חלק ראשון פוסטביוטיקה ומחלת כליות

תַקצִיר

מחלת כליות כרונית (CKD) צפויה להפוך לגורם התמותה העולמי החמישי עד 2040 כתוצאה מחסרונות מרכזיים בשיטות הקיימות כיום לאבחון וטיפול במחלות כליה. בהקשר זה, הרעיון החדש של Holobiont, המשמש לתיאור מארח אינדיבידואלי והקהילה המיקרוביאלית שלו, עשוי לסלול את הדרך להבנה טובה יותר של פתוגנזה והתקדמות של מחלות כליות. התערבויות מווסתות או נגזרות של מיקרוביוטה כוללות פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה, סינביוטיקה ופוסט-ביוטיקה. החל משנת 2019, המושג פוסטביוטיקה עודכן על ידי האגודה המדעית הבינלאומית לפרוביוטיקה ופרביוטיקה (ISAPP) להתייחס לתכשירים של מיקרואורגניזמים דוממים ו/או מרכיביהם המעניקים תועלת בריאותית למארח. על ידי אי הכללה מפורשת של מטבוליטים מטוהרים ללא ביומסה תאית, כל ספרות העושה שימוש במונח כזה עשויה להפוך למיושנת. כעת אנו סוקרים את התפיסה המתוקנת של פוסט-ביוטיקה בנוגע ליישומים הקליניים הפוטנציאליים שלה ולמחקר במחלת כליות, על ידי דיון מפורט בכמה תכשירים שעוברים פיתוח פרה-קליני כמו מלח GABA ליתר לחץ דם הנגרם על ידי דיאטה ופגיעה בכליות, Lactobacillus paracasei מצלילים ב פגיעה בכליות הנגרמת על ידי דיאטת שומן, מלח GABA, מלח לקטו-GABA ומלח פוסטביוטי-GABA בפגיעה כלייתית חריפה, ו-O. formigenes lysates עבור היפרוקסלוריה. יתר על כן, אנו מספקים מפת דרכים למחקר פוסט-ביוטי במחלות כליות כדי לזרז תרגום קליני.

מילות מפתח

מחלת כליות כרונית; פוסטביוטיקה; פרה-ביוטיקה; פרוביוטיקה; hyperoxaluria; Oxalobacter formigenes; גאבא-מלח.

תרומה מרכזית

זוהי הסקירה הראשונה של פוסטביוטיקה ומחלות כליה שאימצה את הגדרת ה-ISAPP של פוסטביוטיקה לשנת 2019. יתר על כן, אנו מספקים מפת דרכים למחקר פוסט-ביוטי במחלות כליות כדי לזרז תרגום קליני.

