטוכונדריאליים נחשבים כנקודת בקרה מרכזית להפעלת דליפת פרוטונים מיטוכונדריאלית, המווסתת על ידי מיטוכונדריאלי AKT1, בשילוב עם סינתזת ATP מופחתת באיבר הדורש אנרגיה זה עשויה לתרום לאיזון הכולל של האותות לטובת אפופטוזיס. .
Cistanche סטנדרטי
ההצלבה בין צינוריות הכליה לגלומרולוס
מבחינה אנטומית, פגיעה אינטרסטיציאלית צינורית עלולה להוביל להצרת המפגש הגלומרולרי-צינורי ובסופו של דבר להיווצרות גלומרולי צינורי, כלומר, תפקוד לקוי של תאי אפיתל צינורי גלומרולרי ללא קשר ברור לצינוריות, דחיסה וחסימה של צינוריות סמוכות על ידי המטריצה הבין-סטילית. , והתמרה של תאי אפיתל קיר לתאים דמויי פיברובלסט הם מנגנונים פוטנציאליים של היווצרות גלומרולי צינורי. תיקון לא שלם של ה-RTE עלול להתרחש ב-RTE הפרוקסימלי, במיוחד באזור S1, הרגיש לפגיעה איסכמית בפגיעה כלייתית, מה שמוביל לניוון צינורי ופיברוזיס אינטרסטיציאלי.
פגיעה בצינורית עלולה להשפיע על תפקוד הסינון הגלומרולרי באמצעות משוב צינורי-גלומרולרי. משוב צינורי הוא מנגנון הצלבה פיזיולוגי בין הצינוריות והגלומרולוס. מעט ידוע על רצף האירועים בעקבות AKI והקשר בין קצב סינון גלומרולרי ושינויים בצינור. במחקר קליני, היווצרות נרחבת של גלומרולי צינורי בחולים עם היצרות חמורה בעורק הכליה העלתה שאיסכמיה כרונית עלולה להוביל לנזק מבני ולהתפוררות של צינוריות הכליה. מצד שני, ישנן עדויות רבות לכך שתפקוד לקוי של הצינורית הכלייתית יכולה להוביל לאובדן קוטביות תאי הצינור, אובדן חיבורי הפער, מוות של תאים צינוריים, חסימה צינורית לאחר מכן, ופציעה גלומרולרית רטרוגרדית.
הממצאים שלנו מספקים תובנות חדשות לגבי האופן שבו מיטוכונדריה מעורבות בהגנה מפני פגיעה בכליות הנגרמת על ידי IRI. עיכוב של AKT1 של המיטוכונדריאלי במהלך IRI מוביל להפעלה של קספאזות ולמוות של תאי צינורי, מה שעלול לעורר אפופטוזיס גלומרולרי רטרוגרדי, גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס כליות. הפעלה של AKT1 המיטוכונדריאלי עשויה למלא תפקיד חשוב במעבר מ-AKI ל-CKD, שכן עיכוב של AKT1 המיטוכונדריאלי במהלך IRI משפיע באופן משמעותי על BUN/Cr 45 ימים לאחר IRI הראשוני.
המעבר מ-AKI ל-CKD
המנגנון המדויק של המעבר מ-AKI ל-CKD אינו ברור. מבחינה היסטולוגית, הן AKI והן CKD קשורות לפגיעה בצינורית הכלייתית במשך שנים רבות, ידוע שפתולוגיה אינטרסטיציאלית צינורית כלייתית היא תכונה של סוגים רבים של CKD. הפרעה לאיתות התוך תאי באבוביות הכליה נחשבת למשחקת תפקיד בתחילת והתקדמות של AKI ל-CKD.
ב-CKD, מסלול האיתות של גורם הגדילה המתמר (TGF) מופעל ומקדם גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס טובולו-בין-בין-סטיציאלי על ידי גרימת ייצור של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים פרופיברוטי עם זאת, התפקיד של איתות TGF ב-AKI אינו עקבי במודלים ניסיוניים הנתונים שלנו אינם מראים ביטוי TGF- מוגבר. היפוקסיה מפעילה גורם מעורר היפוקסיה (HIF) כדי לווסת את שעתוק הגנים ב-AKI, וביטוי כולל של HIF במערכות ניסוי שונות מפעיל אפקט מגן מחדש אך מחקרים אחרים לא הצליחו לאשש את התפקיד המגן מחדש של HIF-1.