לחץ כאן כדי לקבל את ההטבות של Cistanche

הנטל העולמי של מחלות כליה

מחלת כליות כרונית (CKD) מוגדרת עד כה על ידי מדידת קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR, כלומר, מדד לתפקוד הכליות) ואלבומינוריה (כלומר, מדד של פגיעה בכליות), הקשורים לסיכון משולב של מוות מוקדם מכל הסיבות וכלי הדם, התקדמות CKD ופגיעה בכליות חריפה (AKI) [1]. למרות ההתקדמות האחרונה בתחום, CKD מוערך להפוך לגורם המוות החמישי בעולם עד 2040 ולסיבת המוות השנייה עד סוף המאה הנוכחית במדינות עם תוחלת חיים ארוכה [2]. תחזיות אלו ממחישות חסרונות מרכזיים בשיטות הנוכחיות המשמשות לאבחון וטיפול במחלות כליה. ככזה, הבנה משופרת של הפתוגנזה הבסיסית של CKD עשויה לעזור לנו לזהות רמזים אבחנתיים חדשים ומטרות טיפוליות. בהקשר זה, מושג ההולוביונט, מונח המשמש לתיאור מארח אינדיבידואלי והקהילה המיקרוביאלית שלו, כולל וירוסים ומיקרואורגניזמים תאיים [3], עשוי לסלול את הדרך להבנה טובה יותר של הפתוגנזה של CKD. אכן ישנן עדויות הולכות וגדלות המצביעות על כך שבריאות ומחלות עשויות להיות תוצאה של אינטראקציה דו-צדדית בין המארח לבין המיקרוביוטה שלו, במיוחד המיקרוביוטה של ​​המעי. אינטראקציה כזו עשויה להיות מושפעת ממספר גורמים: מצב מחלה אצל המארח, תזונה, תרופות ואנטיביוטיקה [4]. ניסיונות לווסת את האינטראקציות המארח-מיקרוביוטה הביאו לתכנון ולרישום של פרה-ביוטיקה, פרוביוטיקה, סינביוטיקה ופוסט-ביוטיקה. כתוצאה מקונצנזוס אחרון על ההגדרה של פוסט-ביוטיקה [5], הספרות הקדם--2019 על פוסט-ביוטיקה ומחלות כליה הפכה כעת עלולה למיושנת. בהתאם לכך, סקרנו כאן את הרעיון ועדכנו את הספרות על פוסטביוטיקה בתחום מחלות הכליה, על ידי התמקדות בהתערבויות אלו בהתאם לקונצנזוס המתוקן על תפיסת הפוסטביוטיקה.

כדורי Cistanche

המיקרוביוטה של ​​המעיים: משנה מרכזי של מחלות ובריאות כליות

בשנים האחרונות, תפקיד מפתח של מיקרוביוטת המעי כמאפנן הומאוסטזיס, המשפיע הן על הבריאות והן על המחלה, הופיע בהקשר של CKD [6,7]. אכן, קיים קשר הדוק בין דיסביוזיס של המעי, היפרוולמיה, דלקת מערכתית, הלם שריר הלב ותסמונת תת-תזונה-דלקת באוכלוסיות CKD [8]. מחלת כליות עשויה להשפיע על המיקרוביוטה של ​​המעי באמצעות מספר מנגנונים, החל מהשפעת הסביבה האורמית ועד להשפעה של דיאטות שנקבעו (למשל, דיאטות דלות אשלגן הן לרוב דלות בסיבים תזונתיים), כמו גם שימוש תכוף באנטיביוטיקה ובפוליפארמה. עלול לווסת לרעה את המיקרוביוטה של ​​המעיים [9-11]. לעומת זאת, שינוי במיקרוביוטה של ​​המעי עשוי לתרום להתפתחות והתקדמות CKD על ידי תיווך דלקת מוגברת ו/או יצירת רעלנים אורמיים ומבשריהם [12]. העלייה בחדירות המעי הנובעת מהשפלה של שלמות המחסום, כתוצאה משינוי במיקרוביוטה, מאפשרת מעבר של אנדוטוקסינים ומוצרי חיידקים לדם. זה עשוי להוביל לעלייה בלחץ חמצוני ובדלקת, התורם לסיבוכי CKD, כגון מחלות לב וכלי דם והפרעות במטבוליזם של מינרלים. המיקרוביוטה של ​​המעי עשויה גם ליצור אינדולים, אמינים ופנולים ממרכיבי תזונה, בעיקר חלבונים. מטבוליטים אלה שמקורם במעיים יכולים לעבור מטבוליזם נוסף לרעלים האורמיים p-cresyl sulfate (PCS), אינדוקסיל סולפט (IS) ו-trimethylamine N-Oxide (TMAO) [9,11,13]. נוכחותם של רעלנים אורמיים במחזור הדם עלולה להוביל לאירועים פרו-דלקתיים, לקדם את הביטוי של גורם טרנספורמטיבי (TGF- 1) וייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) בתאי אפיתל צינורי של הכליה [14]. IS ו-PCS גם מעכבים את ביטוי Klotho באמצעות היפר-מתילציה של גנים [15]. לקלוטו יש אפקט אנטי-אייג'ינג ומגן על הכליות. כל הגורמים הללו יכולים להוביל להאצה של התקדמות CKD ולהפרעות קרדיווסקולריות הקשורות אליו. ההכרה במשחק הגומלין בין הכליות למיקרוביוטה הובילה למאמצים מוגברים בפיתוח גישות טיפוליות חדשות המתמקדות במיקוד המיקרוביוטה.

Cistanche ו-Cistanche tubulosa סטנדרטיים

פרביוטיקה, פרוביוטיקה, סינביוטיקה ופוסטביוטיקה

לתזונה יש השפעה רבה על הרכב המיקרוביוטה שכן גם בני האדם וגם המיקרוביוטה שלהם במעיים משתמשים ברכיבים תזונתיים כחומרי הזנה. כתוצאה מכך, הופיעו התערבויות מווסתות או נגזרות של מיקרוביוטה, כולל פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה, סינביוטיקה ופוסט-ביוטיקה, שיכולות להיות זמינות כתרופות, דיאטה או תוספי מזון [16,17] (איור 1). המושגים של פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה וסינביוטיקה כולם תוארו היטב בספרות המדעית.

המונח "פרוביוטי" הוא ממקור יווני ופירושו "לכל החיים". הוא שימש כנראה לראשונה בשנת 1954 אם כי משמעותו השתנתה עם הזמן. ההגדרה הנוכחית גובשה בשנת 2002 על ידי ארגון המזון והחקלאות של האו"ם (FAO) וארגון הבריאות העולמי (WHO): "זנים חיים של מיקרואורגניזמים שנבחרו בקפדנות, אשר, כאשר ניתנים בכמויות נאותות, מעניקים תועלת בריאותית למארח. ". ההגדרה אומצה על ידי האיגוד המדעי הבינלאומי לפרוביוטיקה ופרביוטיקה (ISAPP) בשנת 2013 [18,19]. פרה-ביוטיקה הוגדרה ב-2007 על ידי FAO/WHO כ"רכיב מזון שאינו בר-קיימא המעניק יתרון בריאותי למארח הקשור לאפנון של המיקרוביוטה". פרביוטיקה היא מולקולות הניתנות לחילוף חומרים על ידי חיידקים במערכת העיכול וכוללות סיבים תזונתיים שעוברים חילוף חומרים על ידי אנזימים חיידקיים לייצור מטבוליטים מועילים כגון חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs), כולל בוטיראט, אצטט ופרופיונאט [20]. ניתן להשתמש בפרביוטיקה כחלופה לפרוביוטיקה או בשילוב איתם [19]. בשנת 1995 הוצג המונח "סינביוטיקה" כדי להגדיר את הפעולה הסינרגטית של פרו-ופרה-ביוטיקה. המטרה העיקרית של סינביוטיקה היא לשפר את שיעור ההישרדות של פרוביוטיקה בתוך מערכת המעיים, ושילוב מתאים אמור לספק יעילות משופרת בהשוואה לשימוש של כל אחת בנפרד.

לבסוף, אסטרטגיה נוספת המסוגלת לקדם בריאות על ידי שחזור היתרונות של המיקרוביוטה של ​​המעי היא השימוש בפוסטביוטיקה, כלי מתפתח שמקורו במיקרואורגניזמים עליו נדון בהרחבה בהמשך.