תוספי Cistanche
עדויות עדכניות מצביעות על כך שהמיטוכונדריה עשויות להיות מווסתות מפתח במעבר מ-AKI ל-CKD. ביטול של BAK ו-BAX פרו-אפופטוטיים משפר AKI איסכמי ו-Cisplatin-Induced. עיכוב של פיצול מיטוכונדריאלי הוכח כמחליש את חומרת AKI איסכמי בעכברים סוכרתיים במודל של AKI איסכמי ונפרוטוקסי הקשור להפעלה גבוהה של אפופטוזיס מיטוכונדריאלי עיכוב הקשור ל-CKD של תפקוד המיטוכונדריאלי וביוגנזה גורם לרגישות לתאי AKI ולרקמות הכליות. התאוששות של AKI. ב- CKD, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי הכלייתי מתרחשת גם במהלך הופעת והתקדמות CKD. ב-CKD, עומס גבוה של גלוקוז ואלבומין גורמים לאותות מיטוכונדריאלי אפופטוטי בתאי הכליה. ב-CKD ניסיוני הנגרמת על ידי סוכרת, פיצול מיטוכונדריאלי הוא תוצאה של שינויים פתולוגיים בהיתוך ובביקוע המיטוכונדריאלי.
הזיהוי של היסטופתולוגיה אינטרסטיציאלית צינורית כלייתי בפתוגנזה של CKD מעביר את הפרדיגמה המרכזית של גלומרולוס של פגיעה כלייתית להתמקדות חדשה בתפקיד הפתופיזיולוגי של הצינורית הפרוקסימלית ב-AKI והפתוגנזה שלה לכיוון CKD,s. הממצאים שלנו מצביעים על כך ש-AKT1 מיטוכונדריאלי עשוי למנוע בעקיפין את התפתחות גלומרולוסקלרוזיס על ידי שמירה על השלמות המבנית והתפקודית של צינוריות הכליה. הנתונים שסופקו במחקר זה עוזרים למלא פער חשוב בידע לגבי תפקידה של המיטוכונדריה הצינורית הכלייתית הפרוקסימלית ב-AKI והמעבר שלה לאחר מכן ל-CKD על ידי הפעלה והעברה של AKT1 למיטוכונדריה. מחקרים עתידיים צריכים לאשר את תפקידו של AKT1 המיטוכונדריאלי בפגיעה בכליות אנושית ולחקור מטרות פוטנציאליות במסלול האיתות המיטוכונדריאלי AKT1 שיכול לשמש לשיפור התוצאה של אי ספיקת כליות.
הפניות
1. Su CC, Yang JY, Leu HB, et al. איתות אפופטוזיס מיטוכונדריאלי אקט מווסת מיטוכונדריאלי בתאי שריר הלב. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H716–23.
2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, et al. שליחים ללא גבולות: מתווכים של תגובה דלקתית מערכתית ב-AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):529–36.
3. Basnakian AG, Ueda N, Kaushal GP, et al. אנדונוקלאז דמוי DNase I בקליפת כליה של חולדה המופעל במהלך פציעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת. J Am Soc Nephrol. 2002;13(4):1000–7.
4. Bonventre JV, Yang L. פתופיזיולוגיה תאית של פגיעה איסכמית חריפה בכליות. J Clin Invest. 2011;121(11):4210–21.
5. Kinsey GR, Sharma R, Okusa MD. תאי T רגולטוריים ב-AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1720–6.
6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. פתופיזיולוגיה של פגיעה כלייתית איסכמית חריפה. נט ר' נפרול. 2011;7(4):189–200.
7. Zarjou A, Agarwal A. אלח דם ופגיעה חריפה בכליות. J Am Soc Nephrol. 2011;22(6):999–1006.
8. Saikumar P, Dong Z, Patel Y, et al. תפקיד של טרנסלוקציה של Bax הנגרמת על ידי היפוקסיה ושחרור ציטוכרום c בפגיעה בחמצן חוזר. אונקוגן. 1998;17(26):3401–15.