תמצית Cistanche

המושג פוסטביוטי לשנת 2019: מה יש ומה אינו פוסטביוטי

למרות שפרוביוטיקה היא מיקרואורגניזמים חיים, בסוף חיי המדף שלהם הם עלולים להיפצע ולמות. תשומת לב מועטה ניתנה לתרומתם של מיקרואורגניזמים מתים אלה ושל תוצרי התסיסה לכל השפעה ביולוגית של פרוביוטיקה [5]. בשנת 2019, האגודה המדעית הבינלאומית לפרוביוטיקה ופרביוטיקה (ISAPP) הגדירה את המושג פוסטביוטיקה מנקודת מבט מדעית, מסחרית ורגולטורית כ"הכנה של מיקרואורגניזמים דוממים ו/או מרכיביהם המעניקים תועלת בריאותית למארח. " [5]. "הכנה" מציינת שיש לה ניסוח ספציפי שהושג באמצעות שיטות אינאקטיבציה מסוימות כדי להעניק השפעות מועילות כלשהן. "דומם" מתייחס למיקרואורגניזמים שהיו בחיים ולאחר שהם נהרגו, הם שומרים על השפעתם המיטיבה. המילה "רכיבים" מתמקדת בהשפעה המועילה שעשויה להיות מופעלת על ידי רכיבים מיקרוביאליים, כגון רכיבי דופן התא ופילי. בעוד שמטבוליטים מיקרוביאליים עשויים להיות נוכחים בתכשירים פוסט-ביוטיים ועשויים למלא תפקיד חיוני, ההגדרה אינה כוללת את המטבוליטים המטוהרים חסרי ביומסה תאית. עם זאת, עד 2019, הספרות השתמשה לעתים קרובות במונח באופן שגוי על ידי התייחסות לחיסונים ולמטבוליטים מטוהרים, כגון SCFAs, חלבונים ופפטידים כפוסטביוטיקה [21-23]. זה עלול להפוך למיושנת כל ספרות ישנה יותר המשתמשת במונח פוסטביוטי וקוראת לאיפוס דחוף.

הכנת פוסט-ביוטיקה צריכה לעמוד בקריטריונים מוגדרים: ראשית, יש לאפיין את הרכב המיקרואורגניזם לפני השבתה, למשל באמצעות רצף גנום. שנית, יש לתאר ולאמת את תהליך ההשבתה. שלישית, יש לדווח על התכשיר הפוסטביוטי [5].

היתרון העיקרי של הפוסטביוטיקה בהשוואה לפרוביוטיקה טמון ביציבותם. הכנתם והרכבם הופכים אותם ליציבים במיוחד למספר שנים בטמפרטורת החדר, ובכך הופכים אותם למתאימים במיוחד לאותם אזורים בהם תחזוקת שרשרת הקירור להובלה ואחסון עדיין מהווה מגבלה. בנוסף, ייתכן שיש להם פרופיל בטיחות טוב יותר בהשוואה לפרוביוטיקה מכיוון שהם אינם יכולים להתרבות ולגרום לבקטרמיה או פטריות. עם זאת, עדיין יש להעריך את הבטיחות עבור כל סוג של פוסט-ביוטיקה [5].

מנגנוני הפעולה האפשריים של פוסטביוטיקה כוללים אפנון של מיקרוביוטה מקומית, שיפור תפקוד מחסום אפיתל, אפנון של תגובות חיסוניות מערכתיות או מקומיות, אפנון של תגובות מטבוליות מערכתיות, ואיתות מערכת באמצעות מערכת העצבים [5] (איור 2).

הפניות

1. פרז-גומז, MV; Bartsch, L.-A.; קסטילו-רודריגז, E.; פרננדס-פראדו, ר.; פרננדס-פרננדז, ב.; מרטין-קלירי, סי; גרציה-איגואסל, סי; Ortiz, A. הבהרת המושג של מחלת כליות כרונית עבור שאינם נפרולוגים. קלינ. כליות J. 2019, 12, 258–261. [CrossRef] [PubMed]

2. אורטיז, א.; רוג'ר, מ.; Jiménez, VM; פרז, JCR; Furlano, M.; Atxer, LS; Zurro, DG; קזבונה, CMR; Gómez, CG; Bermúdez, PP; et al. RICORS2040: הצורך במחקר שיתופי במחלת כליות כרונית. קלינ. כליות י. 2021, 15, 372–387. [CrossRef] [PubMed]