9. Wei Q, Dong G, Chen JK, et al. ל-Bax ול-Bak תפקידים קריטיים בפגיעה כלייתית איסכמית חריפה בדגמי עכברי נוקאאוט גלובליים ופרוקסימליים ספציפיים לאבובית. כליות אינט. 2013;84(1):138–48.
10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S, et al. מוות תאים אפופטוטי מתחיל במהלך איסכמיה נורמותרמית בכליות אנושיות. Am J Transplant. 2005;5(1):68–75.
11. Wang J, Wei Q, Wang CY, et al. Minocycline מווסת את Bcl-2 ומגן מפני מוות תאי במיטוכונדריה. J Biol Chem. 2004;279(19):19948–54.
12. Martinou JC, Green DR. שבירת מחסום המיטוכונדריאלי. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(1):63–7.
13. גרין DR, Ferguson T, Zitvogel L, et al. מוות תאים אימונוגני וסובלני. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):353–63.
14. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. חדירת קרום מיטוכונדריאלי במוות תאים. Physiol Rev. 2007;87(1):99–163.
15. Lan R, Geng H, Singha P, et al. פתולוגיה מיטוכונדריאלית ושינוי גליקוליטי במהלך אטרופיה של צינוריות פרוקסימלית לאחר AKI איסכמי. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3356–67.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, et al. עצירת מחזור תאי אפיתל ב-G2/M מתווך פיברוזיס בכליות לאחר פציעה. נאט מד. 2010;16(5):535–43, 1p בעקבות 143.
17. Singh P, Okusa MD. תפקידו של משוב tubuloglomerular בפתוגנזה של פגיעה בכליות חריפה. תרומה נפרול. 2011;174:12–21.
18. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR, et al. הובלת אפיתל במהלך פגיעה בכליות חריפה ספטית. השתלת חוגה של Nephrol. 2014;29(7):1312–9.
19. Weichert W, Paliege A, Provoost AP, et al. וויסות עלייה של NOS1 ו-COX -2 מקדימה גלומרולוסקלרוזיס בחולדות עם יתר לחץ דם צהוב. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(4):F706–14.
20. Marcussen N Atubular glomeruli בהיצרות עורק הכליה. Lab Invest. 1991;65(5):558–65.
21. Chevalier RL. הצינורית הפרוקסימלית היא המטרה העיקרית של פציעה והתקדמות של מחלת כליות: תפקידו של צומת הגלומרולוטובולרי. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(1):F145–61.
22. Forbes MS, Thornhill BA, Chevalier RL. פגיעה צינורית פרוקסימלית והיווצרות מהירה של גלומרולי צינורי בעכברים עם חסימה חד צדדית בשופכה: מבט חדש על דגם ישן. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301(1):F110–7.
23. Galarreta CI, Grantham JJ, Forbes MS, et al. חסימה צינורית מובילה לפציעה פרוקסימלית פרוקסימלית וגלומרולי צינורי במחלת כליות פוליציסטית. אם ג'יי פאתול. 2014;184(7):1957–66.
24. Grgic I, Campanholle G, Bijol V, et al. פגיעה ממוקדת באבובית פרוקסימלית מעוררת פיברוזיס אינטרסטיציאלי וגלומרולוסקלרוזיס. כליות אינט. 2012;82(2):172–183.
25. Takaori K, Nakamura J, Yamamoto S, et al. חומרת ותדירות של פגיעה בצינורית פרוקסימלית קובעת פרוגנוזה כלייתית. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2393–2406.
26. Linkermann A, Chen G, Dong G, et al. מוות תאים מוסדר ב-AKI. J Am Soc Nephrol. 2014;25(12):2689–701.
27. נת ק.א. שינויים Tubulointerstitial כגורם מרכזי בהתקדמות הנזק הכלייתי. Am J Kidney Dis. 1992;20(1):1–17.
28. Loeffler I, Wolf G. Transforming factor growth-beta והתקדמות של מחלת כליות. השתלת חוגה של Nephrol. 2014;29 Suppl 1(i37–i45).