3. דאגלס, AE; Werren, JH חורים בהולוגנום: מדוע סימביוזות מארח-מיקרוב אינן הולוביונטים. mBio 2016, 7, e02099. [CrossRef] [PubMed]

4. מאייר, ל.; פרוטאנו, מ.; קון, מ.; זלר, ג.; טלזרוב, א.; אנדרסון, EE; Brochado, AR; פרננדס, KC; מינון, ח.; מורי, ח.; et al. השפעה נרחבת של תרופות שאינן אנטיביוטיות על חיידקי המעי האנושיים. טבע 2018, 555, 623–628. [CrossRef] [PubMed]

5. סלמינן, ש.; Collado, MC; אנדו, א.; היל, ג; לביר, ש.; קוויגלי, EMM; סנדרס, ME; שמיר, ר.; סוואן, JR; Szajewska, H.; et al. הצהרת הסכמה של האיגוד המדעי הבינלאומי לפרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה (ISAPP) על ההגדרה וההיקף של פוסטביוטיקה. נאט. כומר גסטרואנטרול. הפטול. 2021, 18, 649–667. [CrossRef]

6. ג'אנג, פ.; זו, ג'-ז; חן, ג'; טאן, X.; שיאנג, F.-F.; שן, ב.; Hu, J.-C.; וואנג, ג'יי-ל. וואנג, Y.-Q.; יו, J.-B.; et al. קשר של Trimethylamine N-Oxide עם תמותה קרדיווסקולרית ותמותה מכל סיבה בחולי המודיאליזה. רן. לְהִכָּשֵׁל. 2020, 42, 1004–1014. [CrossRef]

7. ז'או, ג'; נינג, X.; ליו, ב.; דונג, ר.; באי, מ.; Sun, S. שינויים ספציפיים במיקרוביוטה של ​​המעיים בחולים עם מחלת כליות כרונית: סקירה שיטתית מעודכנת. רן. לְהִכָּשֵׁל. 2021, 43, 102–112. [CrossRef]

8. זום, ל.; זסום, מ.; סלים, ס"א; Fülöp, T. אומדן קצב סינון גלומרולרי במחלת כליות כרונית: סקירה קריטית של תחזיות מבוססות אומדן של תוצאות אינדיבידואליות במחלת כליות. Toxins 2022, 14, 127. [CrossRef]

9. Cigarran Guldris, S.; González Parra, E.; מקרים Amenos, A. Gut Microbiota במחלת כליות כרונית. Nefrologia 2017, 37, 9–19. [CrossRef]

10. Favero, C.; קאריאזו, ש.; קוארנטל, ל.; פרננדס-פראדו, ר.; גומה-גרס, E.; פרז-גומז, MV; אורטיז, א.; פרננדס-פרננדז, ב.; Sanchez-Niño, MD Phosphate, Microbiota ו-CKD. נוטריאנטים 2021, 13, 1273. [CrossRef]

11. צ'י, מ.; מא, ק.; וואנג, ג'; דינג, ז; לי, י.; ז'ו, ש; ליאנג, X.; ג'אנג, ש; שיר, ל.; Liu, C. ההשפעה האימונומודולטורית של מיקרוביוטת המעיים במחלת כליות. J. Immunol. מילון 2021, 2021, 5516035. [CrossRef]

12. קסטילו-רודריגז, E.; פרננדס-פראדו, ר.; אסטרס, ר.; פרז-גומז, MV; גרציה-איגואסל, סי; פרננדס-פרננדז, ב.; קנבאי, מ.; טג'דור, א.; לזארו, א.; רואיז-אורטגה, מ.; et al. השפעת מיקרוביוטת מעיים שונה על התקדמות מחלת כליות כרונית. Toxins 2018, 10, 300. [CrossRef] [PubMed]

13. פרננדס-פראדו, ר.; אסטרס, ר.; פרז-גומז, MV; גרציה-איגואסל, סי; גונזלס-פארה, ע.; צאנז, א.ב; אורטיז, א.; Sanchez-Niño, MD חומרים מזינים שהופכו לרעלים: אפנון מיקרוביוטה של ​​מאפיינים תזונתיים במחלת כליות כרונית. Nutrients 2017, 9, 489. [CrossRef] [PubMed]

14. Poveda, J.; סנצ'ז-ניניו, MD; Glorieux, G.; צאנז, א.ב; אגידו, י. ונהולדר, ר.; ל-Ortiz, A. P-Cresyl Sulphate יש פעולות פרו-דלקתיות וציטוטוקסיות על תאי אפיתל פרוקסימליים של בני אדם. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2014, 29, 56–64. [CrossRef] [PubMed]

15. שמש, סי-י; Chang, S.-C.; וו, מ.-ס. דיכוי של ביטוי Klotho על ידי רעלנים אורמיים הקשורים לחלבון קשור לביטוי מוגבר של Methyltransferase של DNA והיפרמתילציה של DNA. כליות אינט. 2012, 81, 640–650. [CrossRef]

16. מיקרוביוטה של ​​המעיים במחלת כליות כרונית-PubMed. זמין באינטרנט: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27553986/ (נגישה ב-11 ביולי 2022).

17. מילס, ש.; סטנטון, סי; ליין, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, חלק א': המצב הנוכחי של המדע. תזונה 2019, 11, 923. [CrossRef]

18. קים, ש.-ק.; גווארה, RB; קים, י.-ת.; קוון, ג'; קים, ה.; צ'ו, JH; קים, HB; לי, ג'יי-ה. תפקידה של פרוביוטיקה במחלות הקשורות למיקרוביום במעיים. J. Microbiol. ביוטכנולוגיה. 2019, 29, 1335–1340. [CrossRef]

19. מרקוביאק, פ.; ´Sli˙zewska, K. השפעות של פרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה וסינביוטיקה על בריאות האדם. נוטריאנטים 2017, 9, 1021. [CrossRef]

20. הולשר, סיבים תזונתיים HD ופרה-ביוטיקה ומיקרוביוטה של ​​מערכת העיכול. חיידקי מעיים 2017, 8, 172–184. [CrossRef] [PubMed]

21. Muralitharan, RR; Jama, HA; שי, ל.; פה, א.; סנלסון, מ.; Marques, FZ לחץ עמית מיקרוביאלי: תפקידה של המיקרוביוטה של ​​המעי ביתר לחץ דם וסיבוכים שלו. יתר לחץ דם 2020, 76, 1674–1687. [CrossRef]

22. Vrzáˇckova, N.; רומל, ט; זלנקה, ג'יי פוסטביוטיקה, איתות מטבולי וסרטן. מולקולות 2021, 26, 1528. [CrossRef]

23. Rhys-Jones, D.; Climie, RE; גיל, הרשות הפלסטינית; Jama, HA; ראש, ג"א; גיבסון, יחסי ציבור; קיי, DM; מיור, JG; Marques, FZ התערבויות מיקרוביאליות כדי לשלוט ולהפחית את לחץ הדם באוסטרליה (MICRoBIA): היגיון ועיצוב של ניסוי אקראי מוצלב כפול סמיות מבוקר פלצבו. ניסויים 2021, 22, 496. [CrossRef]

קיארה פברו 1, לורה ג'ורדנו 2, סילביה מריה מיהאילה 2, רוזלינדה מסרייוו 2, אלברטו אורטיז 1,3,4 ומריה דולורס סאנצ'ז-נינו 1,3,5,

1 המחלקה לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 מדריד, ספרד

חטיבה 2 לפרמקולוגיה, מכון אוטרכט למדעי פרמצבטיקה, אוניברסיטת אוטרכט, 3584 CG אוטרכט, הולנד

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 מדריד, ספרד

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 מדריד, ספרד

5 Departamento de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 מדריד, ספרד