29. Gewin L, Vadivelu S, Neelisetty S, et al. מחיקת הקולטן TGF-beta מחלישה פגיעה חריפה באבובית הפרוקסימלית. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):2001–11.
30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS, et al. תפקידה של היפוקסיה בפתוגנזה של מחלת כליות. טיהור דם. 2003;21(3):253–7.
31. Schley G, Klanke B, Schödel J et al. ייצוב סלקטיבי של HIF-1אלפא בתאי צינורי כליה על ידי 2-אנלוגים של אוקסוגלוטרט. אם ג'יי פאתול. 2012;181(5):1595–606.
32. Higgins DF, Kimura K, Bernhardt W, et al. היפוקסיה מקדמת פיברוגנזה in vivo באמצעות גירוי HIF-1 של מעבר אפיתל למזנכימלי. J Clin Invest. 2007;117(12):3810–20.
33. Jiang M, Pabla N, Murphy R, et al. Nutlin-3 מגן על תאי כליה במהלך טיפול ב-cisplatin על ידי דיכוי הפעלת Bax/Bak. J Biol Chem. 2007;282(4):2636–45.
34. Brooks C, Wei Q, Cho SG, et al. ויסות הדינמיקה של המיטוכונדריה בפגיעה חריפה בכליות בתרבית תאים ובמודלים של מכרסמים. ההשקעה של J Clin. 2009;119(5):1275–85.
35. Brooks C, Cho SG, Wang CY, et al. מיטוכונדריה מפוצלת רגישות להחדרה והפעלה של Bax במהלך אפופטוזיס. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):C447–55.
36. Smith JA, Stallons LJ, Collier JB, et al. דיכוי של ביוגנזה של המיטוכונדריה באמצעות רצפטור דמוי אגרה 4-תלוי בחלבון קינאז המופעל במיטוגן / איתות קינאז מווסת אות חוץ-תאי בפגיעה כלייתית חריפה הנגרמת על ידי אנדוטוקסין. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(2):346–57.
37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC, et al. אגוניזם של הקולטן 5-hydroxytryptamine 1F מקדם ביוגנזה של המיטוכונדריה והחלמה מפגיעה חריפה בכליות. J Pharmacol Exp Ther. 2014;350(2):257–64.
38. Whitaker RM, Wills LP, Stallons LJ, Schnellmann RG. מעכבי פוספודיאסטראז סלקטיביים ל-cGMP מעוררים ביוגנזה של המיטוכונדריה ומעודדים התאוששות מפגיעה חריפה בכליות. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(3):626–34.
39. Granata S, Zaza G, Simone S, et al. חוסר ויסות מיטוכונדריאלי ולחץ חמצוני בחולים עם מחלת כליות כרונית. BMC Genomics. 2009;10:388.
40. Li X, Pabla N, Wei Q, et al. PKC-delta מעודד אפופטוזיס של תאי צינורי כליה הקשורים לפרוטאינוריה. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1115–24.
41. Wang W, Wang Y, Long J, et al. ביקוע מיטוכונדריאלי המופעל על ידי היפרגליקמיה מתווכת על ידי הפעלת ROCK1 בפודוציטים ותאי אנדותל. Cell Metab. 2012;15(2):186–200.
42. Lim BJ, Yang J, Zhong J, et al. פיברוזיס Tubulointerstitial יכול לגרום לרגישות לכליה לפציעה גלומרולרית לאחר מכן. כליות אינט. 2017;92(6):1395–403.
43. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, et al. מודל ניסיוני להערכת התאוששות כלייתית מאיסכמיה חמה. הַשׁתָלָה. 1983;35:198–204.
הוגו YH Lin1,2,3,4, יאמי חן1, יו-האן צ'ן1, אלברט פ. טה1,2, Hsiao-Chen Lee1,5, גרנט ר' מקגרגור6, Nosratola D. Vaziri1,2, פינג ה. וואנג1,2,7
7. המחלקה לסוכרת, אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, המרכז הרפואי הלאומי סיטי אוף הופ, דוארטה, קליפורניה
